Einleitung Die Frühsommer-Meningoenzephalitis (FSME) zählt europaweit zu den bedeutendsten Zecken-übertragenen Krankheiten und ist verantwortlich für mehrere tausend Tote jedes Jahr. Hauptüberträger in Zentraleuropa ist Ixodes ricinus, der Gemeine Holzbock. In Deutschland konzentrieren sich die humanen Fälle vorrangig auf Süddeutschland mit anteilig 83,8% der Fälle, wobei anhand einer Falldefinition, die sich auf humane Meldedaten stützt, Risikogebiete definiert werden. Dabei wird ein Landkreis dann als Risikogebiet gewertet, wenn in einem Fünf-Jahresintervall die Inzidenz von einem Fall pro 100.000 Einwohnern pro Jahr überschritten wird. In Sachsen erscheint diese Risikoabschätzung erschwert, da hier nur wenige sporadische Fälle gemeldet werden. Jedoch wurde im April 2014 der Vogtlandkreis als erstes sächsisches Risikogebiet ernannt. Ziele der Untersuchungen Eine Risikobewertung, die sich alleine auf humane gemeldete Erkrankungsfälle stützt, erscheint überholt, weshalb schon in der Vergangenheit nach einem optimalen Sentineltier für Seroprävalenzstudien gesucht wurde. Im Rahmen dieser Dissertation wurden zwei Veröffentlichungen angefertigt, in denen mithilfe von Seroprävalenzstudien bei Wildtieren und bei Hunden das Risiko für eine Infektion mit der FSME in Sachsen bewertet werden sollte. Materialien und Methoden In der ersten Veröffentlichung wurden 1.886 Wildtierseren, vorrangig von Wildschweinen, auf das Vorhandensein von Antikörpern gegen das FSMEV untersucht. Die zweite Veröffentlichung befasste sich mit 331 Seren von Hunden, die Sachsen in den letzten fünf Jahren nicht verlassen hatten. Für die Untersuchung wurde zunächst ein ELISA (Enzyme-linked-immunosorbent Assay) und zur Bestätigung der positiven Proben ein SNT (Serumneutralisationstest) durchgeführt. Ergebnisse Bei den Wildtierseren wurde eine Gesamtprävalenz von 10,5% ermittelt. Im aktuell ernannten Risikogebiet Vogtlandkreis wurden 20% seropositive Tiere gefunden, im Kreis Meißen sogar 23% flächendeckend nachgewiesen. Sieben der untersuchten Hundeseren waren positiv, wobei vier Tiere hiervon Hunde von Förstern waren. Die positiven Proben kamen aus den Landkreisen Mittelsachsen (1), Erzgebirgskreis(1), Leipziger Land (2) und Sächsische-Schweiz-Osterzgebirge (3). Schlussfolgerungen In ganz Sachsen konnten Antikörper gegen das FSMEV gefunden werden was auf ein flächendeckendes Vorkommen des Virus in Sachsen hinweist. Die Eignung von Wildtieren und Hunden als Sentinels wurde bestätigt. Die jeweiligen Vor- und Nachteile werden dargestellt. Eine stichprobenhafte Untersuchung auf FSME im Rahmen von Screeningprogrammen könnte auch zukünftig zur besseren Lokalisation von FSMEV-Naturherden in Sachsen beitragen. Weiterhin ungeklärt bleibt die Diskrepanz zwischen der hohen ermittelten Seroprävalenz bei den Wildtieren und den wenigen humanen gemeldeten Fällen. Auch die Hundestudie konnte hierzu keine weiteren Informationen liefern. Eine Impfung ist vor allem für Menschen sinnvoll, die sich im Vogtlandkreis aufhalten.

