Breast cancer is the most frequent type of cancer seen in woman. Chemotherapy is one of the most important treatments for breast cancer. However, systemic toxicity, drug resistance and unstable kinetics of the drug in the blood are serious problems of chemotherapy. The use of biodegradable polymers for controlled release of anticancer drugs has gained popularity in recent years. Controlled release of anticancer drugs from polymeric carriers has some advantages such as improvement in the efficiency of treatment, reduction in systemic toxicity and prevention of the drug resistance that is developed by the cancer cells. In this study, it was aimed to prepare such a controlled release system for anticancer drugs which are used in breast cancer treatment by using biodegradable copolymer poly(D,L-lactide-co-glycolide) and to characterize in terms of morphology, size, drug content and drug release rate. In the first part of this study / empty and drug loaded poly (D,L-lactide-co-glycolide) microspheres were prepared. Two sets of empty poly(D,L-lactide-co-glycolide) microspheres were prepared by solvent evaporation technique with single emulsion (oil/water) to determine the effect of stirring rate on size of microspheres. Increase in stirring rate caused decrease in size of microspheres. Drug loaded poly(D,L-lactide-co-glycolide) microspheres were prepared for controlled release of anticancer drugs which are used in breast cancer treatment namely / 5-fluorouracil, methotrexate and tamoxifen by using solvent evaporation technique either with double emulsion (water/oil/water) or single emulsion (oil/water). In the second part of this study / empty and drug loaded microspheres were characterized. Inverted light microscopy and scanning electron microscopy were used to examine morphology and size of microspheres. Drug content of microspheres and amount of released drug were determined and drug release profile was obtained for each anticancer drug separetely.

Micropartículas formadas por blendas de P(HB-HV) com PCL apresentam aumento da porosidade com o aumento do percentual de PCL. Considerando-se a influência de poros na velocidade de liberação de fármacos, bem como a ausência de estudos que correlacionem quantitativamente perfis de liberação e características morfológicas de micropartículas de P(HB-HV), o objetivo desse trabalho consistiu na preparação e caracterização de micropartículas de P(HB-HV) e P(HB-HV)/PCL em diferentes proporções, buscando-se essa correlação para perfis de liberação de dois fármacos-modelo lipofílicos e ionizáveis (diclofenaco e indometacina). A técnica de emulsificação/evaporação do solvente foi empregada na preparação das micropartículas, com eficiência de encapsulação de cerca de 85 %. As micropartículas apresentaram formato esférico e interior oco. O diâmetro médio dos sistemas (122 μm a 273 μm) foi dependente da concentração de PCL, apresentando polidispersão inferior a 1,8. A metodologia de preparação das micropartículas influenciou no processo de cristalização do P(HB-HV). Adicionalmente, a indometacina atuou como um antiplastificante desse polímero. A liberação dos fármacos foi sustentada, cuja velocidade aumentou com o aumento da concentração de PCL. Tais perfis foram descritos por uma equação biexponencial. A partir do ajuste dos dados de liberação à equação de Baker-Lonsdale, determinou-se o produto DCs,m entre o coeficiente de difusão aparente dos fármacos e sua solubilidade na matriz. O logaritmo natural de DCs,m foi diretamente proporcional ao percentual de PCL. Além disso, o fator de porosidade-tortuosidade relativo mostrouse inversamente proporcional à razão entre a área superficial e o quadrado do raio das micropartículas. A partir dos resultados desse estudo, sugeriu-se que o diclofenaco encontra-se associado às micropartículas de P(HB-HV) e P(HB-HV)/PCL na forma de aglomerados nanométricos, enquanto que a indometacina é solubilizada pela matriz polimérica. Além disso, demonstrou-se que o controle da liberação pode ser efetuado pela modulação da morfologia das micropartículas. / Microparticles composed of P(HB-HV)/PCL demonstrate an increase in porosity with a concomitant increase in PCL concentration. Several reports indicate that pores are able to increase the rate of drug delivery. Up to now, there is a lack of information regarding the correlation between the drug release profiles and the P(HB-HV) microparticles morphology. In this context, the objectives of the current work were the