Introduction : l'analyse histopathologique des pièces d'annexectomie prophylactique(pBSO) pour risque génétique (mutations BRCA) a pu révéler des anomalies cytologiques etarchitecturales interprétées comme potentiellement pré-cancéreuses et dénommées " dysplasieovarienne et tubaire ". Nous proposons d'étudier les aspects morphologiques,immunohistochimiques et moléculaires des dysplasies tubo-ovariennes.Matériels & Méthodes : l'analyse morphologique a été réalisée dans un premier grouped'annexectomies après stimulation de l'ovulation (protocole de Fécondation in vitro).L'évaluation morphologique et immunohistochimique (expression de Ki67, p53, Bcl2, PAX2et ALDH1) a par la suite concerné 111pBSO, 42 annexectomies exposées au Tamoxifène et116 témoins non cancéreux et spontanément fertiles (nBSO). Les analyses ont été réaliséespar deux pathologistes en aveugle. Les cellules épithéliales d'intérêt ovariennes et tubairesprovenant du groupe pBSO ont été microdisséquées par laser ; l'ADN extrait a été étudié parhybridation génomique comparative (CGH array). La longueur des télomères a été évaluéepar PCR quantitative en temps réel.Résultats : les scores moyens de dysplasie ovarienne et tubaire étaient significativement plusélevés dans les groupes stimulation de l'ovulation et génétique par rapport aux témoins. Seulle score de dysplasie tubaire était supérieur aux témoins pour le groupe Tamoxifène. Onretrouvait une surexpression de ALDH1 dans les groupes pBSO et tBSO alors que Ki67, p53,bcl2 et PAX2 étaient faiblement exprimés dans les groupes pBSO et tBSO. D'ailleurs,l'expression d'ALDH1 était faible dans l'épithélium non dysplasique, forte dans la dysplasieet constamment faible dans les carcinomes occultes. De subtiles altérations génomiques et desraccourcissements télomériques ont été mis en évidence au niveau des dysplasies génétiques.Conclusions : les scores élevés de dysplasie, la forte expression d'ALDH1 et les altérationsmoléculaires provenant du groupe à risque génétique pourraient supporter le conceptd'instabilité génétique. La dysplasie tubo-ovarienne pourrait être une étape importante etprécoce de la carcinogenèse ovarienne. Nos résultats suggèrent également qu'un certainnombre de cancers de l'ovaire pourrait avoir pour origine la trompe de Fallope. Le marqueurde cellules souches ALDH1 pourrait constituer une cible dans la prévention et le diagnosticprécoce des cancers de l'ovaire.

Mon travail de thèse porte sur les épilepsies focales avec ou sans malformations cérébrales de type dysplasie corticale focale. Il s'articule autour de (1) une étude fonctionnelle et génétique sur tissu cérébral postopératoire humain et (2) la caractérisation d'un nouveau modèle génétique chez l'animal. Tout d'abord, des mutations germinales hétérozygotes perte de fonction ont été identifiées dans DEPDC5, NPRL2 et NPRL3 qui codent pour le complexe GATOR1, un inhibiteur du complexe 1 de mTOR (mTORC1). Par la suite, des mutations somatiques cérébrales gain de fonction ont été identifiées dans MTOR. Nous avons émis l'hypothèse que ces mutations entrainent une hyperactivité de mTORC1, responsable des malformations cérébrales et de l'épilepsie des patients. J'ai observé une hyperactivité de mTORC1 dans les cellules cytomégaliques obtenues à partir de tissu cérébral post-opératoire de patients porteurs de mutations dans les gènes de GATOR1 ou MTOR. En parallèle, la caractérisation du premier modèle KO de Depdc5 a montré que les rats Depdc5+/- présentent des anomalies corticales rappelant celles des patients : délamination des couches corticales et cellules cytomégaliques avec une hyperactivité de mTORC1. Ce phénotype est prévenu par l'injection de rapamycine, un inhibiteur spécifique de mTORC1. Une susceptibilité accrue aux crises épileptiques induites par le pentylènetétrazole ainsi qu'un défaut des propriétés neuronales passives et actives ont été rapportés chez les rats Depdc5+/-. En conclusion, mes travaux de thèse ont contribué à mettre en évidence l'implication de la voie GATOR1-mTORC1 dans les épilepsies et dysplasies corticales focales. / In my PhD thesis work, I investigated focal epilepsies with