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Einleitung Die Frühsommer-Meningoenzephalitis (FSME) zählt europaweit zu den bedeutendsten Zecken-übertragenen Krankheiten und ist verantwortlich für mehrere tausend Tote jedes Jahr. Hauptüberträger in Zentraleuropa ist Ixodes ricinus, der Gemeine Holzbock. In Deutschland konzentrieren sich die humanen Fälle vorrangig auf Süddeutschland mit anteilig 83,8% der Fälle, wobei anhand einer Falldefinition, die sich auf humane Meldedaten stützt, Risikogebiete definiert werden. Dabei wird ein Landkreis dann als Risikogebiet gewertet, wenn in einem Fünf-Jahresintervall die Inzidenz von einem Fall pro 100.000 Einwohnern pro Jahr überschritten wird. In Sachsen erscheint diese Risikoabschätzung erschwert, da hier nur wenige sporadische Fälle gemeldet werden. Jedoch wurde im April 2014 der Vogtlandkreis als erstes sächsisches Risikogebiet ernannt. Ziele der Untersuchungen Eine Risikobewertung, die sich alleine auf humane gemeldete Erkrankungsfälle stützt, erscheint überholt, weshalb schon in der Vergangenheit nach einem optimalen Sentineltier für Seroprävalenzstudien gesucht wurde. Im Rahmen dieser Dissertation wurden zwei Veröffentlichungen angefertigt, in denen mithilfe von Seroprävalenzstudien bei Wildtieren und bei Hunden das Risiko für eine Infektion mit der FSME in Sachsen bewertet werden sollte. Materialien und Methoden In der ersten Veröffentlichung wurden 1.886 Wildtierseren, vorrangig von Wildschweinen, auf das Vorhandensein von Antikörpern gegen das FSMEV untersucht. Die zweite Veröffentlichung befasste sich mit 331 Seren von Hunden, die Sachsen in den letzten fünf Jahren nicht verlassen hatten. Für die Untersuchung wurde zunächst ein ELISA (Enzyme-linked-immunosorbent Assay) und zur Bestätigung der positiven Proben ein SNT (Serumneutralisationstest) durchgeführt. Ergebnisse Bei den Wildtierseren wurde eine Gesamtprävalenz von 10,5% ermittelt. Im aktuell ernannten Risikogebiet Vogtlandkreis wurden 20% seropositive Tiere gefunden, im Kreis Meißen sogar 23% flächendeckend nachgewiesen. Sieben der untersuchten Hundeseren waren positiv, wobei vier Tiere hiervon Hunde von Förstern waren. Die positiven Proben kamen aus den Landkreisen Mittelsachsen (1), Erzgebirgskreis(1), Leipziger Land (2) und Sächsische-Schweiz-Osterzgebirge (3). Schlussfolgerungen In ganz Sachsen konnten Antikörper gegen das FSMEV gefunden werden was auf ein flächendeckendes Vorkommen des Virus in Sachsen hinweist. Die Eignung von Wildtieren und Hunden als Sentinels wurde bestätigt. Die jeweiligen Vor- und Nachteile werden dargestellt. Eine stichprobenhafte Untersuchung auf FSME im Rahmen von Screeningprogrammen könnte auch zukünftig zur besseren Lokalisation von FSMEV-Naturherden in Sachsen beitragen. Weiterhin ungeklärt bleibt die Diskrepanz zwischen der hohen ermittelten Seroprävalenz bei den Wildtieren und den wenigen humanen gemeldeten Fällen. Auch die Hundestudie konnte hierzu keine weiteren Informationen liefern. Eine Impfung ist vor allem für Menschen sinnvoll, die sich im Vogtlandkreis aufhalten.:1 Einleitung 1 2 Literaturübersicht 2 2.1 Klassifikation, Taxonomie und geschichtlicher Hintergrund 2 2.2 Aufbau des FSMEV 4 2.3 Epidemiologie 5 2.4 Übertragungswege 8 2.4.1 Zeckenstich 8 2.4.2 Alimentärer Infektionsweg 10 2.5 Rolle verschiedener Spezies als Wirte der FSME 11 2.6 Pathogenese 13 2.7 Klinik beim Menschen 14 2.8 Klinik bei Tieren 15 2.8.1 Wild 15 2.8.2 Hund 15 2.8.3 Weitere Tierarten 17 Pferd 17 Mufflon 17 Affe 17 Ziege 17 2.9 Diagnose 18 2.10 Prävalenzstudien 20 2.10.1 Wild 20 2.10.2 Hund 21 2.10.3 Weitere Tierarten 22 Pferd 22 Mäuse 22 Zecken 22 Füchse 23 Ziegen 24 Schafe 24 Rinder 24 Vögel 25 2.11 Vorbeugung und Kontrolle 26 2.11.1 Impfung beim Menschen 26 2.11.2 Impfung bei Tieren 27 2.12 Sachsen 29 3 Veröffentlichung 1 30 4 Veröffentlichung 2 42 5 Gemeinsame Diskussion und Schlussfolgerung 55 6 Zusammenfassung 59 7 Summary 61 8 Referenzen 63 Literaturverzeichnis 63 Abbildungsverzeichnis 71 Tabellenverzeichnis 71 9 Danksagung 72

Einleitung Die FSME ist die medizinisch bedeutsamste zeckenübertragene Krankheit in Europa und Asien. In Europa erkranken jährlich mehrere tausend Menschen an der FSME. Zur Seroprävalenz der FSME liegen wenige Daten vor, da seit dem Aufkommen der FSME-Impfung in den 80er Jahren in Deutschland eine Unterscheidung von Impf- und Infektionsantikörpern mittels konventioneller serologischer Methoden nicht mehr möglich war. Die Entwicklung eines neuen ELISAs im Jahr 2020, der auf dem Nichtstrukturprotein 1 (NS1) basiert, macht diese Unterscheidung möglich. Ziele der Arbeit Die Ziele der durchgeführten Studie waren die Bestimmung von epidemiologischen Zielgrößen wie Seroprävalenz, Infektions- und Immunitätsrate sowie das Generieren neuer Daten zum Manifestationsindex im endemischen Landkreis Ortenaukreis in Baden-Württemberg. Das Vorliegen historischer Daten zur Seroprävalenz, die vor Einführung der Impfung im Landkreis Ortenaukreis erhoben wurden, schaffte zudem die interessante Möglichkeit, die Häufigkeit der