preparation and the characterization of microparticles composed of P(HB-HV) and P(HB-HV)/PCL in different proportions in order to obtain a correlation between the microparticles morphology and the release profiles, using two lipophilic and ionizable drug-models, diclofenac and indomethacin. Microparticles, prepared by emulsion/solvent evaporation technique, presented encapsulation efficiencies about 85 %. The SEM analyses showed hollow and spherical microparticles. Their average diameters (122 μm to 273 μm) were dependent on the PCL concentration, and the polydispersity values were lower than 1.8. DSC analyses showed that the preparation process influenced on the P(HB-HV) crystallization. Additionally, Tg values indicated that indomethacin was an antiplasticizer agent of P(HB-HV). The drug release from the microparticles showed sustained profiles. The release rate was faster with the increase in the PCL concentration. The profiles were described by a biexponential equation. After the adjustment of the release data to the Baker- Lonsdale equation, it was possible to determine the value of the product between the drug apparent diffusion coefficient and the drug solubility in the matrix (DCs,m) for each formulation. The logarithms of such values were directly proportional to the PCL percentual. Besides, the relative porosity-tortuosity factor of the microparticles was inversely proportional to the ratio of their specific surface areas and the square of their radius. Based on the obtained results, it was proposed that the diclofenac is associated to the microparticles as nanometric agglomerates, while indomethacin was molecularly dispersed in the polymeric matrix. In addition, results demonstrated that the release can be modulated by controlling the microparticle morphology.

Actuellement, la mise au point de systèmes de vectorisation d'agents chimio-thérapeutiques performants fait l'objet d'une intense recherche. Les nanoparticules en particulier sont étudiées, car elles permettent de solubiliser des molécules hydrophobes en milieux aqueux tout en diminuant leur toxicité et leur dégradation. Toutefois, le devenir à long terme des nanoparticules est un paramètre important qu'il faut considérer dans la conception de ces nanovecteurs. Pour cette raison, le développement de nanoparticules auto-assemblées constituées de copolymères à bloc entièrement biocompatibles, biodégradables et aux propriétés de libération contrôlée est recommandé. Dans cette perspective, nous avons étudié les propriétés d'auto-organisation de copolymères greffés amphiphiles de type chitooligosaccharide-grafted-polycaprolactone. Le premier chapitre révèle l'utilisation de l'aniline et de son dérivé alcyne comme un outil efficace pour l'amination réductrice de chitooligosaccharides. Dans le second chapitre, différentes familles de polycaprolactone avec des fonctions azide latérales sont décrites. Le troisième chapitre traite du couplage par chimie « click » de chaque bloc ainsi que de la caractérisation physico-chimique des nanoparticules en solution aqueuse. La réticulation de ses particules a permis d'obtenir les nanogels finaux. Pour conclure, des tests d'encapsulation et de libération contrôlée de la Doxorubicine (avec ou sans ajout de glutathion) ont été effectués / Currently, the development of efficient drug delivery systems has a great attention. Nanoparticles are particularly studied for their capacity to solubilise hydrophobic drugs in aqueous media and to decrease their toxicity and degradability. However, long term compatibility has to be considered in the conception of this nanocarrier. For this reasons, the development of self-assembled particles constituted of biocompatible, biodegradable block copolymers is highly recommended. In this perspective, we have studied the self-assembled properties of chitooligosaccharide-grafted-polycaprolactone copolymers. The first chapter reveals aniline catalysis and its alkyne derivative as an efficient way for reductive amination of chitooligosaccharides. The second chapter describes the synthesis of different polycaprolactones with pendant azide groups. The third chapter is dedicated to the grafting of each bloc performed by “click” chemistry as well as the formation and characterisation of nanoparticle conducted in aqueous media. These nanoparticles were cross-linked to form reduction-sensitive final nanogels. At last, entrapment and controlled Doxorubicine release (with or without glutathione) were explored.