and without brain malformations such as focal cortical dysplasia. I focused on two complementary aspects: (1) genetics and functional studies on human tissue samples and (2) characterization of a novel genetic animal model. First, germline heterozygous loss-of-function mutations were identified in DEPDC5, NPRL2 and NPRL3 genes that encode proteins which together form the GATOR1 complex, a repressor of the mTOR complex 1 (mTORC1). Additionally, brain somatic gain-of- function mutations were identified in MTOR gene that encodes mTOR itself. Both types of mutations are thought to lead to mTORC1 hyperactivity, and cause brain malformation and epilepsy in patients. To test this hypothesis, mTORC1 activity was monitored on post-operative brain tissue from patients carrying GATOR1 or mTOR genes mutations. Cytomegalic cells with mTORC1 hyperactivity were observed. Besides, the characterization of the first Depdc5 KO model revealed that Depdc5+/- rats present cortical structural abnormalities reminiscent of patient histopathology hallmarks: cortical layer dyslamination and cytomegalic cells with increased mTORC1 activity. This phenotype was prevented by rapamycin injection, a specific mTORC1 inhibitor. An increased susceptibility to pentylenetetrazol-induced epileptic seizures, as well as impaired passive and active neuronal properties were observed in Depdc5+/- rats compared to Depdc5+/+ rats. In conclusion, my PhD work largely contributed to emphasize the prominent role of the GATOR1-mTORC1 pathway in focal cortical dysplasia and epilepsies.

Les papillomavirus humains (VPHs) sont reconnus comme les agents étiologiques du cancer du col de l’utérus. Notre étude a pour but de décrire le polymorphisme de la région régulatrice virale (LCR) et du gène E6 du VPH52 chez 216 femmes canadiennes avec différents grades de lésion du col et d’établir s’il existe une association entre les variantes décrites et la présence de lésions intraépithéliales de haut-grade (CIN2,3) du col de l’utérus ou de cancer invasif. L’âge (OR 1.1, 95% CI 1.02-1.17, p=0.005) fut significativement associé à la présence de cancer invasif. Une variante de la région régulatrice virale, MTL-52-LCR-02, présentant une substitution nucléotidique au niveau du nucléotide 7436, fut aussi associée à la présence de cancer du col de l’utérus (p=0.015). Dans une analyse multivariée, après ajustement pour l’âge, l’ethnicité et le site de recrutement, une délétion au niveau du nucléotide 7695 (OR 5.7, 95% CI 1.2-27.9) ainsi qu’une substitution au niveau du nucléotide 7744 (OR 8.3, 95% CI 1.1-61.0) du LCR, et la variante K93R de la protéine E6 (OR 9.5, 95% CI 1.3-68.9) furent associées de façon significative avec la présence de CIN2,3. Ainsi, le polymorphisme du LCR et du gène E6 du VPH52 est associé avec la présence de CIN2,3 et probablement avec celle d’un cancer invasif. / Human papillomaviruses (HPVs) are the main etiological agents of cervical cancer. Our study aims to describe HPV52 polymorphism in the long control region (LCR) and in the E6 gene, and to investigate the association between LCR and E6 polymorphism and high-grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN2,3) or invasive cervical cancer in 216 canadian women with various grades of cervical disease. Age was significantly associated with cervical cancer (OR 1.1, 95% CI 1.02-1.17, p=0.005). The MTL-52-LCR-02 variant, with a nucleotide substitution in the LCR at position 7436, was also associated with cervical cancer. MTL-52-LCR-02 has been identified in 28.6% of women with cervical cancer and in 0.0% of women without cervical cancer or CIN2,3 (p=0.015). In a multivariate analysis, after adjusting for age, ethnicity, detection of HPV16 or 18, and study site, a deletion at nucleotide position 7695 (OR 5.7, 95% CI 1.2-27.9), a variation at nucleotide position 7744 (OR 8.3, 95% CI 1.-61.0) in the LCR and the K93R variant of the protein E6 (OR 9.5, 95% CI 1.3-68.9) were associated with CIN2,3. This study confirms that HPV52 polymorphism in the LCR and in the E6 gene is associated with risk of development of CIN2,3 and possibly invasive cancer of the uterine cervix.