FSME-Infektionen in einem endemischen Gebiet über einige Jahrzehnte zu vergleichen. Des Weiteren wurden die Blutproben auf neutralisierende Antikörper hin untersucht und die serologische Immunitätsrate der Proben mit vom Robert Koch-Institut bereitgestellten Zahlen zum Impfschutz in der Bevölkerung verglichen. Material und Methoden Insgesamt wurden 2220 Blutspenderestproben, die größtenteils aus dem Landkreis Ortenaukreis in Baden-Württemberg stammen, beprobt. Die FSME-Meldezahlen für das untersuchte Gebiet wurden vom RKI bereitgestellt. Zuerst wurden alle Blutproben mit einem IgG-ELISA auf IgG-Antikörper gegen die FSME getestet. Alle in diesem ELISA positiven Proben wurden im weiteren Verlauf mit dem neuen NS1-ELISA auf IgG-Antikörper gegen das NS1-Protein getestet. Alle im IgG-ELISA positiven und im NS1-ELISA negativen Proben wurden mittels SNT auf das Vorhandensein neutralisierender Antikörper überprüft. Der IIFT wurde zur Überprüfung von kreuzreaktiven Antikörpern verwendet. Die auf Daten der Krankenversicherungen basierende Durchimpfungsrate für den Ortenaukreis wurde vom Robert Koch-Institut bereitgestellt. Ergebnisse Von den 2220 Proben wiesen 57 % (1257/2220) IgG-Antikörper gegen die FSME auf. 125 der 2220 Proben, also 5,6 %, wurden mithilfe des NS1-ELISAs positiv auf eine vorangegangene FSME-Infektion getestet. Bei wenigen Proben wurden kreuzreagierende Antikörper gefunden, die durch andere Flaviviren induziert wurden (7/2220). Es konnte ein Manifestationsindex von ca. 2 % ermittelt werden, sowie eine hohe Anzahl an stillen Infektionen von über 250 pro 100.000 Einwohnern pro Jahr. Für ca. 55 % (1150/2104) der Proben wurde ein neutralisierender Antikörpertiter gegen das FSME-Virus ermittelt. Schlussfolgerung In den dieser Arbeit zugrunde liegenden Studien wurden neue Daten zu FSME-Inzidenz und Manifestationsindex in einem endemischen Gebiet generiert. Nach Vergleich mit Daten aus dem Jahr 1986 ist festzustellen, dass die Ergebnisse für einen etwa siebenfachen Anstieg der FSME-Infektionsraten im untersuchten Gebiet trotz der Verfügbarkeit eines hochwirksamen Impfstoffs sprechen. Die serologische Immunitätsrate ist signifikant höher als die vom Robert Koch-Institut für den Ortenaukreis erhobenen Zahlen zum Impfschutz (ca. 20 %), was für eine längere Haltbarkeit der von der Impfung induzierten Antikörper sprechen könnte, als ursprünglich angenommen. Diese Arbeit verdeutlicht außerdem den Nutzen von Seroprävalenzstudien zur Ergänzung Inzidenz-basierter Risikobewertung von Gebieten, in denen das FSME-Virus endemisch ist.:1 Einleitung......................................................................................1 2 Literaturübersicht.........................................................................2 2.1 Frühsommer-Meningoenzephalitis-Virus (FSME-Virus)................2 2.1.1 Virologie................................................................................2 2.1.2 Virusreplikation.....................................................................3 2.1.3 Epidemiologie in Deutschland..............................................4 2.1.4 Übertragungszyklus des FSME-Virus...................................6 2.1.5 Infektion und Krankheitsverlauf............................................8 2.1.6 Impfung.................................................................................9 2.1.7 Diagnostik............................................................................10 2.1.8 Serologische Methoden.......................................................11 3 Publikationen...............................................................................14 3.1 Eigenanteil Publikation 1..............................................................14 3.1.1 Publikation 1........................................................................16 3.2 Eigenanteil Publikation 2..............................................................25 3.2.1 Publikation 2........................................................................26 4 Diskussion....................................................................................36 5 Zusammenfassung.......................................................................44 6 Summary......................................................................................46 7 Referenzen...................................................................................48 7.1 Literatur........................................................................................48 7.2 Abbildungsverzeichnis.................................................................59 8 Danksagung.................................................................................60 / Introduction TBE is the medically most significant tick-borne disease in Europe and Asia. In Europe, several thousand people fall ill with TBE every year. There is little data available on the seroprevalence of TBE, because the availability of TBE vaccination since the 1980s in Germany has made it no longer possible to distinguish between vaccine- and infection-induced