Micropartículas formadas por blendas de P(HB-HV) com PCL apresentam aumento da porosidade com o aumento do percentual de PCL. Considerando-se a influência de poros na velocidade de liberação de fármacos, bem como a ausência de estudos que correlacionem quantitativamente perfis de liberação e características morfológicas de micropartículas de P(HB-HV), o objetivo desse trabalho consistiu na preparação e caracterização de micropartículas de P(HB-HV) e P(HB-HV)/PCL em diferentes proporções, buscando-se essa correlação para perfis de liberação de dois fármacos-modelo lipofílicos e ionizáveis (diclofenaco e indometacina). A técnica de emulsificação/evaporação do solvente foi empregada na preparação das micropartículas, com eficiência de encapsulação de cerca de 85 %. As micropartículas apresentaram formato esférico e interior oco. O diâmetro médio dos sistemas (122 μm a 273 μm) foi dependente da concentração de PCL, apresentando polidispersão inferior a 1,8. A metodologia de preparação das micropartículas influenciou no processo de cristalização do P(HB-HV). Adicionalmente, a indometacina atuou como um antiplastificante desse polímero. A liberação dos fármacos foi sustentada, cuja velocidade aumentou com o aumento da concentração de PCL. Tais perfis foram descritos por uma equação biexponencial. A partir do ajuste dos dados de liberação à equação de Baker-Lonsdale, determinou-se o produto DCs,m entre o coeficiente de difusão aparente dos fármacos e sua solubilidade na matriz. O logaritmo natural de DCs,m foi diretamente proporcional ao percentual de PCL. Além disso, o fator de porosidade-tortuosidade relativo mostrouse inversamente proporcional à razão entre a área superficial e o quadrado do raio das micropartículas. A partir dos resultados desse estudo, sugeriu-se que o diclofenaco encontra-se associado às micropartículas de P(HB-HV) e P(HB-HV)/PCL na forma de aglomerados nanométricos, enquanto que a indometacina é solubilizada pela matriz polimérica. Além disso, demonstrou-se que o controle da liberação pode ser efetuado pela modulação da morfologia das micropartículas. / Microparticles composed of P(HB-HV)/PCL demonstrate an increase in porosity with a concomitant increase in PCL concentration. Several reports indicate that pores are able to increase the rate of drug delivery. Up to now, there is a lack of information regarding the correlation between the drug release profiles and the P(HB-HV) microparticles morphology. In this context, the objectives of the current work were the preparation and the characterization of microparticles composed of P(HB-HV) and P(HB-HV)/PCL in different proportions in order to obtain a correlation between the microparticles morphology and the release profiles, using two lipophilic and ionizable drug-models, diclofenac and indomethacin. Microparticles, prepared by emulsion/solvent evaporation technique, presented encapsulation efficiencies about 85 %. The SEM analyses showed hollow and spherical microparticles. Their average diameters (122 μm to 273 μm) were dependent on the PCL concentration, and the polydispersity values were lower than 1.8. DSC analyses showed that the preparation process influenced on the P(HB-HV) crystallization. Additionally, Tg values indicated that indomethacin was an antiplasticizer agent of P(HB-HV). The drug release from the microparticles showed sustained profiles. The release rate was faster with the increase in the PCL concentration. The profiles were described by a biexponential equation. After the adjustment of the release data to the Baker- Lonsdale equation, it was possible to determine the value of the product between the drug apparent diffusion coefficient and the drug solubility in the matrix (DCs,m) for each formulation. The logarithms of such values were directly proportional to the PCL percentual. Besides, the relative porosity-tortuosity factor of the microparticles was inversely proportional to the ratio of their specific surface areas and the square of their radius. Based on the obtained results, it was proposed that the diclofenac is associated to the microparticles as nanometric agglomerates, while indomethacin was molecularly dispersed in the polymeric matrix. In addition, results demonstrated that the release can be modulated by controlling the microparticle morphology.