Introduction: Le supplément d’oxygène et la nutrition parentérale (NP) sont les deux sources majeures de stress oxydant chez le nouveau-né. Lors de la détoxification des oxydants, le potentiel redox du glutathion s’oxyde. Notre hypothèse est que le supplément d’oxygène et la durée de la NP sont associés à un potentiel redox plus oxydé et à une augmentation de la sévérité de la dysplasie bronchopulmonaire (DBP). Patients et Méthodes: Une étude observationnelle prospective incluant des enfants de moins de 29 semaines d’âge gestationnel. Les concentrations sanguines de GSH et GSSG à jour 6-7 et à 36 semaines d’âge corrigé étaient mesurées par électrophorèse capillaire et le potentiel redox était calculé selon l’équation de Nernst. La sévérité de la DBP correspondait à la définition du NICHD. Résultats: Une FiO2≥ 25% au 7ième jour de vie ainsi que plus de 14 jours de NP sont significativement associés à un potentiel redox plus oxydé et à une DBP plus sévère. Ces relations sont indépendantes de l’âge de gestation et de la gravité de la maladie initiale. La corrélation entre le potentiel redox et la sévérité de la DBP n’est pas significative. La durée de la NP était responsable de 15% de la variation du potentiel redox ainsi que de 42% de la variation de la sévérité de la DPB. Conclusion: Ces résultats suggèrent que l’oxygène et la NP induisent un stress oxydant et que les stratégies visant une utilisation plus judicieuse de l’oxygène et de la NP devraient diminuer la sévérité de la DBP. / Introduction: oxygen supplementation and total parenteral solution (TPN) are two main clinical practices that sustain oxidative stress. Glutathione is a key molecule that detoxifies peroxides resulting in a more oxidized redox potential. We hypothesize that O2 supplementation and longer TPN duration are associated with both more oxidized redox potential and more severe bronchopulmonary dysplasia (BPD). Patients and methods: A prospective observational study including infants of less than 29 weeks gestational age. GSH and GSSG from whole blood sampled on day 6-7 and at 36 weeks of corrected age (CA) were measured by capillary electrophoresis and redox potential was calculated using Nernst equation. BPD was classified according to NICHD guidelines. Results: There was a significant association between FiO2 ≥ 25% on day 7 of life and TPN duration longer than 14 days and both more oxidized redox potential and more severe BPD. TPN duration explained both 15 % of total variation observed in redox potential and 42 % of total variation in BPD severity. These associations remained significant after adjustment for gestational age and illness severity. The relation between the severity of BPD and the redox potential in blood was not significant. The statistic power (1-β) to show an effect of redox potential on severity of BPD was 52%. Conclusion: Both redox potential of glutathione and BPD severity are both associated with early O2 supplement and TPN. Strategies targeting judicious use of O2 supplement and either decreasing the duration or using safer formulation of TPN are expected to help reducing BPD.

