As doenças falciformes (DF) constituem um grupo de doenças hereditárias monogênicas. São doenças extremamente relevantes no contexto de saúde pública no Brasil, portanto diferentes estratégias terapêuticas devem ser avaliadas. As oclusões vasculares afetam praticamente todos os órgãos, inclusive o baço e a medula óssea, porém não existem dados na literatura se estas comprometem também o tecido tímico. Os pacientes apresentam maior suscetibilidade às infecções cujas causas não são ainda totalmente esclarecidas Embora as infecções observadas nos pacientes sejam atribuídas à disfunção esplênica, o quadro inflamatório crônico e possíveis alterações no timo e na medula óssea, também poderiam causar uma disfunção imunológica. O objetivo deste trabalho foi avaliar a neogênese de células T e B e a diversidade do repertório de células T periféricas em pacientes com anemia falciforme (AF) sem tratamento (N = 15), tratados com hidroxiuréia (N = 20) ou transfusão crônica (N = 21) e em pacientes com DF tratados com transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) alogênico (N = 29). Pacientes sem tratamento apresentaram menores níveis de sjTREC e ?-TREC, e menor taxa de divisão celular intratímica, demonstrando alterações importantes na neogênese das células T. A produção tímica de novas células T naïve foi reestabelecida em um ano pós-transplante, com normalização dos níveis de sjTREC e ?-TREC. O desenvolvimento de doença do enxerto contra o hospedeiro (DECHa) e reativação de citomegalovírus comprometeu a timopoiese nos primeiros seis meses pós-transplante, com diminuição significativa dos níveis de sjTRECs e ?-TRECs. Análises do repertório da cadeia V? dos receptores de células T (TCRs), pelo método TCRBV CDR3 spectratyping, indicaram que os pacientes com AF apresentaram um repertório menos diverso, composto predominantemente de famílias V? com padrão skewed e picos de CDR3 monoclonais, sendo a família V?3 mais frequente. A composição do repertório de células T foi alterada após o transplante, adquirindo um perfil mais policlonal dos picos de CDR3 ao longo do tempo. A família V?22 foi a mais expressa no período pré-transplante e em todos os seguimentos pós-transplante. Os pacientes com DF apresentaram aumento de linfócitos B naive, demonstrado pelos altos níveis de sjKRECs e pela taxa de proliferação homeostática. As análises multivariadas demonstraram que as alterações esplênicas influenciam diretamente os níveis de sjKREC, indicando que a baixa função esplênica leva ao aumento da produção de células B naive pela medula óssea, sugerindo um mecanismo compensatório. Os resultados desse trabalho demonstraram a existência de um desequilíbrio na neogênese de células T e B e consequentemente nesses compartimentos celulares periféricos, que pode conferir aos pacientes com DF uma maior susceptibilidade a infecções. Entre as diferentes modalidades terapêuticas, o TCTH alogênico sobressaiu-se em relação aos tratamentos convencionais, melhorando a neogênese de células T e B a longo prazo. / Sickle Cell Disease (SCD) are a group of monogenic hereditary diseases. These are extremely relevant diseases in the context of public health in Brazil, thus, different therapeutic strategies must be studied. Vascular occlusions affect practically all organs, including the spleen and bone marrow. However, there are no literature data about the impact of vaso-occlusions on the thymic tissue. Patients are more susceptible to infections whose causes are not fully elucidated. Although the infections observed in these patients are assigned to splenic dysfunction, the chronic inflammatory state and possible alterations of the thymus and bone marrow could also lead to immune dysfunction. The goal of this work was to evaluate the neogenesis of T and B cells and the diversity of peripheral T cell repertoire in patients with sickle cell anemia (SCA) without treatment (N = 15), treated with hydroxyurea (N = 20) or chronic transfusions (N = 21) and in patients with SCD treated with hematopoietic stem cell transplantation (N = 29) allogeneic. Patients without treatment had lower levels of sjTREC and ?-TREC, and lower rate of intrathymic cell division, demonstrating important alterations in the neogenesis of T cells. The thymic production of new naïve T cells was reestablished at one-year post transplantation, with normalization of sjTREC and ?-TREC levels. The development of graft-versus-host disease (aGVHD) and cytomegalovirus activation compromised thymopoiesis in the first six months post transplantation, with a significant decrease of sjTRECs and ?-TRECs levels. Analysis of the TCR V? chain repertoire by TCRBV CDR3 spectratyping indicate that patients with SCA showed a less diverse repertoire, mainly composed by V? families with a skewed pattern and monoclonal CDR3 peaks, being the V?3 family the most frequent one. The composition of the T-cell repertoire was altered after transplantation, changing over time to more polyclonal profile of the CDR3 peaks. The V?22 family was the more expressed at pre-transplantation and at all follow-up periods. Patients with SCD presented increased numbers of naive B cells, demonstrated by higher levels of sjKRECs and homeostatic proliferation. Multivariate analysis demonstrated that splenic function directly influenced sjKREC levels, indicating that compromised splenic function leads to increase of naive B cell output by the bone marrow, suggesting a compensatory mechanism. The results of this study showed the existence of an imbalanced T and B cell neogenesis and, consequently on these peripheral cell compartments, which may confer to patients with SCD an increased susceptibility to infections. Among different therapeutic modalities, allogeneic HSCT stood out in relation to the conventional treatments, improving long-term T and B cell neogenesis.