Micropartículas formadas por blendas de P(HB-HV) com PCL apresentam aumento da porosidade com o aumento do percentual de PCL. Considerando-se a influência de poros na velocidade de liberação de fármacos, bem como a ausência de estudos que correlacionem quantitativamente perfis de liberação e características morfológicas de micropartículas de P(HB-HV), o objetivo desse trabalho consistiu na preparação e caracterização de micropartículas de P(HB-HV) e P(HB-HV)/PCL em diferentes proporções, buscando-se essa correlação para perfis de liberação de dois fármacos-modelo lipofílicos e ionizáveis (diclofenaco e indometacina). A técnica de emulsificação/evaporação do solvente foi empregada na preparação das micropartículas, com eficiência de encapsulação de cerca de 85 %. As micropartículas apresentaram formato esférico e interior oco. O diâmetro médio dos sistemas (122 μm a 273 μm) foi dependente da concentração de PCL, apresentando polidispersão inferior a 1,8. A metodologia de preparação das micropartículas influenciou no processo de cristalização do P(HB-HV). Adicionalmente, a indometacina atuou como um antiplastificante desse polímero. A liberação dos fármacos foi sustentada, cuja velocidade aumentou com o aumento da concentração de PCL. Tais perfis foram descritos por uma equação biexponencial. A partir do ajuste dos dados de liberação à equação de Baker-Lonsdale, determinou-se o produto DCs,m entre o coeficiente de difusão aparente dos fármacos e sua solubilidade na matriz. O logaritmo natural de DCs,m foi diretamente proporcional ao percentual de PCL. Além disso, o fator de porosidade-tortuosidade relativo mostrouse inversamente proporcional à razão entre a área superficial e o quadrado do raio das micropartículas. A partir dos resultados desse estudo, sugeriu-se que o diclofenaco encontra-se associado às micropartículas de P(HB-HV) e P(HB-HV)/PCL na forma de aglomerados nanométricos, enquanto que a indometacina é solubilizada pela matriz polimérica. Além disso, demonstrou-se que o controle da liberação pode ser efetuado pela modulação da morfologia das micropartículas. / Microparticles composed of P(HB-HV)/PCL demonstrate an increase in porosity with a concomitant increase in PCL concentration. Several reports indicate that pores are able to increase the rate of drug delivery. Up to now, there is a lack of information regarding the correlation between the drug release profiles and the P(HB-HV) microparticles morphology. In this context, the objectives of the current work were the preparation and the characterization of microparticles composed of P(HB-HV) and P(HB-HV)/PCL in different proportions in order to obtain a correlation between the microparticles morphology and the release profiles, using two lipophilic and ionizable drug-models, diclofenac and indomethacin. Microparticles, prepared by emulsion/solvent evaporation technique, presented encapsulation efficiencies about 85 %. The SEM analyses showed hollow and spherical microparticles. Their average diameters (122 μm to 273 μm) were dependent on the PCL concentration, and the polydispersity values were lower than 1.8. DSC analyses showed that the preparation process influenced on the P(HB-HV) crystallization. Additionally, Tg values indicated that indomethacin was an antiplasticizer agent of P(HB-HV). The drug release from the microparticles showed sustained profiles. The release rate was faster with the increase in the PCL concentration. The profiles were described by a biexponential equation. After the adjustment of the release data to the Baker- Lonsdale equation, it was possible to determine the value of the product between the drug apparent diffusion coefficient and the drug solubility in the matrix (DCs,m) for each formulation. The logarithms of such values were directly proportional to the PCL percentual. Besides, the relative porosity-tortuosity factor of the microparticles was inversely proportional to the ratio of their specific surface areas and the square of their radius. Based on the obtained results, it was proposed that the diclofenac is associated to the microparticles as nanometric agglomerates, while indomethacin was molecularly dispersed in the polymeric matrix. In addition, results demonstrated that the release can be modulated by controlling the microparticle morphology.