antibodies using conventional serological methods. The development of a new ELISA in 2020 based on the non-structural protein 1 (NS1) makes this distinction possible. Objectives The study’s objectives were to determine epidemiological target points such as seroprevalence, infection and serological immunity rates and to generate new data on the manifestation index in the endemic district of Ortenaukreis in Baden-Württemberg. The availability of historical seroprevalence data collected before the introduction of TBE vaccination in the Ortenaukreis district also provided the interesting opportunity to compare the prevalence of TBE infections in an endemic area over several decades. Additionally, the blood samples were analysed for neutralising antibodies, and the serological immunity rate of the sample size was compared with numbers on the vaccination rate in the population provided by the Robert Koch Institute (RKI). Material and Methods A total of 2220 blood donor samples, most of which came from the Ortenaukreis district in Baden-Württemberg, were sampled. The RKI provided TBE reporting numbers for the region of interest. All blood samples were initially tested for IgG antibodies against TBE using an IgG ELISA. All samples positive in this ELISA were subsequently tested for IgG antibodies against the NS1 protein in the new NS1 ELISA. All samples positive in the IgG ELISA and negative in the NS1 ELISA were tested for the presence of neutralising antibodies with the SNA. The IIFA was used to check for cross-reactive antibodies. The vaccination rate for the Ortenaukreis district, based on health insurance data, was provided by the RKI. Results Of the 2220 samples, 57 % (1257/2220) showed IgG antibodies against TBE. 125 of the 2220 samples, i.e. 5.6 %, tested positive for a previous TBE infection in the NS1 ELISA. In a few samples, cross-reacting antibodies induced by other flaviviruses were found (7/2220). A manifestation index of ca. 2 % could be determined, as well as a high number of silent infections of more than 250 per 100.000 inhabitants per year. A neutralising antibody titer against the TBE virus could be determined for ca. 55 % (1150/2104) of the sample size. Conclusion In the studies on which this work is based, new TBE incidence and manifestation index data were generated for an endemic area. After comparing the data from 1986, the results indicate an approximately sevenfold increase in TBE infection rates in the studied area despite the availability of a highly effective vaccine. The serological protection rate is significantly higher than the immune protection rate numbers collected by the RKI for the Ortenaukreis (approx. 20 %), which could speak for longer durability of the antibodies induced by the vaccination than originally assumed. Furthermore, this study illustrates the use of seroprevalence studies in addition to incidence-based risk assessment of TBE endemic areas.:1 Einleitung......................................................................................1 2 Literaturübersicht.........................................................................2 2.1 Frühsommer-Meningoenzephalitis-Virus (FSME-Virus)................2 2.1.1 Virologie................................................................................2 2.1.2 Virusreplikation.....................................................................3 2.1.3 Epidemiologie in Deutschland..............................................4 2.1.4 Übertragungszyklus des FSME-Virus...................................6 2.1.5 Infektion und Krankheitsverlauf............................................8 2.1.6 Impfung.................................................................................9 2.1.7 Diagnostik............................................................................10 2.1.8 Serologische Methoden.......................................................11 3 Publikationen...............................................................................14 3.1 Eigenanteil Publikation 1..............................................................14 3.1.1 Publikation 1........................................................................16 3.2 Eigenanteil Publikation 2..............................................................25 3.2.1 Publikation 2........................................................................26 4 Diskussion....................................................................................36 5 Zusammenfassung.......................................................................44 6 Summary......................................................................................46 7 Referenzen...................................................................................48 7.1 Literatur........................................................................................48 7.2 Abbildungsverzeichnis.................................................................59 8 Danksagung.................................................................................60