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Les papillomavirus humains (VPHs) sont reconnus comme les agents étiologiques du cancer du col de l’utérus. Notre étude a pour but de décrire le polymorphisme de la région régulatrice virale (LCR) et du gène E6 du VPH52 chez 216 femmes canadiennes avec différents grades de lésion du col et d’établir s’il existe une association entre les variantes décrites et la présence de lésions intraépithéliales de haut-grade (CIN2,3) du col de l’utérus ou de cancer invasif. L’âge (OR 1.1, 95% CI 1.02-1.17, p=0.005) fut significativement associé à la présence de cancer invasif. Une variante de la région régulatrice virale, MTL-52-LCR-02, présentant une substitution nucléotidique au niveau du nucléotide 7436, fut aussi associée à la présence de cancer du col de l’utérus (p=0.015). Dans une analyse multivariée, après ajustement pour l’âge, l’ethnicité et le site de recrutement, une délétion au niveau du nucléotide 7695 (OR 5.7, 95% CI 1.2-27.9) ainsi qu’une substitution au niveau du nucléotide 7744 (OR 8.3, 95% CI 1.1-61.0) du LCR, et la variante K93R de la protéine E6 (OR 9.5, 95% CI 1.3-68.9) furent associées de façon significative avec la présence de CIN2,3. Ainsi, le polymorphisme du LCR et du gène E6 du VPH52 est associé avec la présence de CIN2,3 et probablement avec celle d’un cancer invasif. / Human papillomaviruses (HPVs) are the main etiological agents of cervical cancer. Our study aims to describe HPV52 polymorphism in the long control region (LCR) and in the E6 gene, and to investigate the association between LCR and E6 polymorphism and high-grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN2,3) or invasive cervical cancer in 216 canadian women with various grades of cervical disease. Age was significantly associated with cervical cancer (OR 1.1, 95% CI 1.02-1.17, p=0.005). The MTL-52-LCR-02 variant, with a nucleotide substitution in the LCR at position 7436, was also associated with cervical cancer. MTL-52-LCR-02 has been identified in 28.6% of women with cervical cancer and in 0.0% of women without cervical cancer or CIN2,3 (p=0.015). In a multivariate analysis, after adjusting for age, ethnicity, detection of HPV16 or 18, and study site, a deletion at nucleotide position 7695 (OR 5.7, 95% CI 1.2-27.9), a variation at nucleotide position 7744 (OR 8.3, 95% CI 1.-61.0) in the LCR and the K93R variant of the protein E6 (OR 9.5, 95% CI 1.3-68.9) were associated with CIN2,3. This study confirms that HPV52 polymorphism in the LCR and in the E6 gene is associated with risk of development of CIN2,3 and possibly invasive cancer of the uterine cervix.

Introduction: Le supplément d’oxygène et la nutrition parentérale (NP) sont les deux sources majeures de stress oxydant chez le nouveau-né. Lors de la détoxification des oxydants, le potentiel redox du glutathion s’oxyde. Notre hypothèse est que le supplément d’oxygène et la durée de la NP sont associés à un potentiel redox plus oxydé et à une augmentation de la sévérité de la dysplasie bronchopulmonaire (DBP). Patients et Méthodes: Une étude observationnelle prospective incluant des enfants de moins de 29 semaines d’âge gestationnel. Les concentrations sanguines de GSH et GSSG à jour 6-7 et à 36 semaines d’âge corrigé étaient mesurées par électrophorèse capillaire et le potentiel redox était calculé selon l’équation de Nernst. La sévérité de la DBP correspondait à la définition du NICHD. Résultats: Une FiO2≥ 25% au 7ième jour de vie ainsi que plus de 14 jours de NP sont significativement associés à un potentiel redox plus oxydé et à une DBP plus sévère. Ces relations sont indépendantes de l’âge de gestation et de la gravité de la maladie initiale. La corrélation entre le potentiel redox et la sévérité de la DBP n’est pas significative. La durée de la NP était responsable de 15% de la variation du potentiel redox ainsi que de 42% de la variation de la sévérité de la DPB. Conclusion: Ces résultats suggèrent que l’oxygène et la NP induisent un stress oxydant et que les stratégies visant une utilisation plus judicieuse de l’oxygène et de la NP devraient diminuer la sévérité de la DBP. / Introduction: oxygen supplementation and total parenteral solution (TPN) are two main clinical practices that sustain oxidative stress. Glutathione is a key molecule that detoxifies peroxides resulting in a more oxidized redox potential. We hypothesize that O2 supplementation and longer TPN duration are associated with both more oxidized redox potential and more severe bronchopulmonary dysplasia (BPD). Patients and methods: A prospective observational study including infants of less than 29 weeks gestational age. GSH and GSSG from whole blood sampled on day 6-7 and at 36 weeks of corrected age (CA) were measured by capillary electrophoresis and redox potential was calculated using Nernst equation. BPD was classified according to NICHD guidelines. Results: There was a significant association between FiO2 ≥ 25% on day 7 of life and TPN duration longer than 14 days and both more oxidized redox potential and more severe BPD. TPN duration explained both 15 % of total variation observed in redox potential and 42 % of total variation in BPD severity. These associations remained significant after adjustment for gestational age and illness severity. The relation between the severity of BPD and the redox potential in blood was not significant. The statistic power (1-β) to show an effect of redox potential on severity of BPD was 52%. Conclusion: Both redox potential of glutathione and BPD severity are both associated with early O2 supplement and TPN. Strategies targeting judicious use of O2 supplement and either decreasing the duration or using safer formulation of TPN are expected to help reducing BPD.