This work aimed to study the interaction of the drug pyrimethamine (PIR) and sulfadiazine (SDZ) with the biopolymer chitosan chemically modified with glutaraldehyde, after immobilization of copper (Quit-Cu). The release of these drugs in buffer pH 7.0 was also studied by heat-conduction calorimetry at 298 K. The matrices of chitosan modified with glutaraldehyde (QUIT-GLT) were used for immobilization of ions Cu (II), obtaining the material Quit-Cu. This material has 2.347 x 10-5 mol.g-1 of copper. It was obtained values of the interaction energies (Qint) and the amount of PIR and SDZ interacting with Quit-Cu matrix (Nint) at 298 K. Langmuir isotherm described the adsorption equilibrium behaviour in the entire concentration range studied. Negative values found for Gibbs free energy of the PIR and SDZ, ΔG = -16.7 ± 0.4 KJmol-1 and ΔG = - 15.7 ± 0.6 KJmol-1 respectively, confirm the feasibillity of procedures and their spontaneous nature. The release of the drugs from Quit-Cu was also estimated by calorimetry. The data obtained could be described by the model of Power Low. The n values obtained from the fits indicate an anomalous release of PIR and SDZ from Quit-Cu. PIR had a release rate higher than SDZ and a time of release lower than SDZ ( k = 11,31x10-2, 36 min to PIR and K=8,84x10-2, 60 min to SDZ). The results of PIR release were about 40 times greater than the inhibitory concentration dose of the PIR to toxoplasmosis DHFR (0.25 μM), suggesting that the material could be a good carrier to this drug. / Este trabalho teve como objetivo o estudo da interação dos fármacos pirimetamina (PIR) e sulfadiazina (SDZ) com o biopolímero quitosana modificado quimicamente com gluteraldeído e tendo cobre imobilizado (Quit-Cu), bem como o estudo de liberação desses fármacos em tampão pH 7,0 através da calorimetria isotérmica. As matrizes de quitosana modificadas com gluteraldeído (Qui-GLT) foram utilizadas para imobilização de íons Cu(II), obtendo o material Quit-Cu contendo 2,347 x 10-5 mols.g-1 de cobre. Utilizando a calorimetria isotérmica obtiveram-se valores das energias de interação (Qint) e da quantidade de fármaco que interage (Nint) com a matriz Quit-Cu, a 298 K. Os dados obtidos ajustaram-se ao modelo de Langmuir. Valores negativos encontrados para a energia livre de Gibbs da PIR e da SDZ, ΔG = −16,7 ± 0,4 KJmol−1 e ΔG = − 15,7 ± 0,6 KJmol−1 respectivamente, confirmam a viabilidade dos processos e a natureza espontânea dos mesmos. O processo de liberação dos fármacos da matriz Quit-Cu também foi avaliado por calorimetria e os dados obtidos ajustados ao modelo da lei das potências. Os valores de n obtidos dos ajustes indicam que tanto a PIR como a SDZ tem mecanismo de liberação anômalo. A PIR teve uma taxa de liberação maior da matriz Quit-Cu com um tempo menor (k = 11,31x10-2 em 36min) em relação à SDZ (k=8,84x10-2 em 60min). Os resultados de liberação da PIR foram cerca de 40 vezes maior que a concentração da dose inibitória da PIR para DHFR da toxoplasmose (0,25μM), existindo, portanto possibilidades de ser um bom carreador deste fármaco.

Cristais líquidos são sistemas que se apresentam em um estado intermediário entre o estado sólido e líquido. A monoleína é um lipídio polar com capacidade de formar diferentes tipos de cristais líquidos liotrópicos na presença de água, caracterizados como fase lamelar, cúbica e hexagonal. Devido à capacidade de controlar a liberação dos fármacos incorporados e às propriedades mucoadesivas, estes sistemas são considerados potenciais veículos para a liberação controlada de fármacos na mucosa bucal. Sabendo que o desenvolvimento da cárie e doença periodontal está relacionado com a formação do biofilme, é necessário seu controle e prevenção para manutenção da saúde bucal. Dentre os agentes químicos disponíveis para prevenir e/ou diminuir a formação do biofilme, cloreto de cetilpiridínio (CCP), polihexametileno biguanida (PHMB) e Triclosan® têm sido amplamente utilizados. Em vista disso, o objetivo deste estudo foi desenvolver e caracterizar sistemas líquido-cristalinos de fase lamelar e cúbica formados por monoleína e água contendo antimicrobianos com aplicabilidade bucal. Os sistemas foram desenvolvidos usando monoleína e água e os antimicrobianos avaliados foram o CCP, o PHMB e o Triclosan®. A formação das fases líquido-cristalinas com e sem a presença de cada fármaco estudado foi identificada por microscopia de luz polarizada. Além disso, foi avaliado o intumescimento dos sistemas contendo os fármacos estudados após contato com saliva artificial; a atividade antimicrobiana e o perfil de liberação in vitro, bem como o tempo de permanência e a força de mucoadesão ex vivo em mucosa de bochecha de porco. Foi possível obter os sistemas líquido-cristalinos para os fármacos avaliados, e o intumescimento de todos os sistemas foi caracterizado como cinética de segunda ordem. Os resultados do perfil de liberação e da atividade antimicrobiana in vitro para PHMB e Triclosan® foram favoráveis para aplicação bucal, no entanto, o CCP não é adequado para veiculação neste sistema. O perfil de liberação dos fármacos à partir desses sistemas foi influenciado pelas propriedades físico-químicas e concentração dos fármacos, bem como pelo intumescimento. Ainda, a fase lamelar apresentou maior tempo de permanência que a fase cúbica e a força de mucoadesão média da fase