Made available in DSpace on 2011-05-04T12:36:19Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009 / A Política Nacional de Atenção Integral às Pessoas com Doença Falciforme e outras Hemoglobinopatias afirmou o compromisso público para a proteção àsaúde aos portadores destas doenças e a garantia dos direitos sociais dos pacientes a todos os níveis de assistência existentes no sistema público de saúde do Brasil, o Sistema Único de Saúde (SUS): níveis primário, secundário e terciário. No Estado do Rio de Janeiro propôs-se uma rede assistencial descentralizada para os municípios estruturada em unidades de atenção básica, que devem acompanhar e tratar os pacientes avaliados como de baixa complexidade e inseri-los nas atividades deste nível de atenção, que abrangem a promoção, proteção e manutenção da saúde, a prevenção deagravos, o diagnóstico, o tratamento e a reabilitação, através de ações nas esferas individual e coletiva. Procuramos avaliar a Política de Atenção Integral à Pessoa com Doença Falciforme no Estado do Rio de Janeiro com foco na descentralização dos pacientes diagnosticados pela triagem neonatal. Analisamos documentos disponíveis, como cadastros, portarias e resoluções do SUS referentes à doença falciforme e aplicamos questionário de avaliação em 27 médicos participantes da implementação da política. As fragilidades encontradas nos ambulatórios de doença falciforme e no sistema de saúde fazem com que neles se reproduza o modelo médico hegemônico, centrado na consulta médica. As dificuldades de articulação das unidades básicas com os níveis intermediários de atenção e o marcante papel desempenhado pelo Hemorio (hemocentro do Estado do Rio de Janeiro) como coordenador da Hemorrede e prestador de assistência na alta complexidade faz com que se invertam os papéis e que uma unidade terciária seja o nível onde se estabeleçaa linha de cuidado de pacientes com doença falciforme. / The Brazilian National Policy for Comprehensive Care of Persons with Sickle Cell Disease and Other Hemoglobinopathies is committed to providing the population afflicted with these diseases with medical assistence in different levels according to their needs. The State of Rio de Janeiro has established a decentralized network for such population based on municipal units of health care that are responsible for the identification, the basic treatment and the follow-up of patients classified in "low complexity" category. These units are also responsible for providing the patients and/or their families with the health education necessary at this level. This study attempts at evaluating the aforementioned policy in the State of Rio de Janeiro focusing on the health care, in these basic units, of patients diagnosed by neonatal screening according to what has been established in the documents of the Brazilian Unified Health System (Sistema Único de Saúde - SUS). A questionnary was developed and applied to 27 doctors who are implementing this policy at the local level, and the results indicate that structural problems in these units and in the health system make them tend to reproduce the traditional health care model based almost exclusively on medical care. Furthermore, there is poor articulation between the basic and the intermediary levels. The Hemorio, as coordinator of the network of hematology, and responsible for high complexity assistance of patients with such diseases is overwhelmed with work that should be done at the basic level.