Introduction : l’analyse histopathologique des pièces d’annexectomie prophylactique(pBSO) pour risque génétique (mutations BRCA) a pu révéler des anomalies cytologiques etarchitecturales interprétées comme potentiellement pré-cancéreuses et dénommées « dysplasieovarienne et tubaire ». Nous proposons d’étudier les aspects morphologiques,immunohistochimiques et moléculaires des dysplasies tubo-ovariennes.Matériels & Méthodes : l’analyse morphologique a été réalisée dans un premier grouped’annexectomies après stimulation de l’ovulation (protocole de Fécondation in vitro).L’évaluation morphologique et immunohistochimique (expression de Ki67, p53, Bcl2, PAX2et ALDH1) a par la suite concerné 111pBSO, 42 annexectomies exposées au Tamoxifène et116 témoins non cancéreux et spontanément fertiles (nBSO). Les analyses ont été réaliséespar deux pathologistes en aveugle. Les cellules épithéliales d’intérêt ovariennes et tubairesprovenant du groupe pBSO ont été microdisséquées par laser ; l’ADN extrait a été étudié parhybridation génomique comparative (CGH array). La longueur des télomères a été évaluéepar PCR quantitative en temps réel.Résultats : les scores moyens de dysplasie ovarienne et tubaire étaient significativement plusélevés dans les groupes stimulation de l’ovulation et génétique par rapport aux témoins. Seulle score de dysplasie tubaire était supérieur aux témoins pour le groupe Tamoxifène. Onretrouvait une surexpression de ALDH1 dans les groupes pBSO et tBSO alors que Ki67, p53,bcl2 et PAX2 étaient faiblement exprimés dans les groupes pBSO et tBSO. D’ailleurs,l’expression d’ALDH1 était faible dans l’épithélium non dysplasique, forte dans la dysplasieet constamment faible dans les carcinomes occultes. De subtiles altérations génomiques et desraccourcissements télomériques ont été mis en évidence au niveau des dysplasies génétiques.Conclusions : les scores élevés de dysplasie, la forte expression d’ALDH1 et les altérationsmoléculaires provenant du groupe à risque génétique pourraient supporter le conceptd’instabilité génétique. La dysplasie tubo-ovarienne pourrait être une étape importante etprécoce de la carcinogenèse ovarienne. Nos résultats suggèrent également qu’un certainnombre de cancers de l’ovaire pourrait avoir pour origine la trompe de Fallope. Le marqueurde cellules souches ALDH1 pourrait constituer une cible dans la prévention et le diagnosticprécoce des cancers de l’ovaire. / Background: Histopathological examination of material from prophylactic salpingooophorectomies(pBSO) performed in patients at genetic risk has revealed frequentabnormalities interpreted as possible pre-cancerous “ovarian and tubal dysplasia” lesions. Wesought to study the morphologic, immunohistochemical and molecular features in ovarian andtubal dysplasiaMaterials and methods : Morphologic analysis was evaluated in 37 oophorectomies afterovulation induction (iBSO). Morphologic features and immunohistochemical expressionpatterns of Ki-67, p53, Bcl2, PAX2 and ALDH1 (an enzyme significantly associated withearly-stage ovarian cancer) were evaluated in 111 pBSO, 42 salpingo-oophorectomiesexposed with Tamosifen (tBSO) and 116 normal salpingo-oophorectomies (nBSO).Representative slides from formalin-fixed, paraffin-embedded tissue blocks were read blindlyby two gynaecological pathologists. Tubal and ovarian epitheliums from normal anddysplastic tissues (from pBSO) were laser microdissected