lamelar foi de 1,02 ± 0,50 N e da fase cúbica foi de 0,45 ± 0,10 N. Logo, os sistemas líquido-cristalinos de monoleína e água são um interessante veículo com potencial para liberação controlada dos antimicrobianos PHMB e Triclosan® na mucosa bucal com o objetivo de otimizar a eficácia destes fármacos. / Liquid crystals are systems which are in an intermediate state between solids and liquids. Monoolein is a polar lipid capable of forming different types of lyotropic liquid crystals in aqueous environment, which can be classified into lamellar, cubic and hexagonal mesophases. Due to its ability to control drug release and its mucoadhesive properties, these systems have been considerated as potential vehicle to control drug release on buccal mucosa. Based on the knowledge that the development of caries and periodontal disease is related to the biofilm formation, it is necessary their control and prevention to maintain the buccal health. Among the available chemical agents to prevent and/or reduce biofilm formation, cetylpyridinium chloride (CPC), polyhexamethylene biguanide (PHMB) and Triclosan® have been widely used. Based on these facts, the objective of this study was to develop and characterize liquid-crystalline systems formed by monoolein and water, containing antimicrobial agents with buccal applicability. The systems were developed using monoolein and water, and the antimicrobial agents evaluated were CCP, PHMB and Triclosan®. The liquid-crystalline phases with and without the presence of each drug was identified by polarized light microscopy. Furthermore, it was evaluated the swelling of the systems containing the drugs studied after contact with artificial saliva; the in vitro antimicrobial activity and its release profile, as well as the residence time and ex vivo mucoadhesion strength on pig cheek mucosa. It was possible to obtain liquid-crystalline phases for all drugs, and the swelling of all systems was characterized according to second-order kinetics. The results of release profile and antimicrobial activity in vitro to PHMB and Triclosan® were favorable for buccal application, however CCP is not suitable to be released from these systems. The drug release profile from these systems was influenced by the physicochemical properties and loading of the drugs, as well as by swelling. Furthermore, the lamellar phase showed greater residence time that the cubic phase and the mucoadhesion strength average of lamellar phase was 1.02 ± 0.50 N and for cubic phase was 0.45 ± 0.10 N. Thus, the liquid crystalline systems forming by monoolein and water are an interesting vehicle with potential to control release of the PHMB and Triclosan® on the buccal mucosa in order to optimize the drug effectiveness.

Made available in DSpace on 2016-03-15T19:36:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Kelly Cristini Bertachini.pdf: 2103840 bytes, checksum: 660079f6465adb541730be86f9ddd866 (MD5) Previous issue date: 2016-01-21 / Fundo Mackenzie de Pesquisa / The pseudoboehmite is a nanomaterial of fine ceramics type, used in pharmaceutical synthesis and nanosystems to release molecules. It is a material that was obtained by the Mackenzie University materials engineering group by different methods, precipitation and inorganic polymerization. This study investigated the controlled release acyclovir using pseudoboehmite, with emphasis on the determination of acyclovir content in tests carried out by liquid chromatography High Performance (HPLC). Assays were performed "in vivo," demonstrating the effect of addition of pseudoboehmite in controlled drug release. Its controlled release was assessed by the results of analysis of the drug concentration of acyclovir in plasma of "wistar rats", determined by HPLC according to the administration time of the drug in the tests "in vivo". It was concluded that the pseudoboehmite has a role in the controlled release over time, showing that it has higher efficiency compared with the drug administration "wistar rats" without pseudoboehmite. The results showed that the concentration of acyclovir is lower in rats that were gavage with pseudoboehmite. / A pseudoboemita é um nanomaterial do tipo cerâmica fina, usada em sínteses farmacêuticas e nanosistemas para liberação de moléculas. É um material que foi obtido pelo grupo de engenharia de materiais da Universidade Presbiteriana Mackenzie por diferentes métodos, precipitação e polimerização inorgânica. Este trabalho pesquisou a liberação controlada de aciclovir com o uso de pseudoboemita, dando ênfase na determinação do teor de aciclovir em ensaios realizados pela técnica de Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE). Foram realizados ensaios in vivo , demonstrando o efeito da adição da pseudoboemita na liberação controlada do fármaco. Sua liberação controlada foi avaliada pelos resultados da análise de concentração do fármaco aciclovir no plasma sanguíneo de wistar rats , determinada por CLAE em função do tempo de administração do fármaco nos ensaios in vivo . Concluiu-se que a pseudoboemita teve um papel importante na liberação controlada em relação ao tempo, demonstrando que teve maior eficiência comparando-se com a administração do fármaco em wistar rats sem a pseudoboemita. Os resultados mostraram que a concentração de aciclovir é menor nos ratos em que a gavagem foi com pseudoboemita.

Esse trabalho apresenta resultados de modificações estruturais, caracterizações e aplicações de derivados de quitosana como carreadores de fármacos. Derivados anfifílicos de quitosana, contendo grupos hidrofílicos e grupos hidrofóbicos, foram caracterizados por técnicas de espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN1H), espectroscopia na região do infravermelho (IV), espectroscopia na região do UV-Vis, técnicas termoanalíticas (termogravimetria (TGA), termogravimetria derivada (DTG), análise térmica diferencial (DTA) e calorimetria exploratória diferencial (DSC)), fluorescência no estado estacionário, espalhamento dinâmico de luz (DLS) e microscopia eletrônica de transmissão (MET). Os resultados de caracterização mostraram que as sínteses propostas foram realizadas com sucesso. A determinação da concentração de agregação crítica (CAC) e os estudos de DLS e MET confirmam que os derivados se auto-organizam em solução aquosa formando agregados com diâmetros variando entre 230 a 500 nm. Esses valores, associados aos potenciais zeta obtidos (+14,1 mV a +44,8 mV), demonstram que os agregados são estáveis em solução, característica fundamental para aplicação no transporte de fármacos. A capacidade de encapsulamento do fármaco quercetina por esses derivados foi avaliada por estudos de incorporação utilizando a espectroscopia UV-Vis. Os resultados obtidos demonstraram que o comportamento dos derivados depende de parâmetros como o grau de hidrofilicidade e grupo hidrofílico, grau de hidrofobicidade e pH do meio de encapsulamento, possibilitando controlar a quantidade de fármaco contida nos carreadores. A atividade biológica dos agregados formados pelos derivados de quitosana foi testada em células de adenocarcinoma de mama (MCF-7) e os resultados indicaram baixa toxicidade dos carreadores, além de potencialização do efeito terapêutico do fármaco. Estudos de microscopia confocal de varredura a laser evidenciaram que agregados marcados com proteína verde fluorescente com afinidade por quitosana (CAP-sfGFP) foram internalizados pelas células MCF-7. Resultados de hemocompatibilidade indicaram que os polímeros apresentam baixa destruição de glóbulos vermelhos do sangue e liberação de hemoglobina. Portanto, esses derivados possuem características adequadas para aplicação no transporte e liberação controlada de fármacos. / This thesis presents results of structural modifications, characterizations and applications of chitosan derivatives as drug carriers. Amphiphilic derivatives of chitosan containing hydrophilic and hydrophobic groups were characterized by nuclear magnetic resonance spectroscopy (RMN1H), infrared spectroscopy (IV), uv-vis spectroscopy, thermoanalytical techniques (thermogravimetry (TGA), derivative thermogravimetry (DTG), differential thermal analysis (DTA) and differential exploratory calorimetry (DSC)), fluorescence, dynamic light scattering (DLS) and transmission electron microscopy (MET). The characterization results showed that the proposed syntheses were successfully performed. The critical aggregation concentration (CAC), DLS and MET studies confirmed that the derivatives self-assembled in aqueous solution forming aggregates with diameters ranging from 230 to 500 nm. These values, associated with zeta potentials (+14.1 mV to +44.8 mV), demonstrate that the aggregates were stable in solution. The ability to encapsulate quercetin by these derivatives was assessed by incorporation studies using UV-Vis spectroscopy. The results showed that the behavior of the derivatives depends on parameters such as the degree of hydrophilicity and hydrophilic groups, degree of hydrophobicity and pH of the encapsulation medium. The biological activity of the aggregates formed by the chitosan derivatives was tested in breast cancer cells (MCF-7) and the results indicated low toxicity of the carriers, in addition to improving the therapeutic effect of the drug. Confocal laser scanning microscopy studies showed that aggregates stained with chitosan-affinity protein (CAP-sfGFP) were internalized by MCF-7 cells. Hemolysis assays showed good hemocompatibility of chitosan derivatives. Therefore, the derivatives have suitable characteristics for application as drug delivery systems.