and studied by comparativegenomic hybridization (array CGH). Telomere length was performed using quantitative realtimePCR.Results: Mean ovarian and tubal dysplasia score were significantly higher in the ovulationinduction group and in the genetic risk group than in controls. Only tubal dysplasia score wassignificantly higher in the Tamoxifen group. Increased ALDH1 expression was observed inpBSO and tBSO compared with nBSO whereas expression patterns of Ki67, p53, bcl2 andPAX2 were low at moderate in pBSO and tBSO group. Interestingly, ALDH1 expression waslow in non dysplastic epithelium, high in dysplasia and constantly low in the carcinoma foundincidentally on pBSO. Subtle genomic alterations were found in the dysplastic ovarian andtubal epitheliums. Shortened telomeres were found in dysplastic tissues from pBSO.Conclusion: The increased dysplasia scores, the strong ALDH1 expression and the geneticalterations in ovaries and tubes from BRCA 1/2 carriers could support the genetic instabilityof dysplasia and might be consistent with progression towards neoplastic transformation andcould justify the use of the term “dysplasia”. Ovarian and tubal dysplasia may be a premalignant,non-invasive histopathological abnormalitie that could be an important step in11early ovarian neoplasia. Our results suggest that a greater percentage of ovarian cancers thanoriginally thought may actually have a fallopian origin with metastasis to the ovary. The stemcell marker ALDH1 activation in pBSO could be considered as a target for early diagnosisand prevention of ovarian cancers.

La dysplasie ectodermique hypohidrotique liée à l’X (DEX) est consécutive à la mutation du gène Eda. Ce projet de recherche avait pour but d’étudier les dysmorphoses cranio-faciales chez le mutant murin Tabby représentant l’équivalent phénotypique de la DEX. La forme des mandibules en vue latérale a été étudiée à partir d’approches quantitatives associant μ-CT, traitement d’images, analyses de Fourier elliptique et analyses métriques. Une première étude ex vivo menée sur 39 spécimens Tabby et 35 souris wild-type adultes a permis de mettre en évidence un hypo-développement mandibulaire chez Tabby. Deuxièmement, une étude longitudinale in vivo de la croissance mandibulaire mise en place sur une cohorte de 23 individus (12 WT et 11 Tabby) a montré que les individus Tabby présentaient cet hypodéveloppement dès le 1er mois et qu’il se maintenait à la fin de la première année de vie. Les défauts du gène Eda affectent ainsi le développement de la mandibule en plus des dérivés ectodermiques. / The X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia (XLHED) is the result of Eda gene defect. This research project studied the cranio-facial dysmorphoses in Tabby murin mutant which having a similar phenotype to the XLHED. A association of mutiple quantitive approachs (μ-CT, images processing, elliptical Fourier analyse and metric analyses) permitted to study the mandible’s shape in a lateral view. A first ex vivo study led on 39 specimens Tabby and 35 WT mice allowed to highlight a mandibular hypodevelopment in Tabby. Secondly, a longitudinal in vivo study of mandibular growth, based on 23 specimen (12WT and 11 Tabby), showed that Tabby presented this hypodevelopment from the 1st month and that it remained at the end of the first year of life. The Eda gene affects the development of mandible and ectodermal structures.