Literární rešerše předložené dizertační práce shrnuje poznatky jak o současně používaných biomateriálech, tak i o tzv. „chytrých“ biomedicínských materiálech mezi které patří termocitlivé kopolymery. Mezi tyto kopolymery, jejichž vodné roztoky gelují při teplotě lidského těla (37 °C), řadíme amfifilní triblokové kopolymery skládající se z hydrofobního laktidu, glykolidu a hydrofilního polyethylen glykolu (PLGA PEG PLGA). Komerčně dostupné termocitlivé kopolymery známé pod názvem ReGel or OncoGel jsou v současné době využívány jako injekčně aplikovatelné nosiče s postupným uvolňováním léčiv, zejména při léčbě cukrovky nebo onkologického onemocnění. Nicméně PLGA PEG PLGA triblokový kopolymer může být použit I jako polymerní nosič anorganického léčiva případně jako biodegradabilní implantát v dentálních či ortopedickýchých aplikacích. Z toho důvodu byl vybrán anorganický biokompatibilní hydroxyapatit (HAp) pro své majoritní zastoupení v tvrdých tkáních. Experimentální část je zaměřena na přípravu HAp/PLGA PEG PLGA kompozitů, ve kterých je HAp buď ve formě nano- (n-HAp) nebo „core-shell“ částic (CS). Nové CS částice, připravené dvouemulzní metodou, jsou složeny z „tuhého“ HAp jádra obaleného termocitlivým kopolymerem, který je navíc funkcionalizován kyselinou itakonovou (ITA/PLGA PEG PLGA/ITA). Funkcionalizace pomocí ITA vnáší do původní struktury kopolymeru jak síťovatelné dvojné vazby, tak i koncové karboxylové skupiny. Volné karboxylové skupiny na koncích ITA/PLGA PEG PLGA/ITA kopolymerního obalu byly dále zesíťovány za vzniku 3D chemické sítě (CS-x), jejíž životnost je řízena a kontrolována. ATR-FTIR spektroskopie prokázala přítomnost „nových“ esterových vazeb vzniklých karbodiimidovou reakcí –OH a –COOH skupin, kterým náleží adsorpční pásy ve vlnové délce 1021 cm-1.. n-HAp a CS-x částice byly přidány do kopolymerní termocitlivé matrice (PLGA PEG PLGA) za účelem charakterizace jejich reologického chování. Bylo zjištěno, že pokud bylo do polymerní matrice přidáno méně než 10 hm. % CS-x částic a jen 5 hm.% n-HAp kompozit si zachoval své termocitlivé vlastnosti. Na druhou stranu, přídavek vyššího množství HAp částic do polymerní matrice zajistil změnu vodného polymerního solu v permanentní gel při teplotě nad 37 °C. Analýza ICP-OES prokázala rychlejší uvolňování CS-x částic z 10 hm/obj. % PLGA PEG PLGA polymerní matrice do inkubačního média (6 % 9. den) než tomu bylo u n-HAp částic (jen 3 %), které jsou vázány více v micelární struktuře kopolymeru. Proto, kompozit na bázi n-HAP částic tvořící tuhý trvalý gel při tělesné teplotě, je vhodný více jako biologicky rozložitelné kostní lepidlo, zatímco kompozit z CS-x částic a termocitlivého kopolymeru je vhodný jako nosič léčiv pro injekční aplikace.