L’infection persistante par les papillomavirus (HPV) dits « à haut risque » induit le cancer du col. Chez les femmes infectées par le VIH, les infections par ces HPV oncogènes et les lésions associées, allant des dysplasies au cancer invasif, sont plus fréquentes, plus sévères et de moins bon pronostic que chez les femmes non porteuses du VIH. Etonnamment, alors qu’il a été clairement établi que l’importance de la pathologie liée à HPV est directement proportionnelle au degré d’immunodépression des patientes porteuses du VIH, il n’a pas pu être démontré qu’un traitement antirétroviral efficace contre le VIH permettant d’améliorer l’immunité, diminue l’infection par ces HPV. <p>Entre janvier 2002 et décembre 2012, nous avons constitué une cohorte prospective de dépistage et de suivi de l’infection cervicale par HPV à haut risque incluant plus de 900 femmes traitées à la consultation du Centre de Référence SIDA de l’hôpital Saint-Pierre. Nos résultats montrent que chez ces femmes pour la plupart d’origine Africaine et traitée avec succès pour le VIH depuis plusieurs années, la prévalence et l’incidence de l’infection par HPV oncogène sont beaucoup plus importantes que dans la population belge générale ou que chez les femmes séropositives vivant dans d’autres pays occidentaux. Grâce à un suivi longitudinal de plusieurs années, nous avons pu démontrer que le risque d’être infectée par un HPV oncogène est significativement réduit sous trithérapie anti-VIH sous réserve d’obtenir une charge virale indétectable à <50 cp/ml pendant plus de 3 ans ou une restauration immunitaire à >500 lymphocytes CD4+/µL pendant plus d’un an et demi. Ces résultats ont été confirmés dans l’analyse que nous avons faite sur les nombreuses dysplasies cervicales également retrouvées dans notre cohorte. Enfin, nous avons trouvé que la distribution des génotypes d’HPV de nos patientes est similaire à celle trouvée en Afrique sub-saharienne impliquant que la couverture offerte par les vaccins anti-HPV varie entre moins de 30% pour les vaccins bi- ou quadrivalent actuellement disponibles à 80% pour le vaccin nanovalent en développement. Notre travail met en lumière l’étendue particulièrement importante de l’infection par HPV à haut risque chez les femmes séropositives vivant en Belgique et offre de nouveaux éléments de réflexion afin d’adapter à leurs particularités les recommandations belges et les critères de remboursement à la fois pour le dépistage du cancer cervical et la vaccination anti-HPV.<p>/<p>Persistent infection with human papillomavirus (HPV) called “at high risk” induces cervical cancer. In HIV-positive women, infection with these oncogenic HPV and HPV-induced lesions ranging from cervical dysplasia to invasive cancer are more frequent, more severe and have a worst outcome than in HIV-negative women. An intriguing paradox is that, although it has been clearly demonstrated that high risk HPV infection and associated diseases are increased by progressive immune deficiency, the introduction of efficient therapy against HIV leading to improved immunity has not been associated with a decrease in oncogenic HPV infection or HPV-induced lesions.<p>Between January 2002 and December 2012, we have built a prospective cohort to screen and follow-up cervical infection by high risk HPV in more than 900 women treated for HIV in the AIDS Reference centre of Saint-Pierre Hospital. We have shown that among these women mainly from Sub-Saharan African origin and successfully treated for HIV for several years, the prevalence and incidence rate of high risk HPV are much higher than in the general population from Belgium or in HIV-positive women from other western countries. After several years of longitudinal follow up, we have demonstrated that the risk of infection by oncogenic HPV is significantly reduced by efficient therapy against HIV provided that HIV viral load has been sustainly suppressed below 50 cp/ml for more than 3 years or that immunity has been increased more than 500 CD4+T cells/µl for more than 1.5 years. These results have been confirmed in the analysis on cervical dysplasia which is also very prevalent in our cohort. At last, we have found that the HPV genotype distribution in our population is very similar to the one found in Sub-Saharan Africa. We have estimated that the coverage offered by the vaccines against HPV in our cohort is less than 30% for the currently available bi- or quadrivalent vaccine but reaches 80% with the future nanovalent vaccine. Our results highlight many differences in the HPV infection and associated diseases in HIV-positive women compared to HIV-negative women; these differences should be taken into account to adapt to our specific population the current Belgian guidelines or the reimbursement criteria on cervical screening and on vaccines against HPV. <p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished