Le problème d’approvisionnement conjoint (JDP) proposé est un problème de planification des tournées de livraisons sur un horizon de temps décomposé en périodes élémentaires, l’horizon de temps étant la période commune de livraison de tous les produits,. La donnée de ces paramètres permet d’obtenir une formulation linéaire du problème, avec des variables de décision binaires. Le modèle intègre aussi des contraintes de satisfaction de la demande à partir des stocks et des quantités livrées, des contraintes sur les capacités de stockage et de transport.Afin de résoudre aussi le problème de choix des tournées de livraison, il est nécessaire d'introduire dans le modèle des contraintes et des variables liées aux sites visités au cours de chaque tour. Il est proposé de résoudre le problème en deux étapes. La première étape est le calcul hors ligne du coût minimal de la tournée associé à chaque sous-ensemble de sites. On peut observer que pour tout sous-ensemble donné de sites, le cycle hamiltonien optimal reliant ces sites à l'entrepôt peut être calculé à l'avance par un algorithme du problème du voyageur de commerce (TSP). Le but ici n'est pas d'analyser pleinement le TSP, mais plutôt d'intégrer sa solution dans la formulation de JRP. .Dans la deuxième étape, des variables binaires sont associées à chaque tour et à chaque période pour déterminer le sous-ensemble de sites choisi à chaque période et son coût fixe associé. / The proposed joint delivery problem (JDP) is a delivery tour planning problem on a time horizon decomposed into elementary periods or rounds, the time horizon being the common delivery period for all products. The data of these parameters provides a linear formulation of the problem, with binary decision variables. The model also incorporates the constraints of meeting demand from stock and the quantities supplied, storage and transport capacity constraints.In order to also solve the problem of choice of delivery rounds, it is necessary to introduce in the model several constraints and variables related to the sites visited during each round. It is proposed to solve the problem in two steps. The first step is the calculation of the minimum off-line cost of the tour associated with each subset of sites. One can observe that for any given subset of sites, the optimal Hamiltonian cycle linking those sites to the warehouse can be calculated in advance by a traveling salesman problem algorithm (TSP). The goal here is not to fully analyze the TSP, but rather to integrate its solution in the formulation of the JRP. In the second stage, binary variables are associated with each subset and each period to determine the selected subset of sites in each period and its associated fixed cost.

Les comportements critiques des systèmes de mécanique statistique en 2 dimensions ou de mécanique quantique en 1+1 dimensions, ainsi que certains aspects des systèmes sans interactions en 2+1 dimensions, sont efficacement décrits par les méthodes de la théorie des champs conforme et de l'intégrabilité, dont le développement a été spectaculaire au cours des 40 dernières années. Plusieurs problèmes résistent cependant toujours à une compréhension exacte, parmi lesquels celui de la transition entre plateaux dans l'Effet Hall Quantique Entier. La raison principale en est que de tels problèmes sont généralement associés à des théories non unitaires, ou théories conformes logarithmiques, dont la classification se révèle être d'une grande difficulté mathématique. Se tournant vers la recherche de modèles discrets (chaînes de spins, modèles sur réseau), dans l'espoir en particulier d'en trouver des représentations en termes de modèles exactement solubles (intégrables), on se heurte à la deuxième difficulté représentée par le fait que les théories associées sont la plupart du temps non compactes, ou en d'autres termes qu'elles donnent lieu à un continuum d'exposants critiques. En effet, le lien entre modèles discrets et théories des champs non compactes est à ce jour loin d'être compris, en particulier il a longtemps été cru que de telles théories ne pouvaient pas émerger comme limites continues de modèles discrets construits à partir d'un ensemble compact de degrés de libertés, par ailleurs les seuls qui donnent a accès à une construction systématique de solutions exactes.Dans cette thèse, on montre que le monde des modèles discrets compacts ayant une limite continue non compacte est en fait beaucoup plus grand que ce que les quelques exemples connus jusqu'ici auraient pu laisser suspecter. Plus précisément, on y présente une solution exacte par ansatz de Bethe d'une famille infinie de modèles(les modèles $a_n^{(2)}$, ainsi que quelques résultats sur les modèles $b_n^{(1)}$, où il est observé que tous ces modèles sont décrits dans un certain régime par des théories conformes non compactes. Parmi ces modèles, certains jouent un rôle important dans la description de phénomènes physiques, parmi lesquels la description de polymères en deux dimensions avec des interactions attractives et des modèles de boucles impliqués dans l'étude de modèles de Potts couplés ou dans une tentative de description de la transition entre plateaux dans l'Effet Hall par un modèle géométrique compact.On montre que l'existence insoupçonnéede limite continues non compacts pour de tels modèles peut avoir d'importantes conséquences pratiques, par exemple dans l'estimation numérique d'exposants critiques ou dans le résultats de simulations de Monte Carlo. Nos résultats sont appliqués à une meilleure compréhension de la transition theta décrivant l'effondrement des polymères en deux dimensions, et des perspectives pour une potentielle compréhension de la transition entre plateaux en termes de modèles sur réseaux sont présentées. / The critical points of statistical mechanical systems in 2 dimensions or quantum mechanical systems in 1+1 dimensions (this also includes non interacting systems in 2+1 dimensions) are effciently tackled by the exact methods of conformal fieldtheory (CFT) and integrability, which have witnessed a spectacular progress during the past 40 years. Several problems have however escaped an exact understanding so far, among which the plateau transition in the Integer Quantum Hall Effect,the main reason for this being that such problems are usually associated with non unitary, logarithmic conformal field theories, the tentative classification of which leading to formidable mathematical dificulties. Turning to a lattice approach, andin particular to the quest for integrable, exactly sovable representatives of these problems, one hits the second dificulty that the associated CFTs are usually of the non compact type, or in other terms that they involve a continuum of criticalexponents. The connection between non compact field theories and lattice models or spin chains is indeed not very clear, and in particular it has long been believed that the former could not arise as the continuum limit of discrete models built out of acompact set of degrees of freedom, which are the only ones allowing for a systematic construction of exact solutions.In this thesis, we show that the world of compact lattice models/spin chains with a non compact continuum limit is much bigger than what could be expected from the few particular examples known up to this date. More precisely we propose an exact Bethe ansatz solution of an infinite family of models (the so-called $a_n^{(2)}$ models, as well as some results on the $b_n^{(1)}$ models), and show that all of these models allow for a regime described by a non compact CFT. Such models include cases ofgreat physical relevance, among which a model for two-dimensional polymers with attractive interactions and loop models involved in the description of coupled Potts models or in a tentative description of the quantum Hall plateau transition by somecompact geometrical truncation. We show that the existence of an unsuspected non compact continuum limit for such models can have dramatic practical effects, for instance on the output of numerical determination of the critical exponents or ofMonte-Carlo simulations. We put our results to use for a better understanding of the controversial theta transition describing the collapse of polymers in two dimensions, and draw perspectives on a possible understanding of the quantum Hall plateautransition by the lattice approach.

Cette thèse a été effectuée sous le couvert d’une convention CIFRE issue d’une collaboration entre la Société Cryantal (Lognes, France) et les laboratoires universitaires C3S (EA 4660) et MOVE (EA 6314) de Franche-Comté et de Poitiers. Elle a été articulée autour du développement d’une nouvelle technologie de chambre de Cryothérapie Corps Entier (CCE). Le travail mené au cours de ces quatre années a eu pour objectifs : 1) L’identification des besoins technologiques et méthodologiques à partir d’études conduites sur le terrain et de l’analyse de la littérature scientifique ; 2) Le développement d’un prototype de chambre CCE à partir des besoins identifiés ; 3) La validation technologique du prototype en vue de son industrialisation ; 4) D’apporter des perspectives d’évolutions futures pour le développement du prototype afin qu’il devienne une chambre CEE commercialisable. Afin de répondre à ces objectifs, la thèse a été divisée en deux parties distinctes.La première partie met en évidence les applications pratiques et les besoins technologiques afin d’identifier les limites et avantages des différentes méthodes et techniques utilisées en vue du développement d’un nouveau prototype de chambre CCE. Les études conduites sur le terrain dans les conditions réelles de compétition ont montré que la CCE n’était pas vécue comme une contrainte importante par les athlètes et qu’elle leur permettait d’améliorer la qualité de leur sommeil perçu. Nous avons également montré que des individus avec un indice de masse corporel moins élevé supportaient moins bien les expositions au froid extrême en cabine comparé à ceux possédant un indice de masse corporel plus important. La revue de littérature scientifique a mis en évidence le manque crucial de données valides concernant les températures d’exposition dans les chambres et cabines. Elle pointe également pour la première fois, l’ensemble des protocoles d’expositions utilisés à ce jour dans les domaines d’applications relatifs aux pathologies traumatiques et de récupération physique. Elle crée le lien indispensable entre les différents domaines d’utilisation de la CCE et les différentes technologies utilisées.La seconde partie expose l’ensemble du développement technologique du prototype de la nouvelle chambre CCE, sa validation et son optimisation pour pouvoir prétendre à sa commercialisation. Elle comporte une étude scientifique de validation technologique du prototype de chambre de CCE basé sur la variation de la température cutanée des individus exposés. Les résultats ont montré que les variations de température cutanée engendrées par l’exposition avec la nouvelle technologie étaient similaires aux variations rapportées avec les autres technologies existantes. Les mesures préliminaires réalisées sur le prototype ont permis d’apporter des perspectives d’évolutions futures en vue de la commercialisation de la chambre. / This thesis has been completed as part of a CIFRE agreement between the research and development department of the Cryantal Company (Lognes, France) and the C3S (EA4660) and MOVE (EA6314) laboratories from the Universities of Franche-Comté and Poitiers. The aim of the thesis was the development of a new technology of whole-body Cryotherapy (WBC) chamber. The various studies that we conducted centred on : – the identification of technological and methodological requirements from field studies and the analysis of scientific literature; – the development of a WBC chamber prototype according to the identified requirements; – the technological validation of the prototype to its industrialization; and – the evolution of the prototype toward a marketable version. The thesis was divided into two parts. The first part highlights the practical applications and the technological requirements to identify the limits and the advantages of the existing methodologies and technologies in order to develop a new WBC chamber device. Studies performed in the field during competitions showed that WBC is well tolerated by athletes and can be used during heavy competition periods and/or during training periods. We also demonstrated that female athletes with lower body-mass indexes seem to be much more sensitive to cold than female athletes with higher body-mass indexes. The literature review reported a lack of data concerning the actual temperature inside the WBC chamber and cabin. The lack of methodological information for the exposure protocol was also pointed out. It creates the link between the field of application of the WBC and the different technology used. The second part presents the technological development of the new WBC chamber prototype, its validation, and its optimisation in order to be commercialized. This part includes a validation study of the prototype based on the effects of a 3-minute exposure on the skin temperature decrease of exposed individuals. The results showed a similar decrease to those observed with other WBC existing technologies. This is certainly due to the homogeneity of the temperature of exposure and the new technology developed. Preliminary measurements of the prototype allowed for the prospect of the commercialization of this new WBC chamber.

Le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) de l’enfant, une affection d'origine maligne des cellules progénitrices lymphoïdes, s’est considérablement amélioré au cours des dernières décennies. En effet, le taux de succès du traitement a dépassé 90% dans des conditions favorables. Cependant, des toxicités liées au traitement peuvent être fatales et entrainer l’interruption ou la cessation du traitement. L'allergie, la pancréatite et la thrombose sont des complications fréquentes du traitement de la LLA et sont associées à l'utilisation de l'asparaginase (ASNase), tandis qu’une toxicité fréquente due à la vincristine (VCR) induit la neuropathie périphérique (VIPN). Étant donné que l’ajustement du schéma posologique afin d’augmenter l'efficacité et diminuer la toxicité est un processus sensible, ceci demeure un défi majeur dans plusieurs protocoles de traitement. La pharmacogénétique étudie comment des altérations de la composante génétique peuvent influer sur la variabilité interindividuelle observée dans la réponse au traitement. Une meilleure compréhension de la base moléculaire de cette variabilité pourrait améliorer considérablement les résultats du traitement, en permettant la personnalisation de ce dernier en fonction du profil génétique du patient. Des études récentes suggèrent l’avantage d’appliquer l’analyse de l’exome à la découverte de variants associés à des traits humains complexes ainsi qu’à des phénotypes de réactions médicamenteuses. L'objectif de notre travail était d'utiliser les données de séquençage pour réaliser des études d'association à l'échelle de l'exome, y compris des étapes de filtrage et de validation, afin d'identifier de nouveaux variants génétiques susceptibles de moduler le risque de développer des complications associées à ASNase et à VIPN. Douze SNP étaient associés à des complications due à l’ASNase dans la cohorte initiale, dont 3 étaient associés à une allergie, 3 à une pancréatite et 6 à une thrombose. Parmi ceux-ci, les variants rs3809849, rs11556218 et rs34708521 des gènes MYBBP1A, IL16 et SPEF2 respectivement ont été associés à des complications multiples et leur association à une pancréatite a été répliquée dans une cohorte de validation indépendante. En ce qui concerne la VCR, trois variantes ont été associées à la modulation du risque de VIPN: rs2781377 dans SYNE2, rs10513762 dans MRPL47 et rs3803357 dans BAHD1. Nous démontrons également le puissant effet combiné de la présence de plusieurs variants de risque pour chacune des toxicités étudiées et fournissons des modèles de prédiction du risque pour la pancréatite et le VIPN basés sur la méthode d’évaluation du risque génétique pondérée et qui ont été validés à l’interne. De plus, étant donné une association du polymorphisme du gène MYBBP1A avec de multiples issus de traitement, nous avons cherché à comprendre comment cette altération génétique se traduit par des variabilités de réponse aux traitements à l’ASNase. En utilisant la technique CRISPR-CAS9 pour induire l'inactivation de gènes dans des lignées cellulaires cancéreuses PANC1 (pancréatiques) nous avons testé la différence de viabilité entre les cellules inactivées et les cellules du type sauvage à la suite de la suppression du gène et du traitement par ASNase. Nos résultats suggèrent un rôle fonctionnel de ce gène dans la modulation de la viabilité, de la capacité de prolifération et de la morphologie des cellules knock-out, ainsi que dans leur sensibilité à l'ASNase, et plaident en outre pour que le gène influence l’issus du traitement de la LLA par ASNase. Le présent travail démontre que l’utilisation de l’approche de séquençage de l’exome entier dans le contexte d’une étude d’association à l’échelle de l’exome est une stratégie valide « sans hypothèse » pour identifier de nouveaux marqueurs génétiques modulant l’effet du traitement de la LLA de l’enfant, et souligne l’importance de l'effet synergique de la combinaison des locus à risque. / Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL), a malignant disorder of lymphoid progenitor cells has improved significantly over the past decades and treatment success rates have surpassed 90% in favorable settings. However, treatment-related toxicities can be life-threatening and cause treatment interruption or cessation. Allergy, pancreatitis and thrombosis are common complications of ALL treatment associated with the use of asparaginase (ASNase), while vincristine-induced peripheral neuropathy (VIPN) is a frequent toxicity of vincristine (VCR). It is a sensitive process and a constant struggle to adjust the dosing regimen to ensure maximum efficacy and minimum toxicity. Pharmacogenetics studies show alterations in the genetic component between individuals can influence the observed variability in treatment response. A better understanding of the molecular basis of this variability in drug effect could significantly improve treatment outcome by allowing the personalization of ALL treatment based on the genetic profile of the patient. Emerging reports suggest the benefit of applying exome analysis to uncover variants associated with complex human traits as well as drug response phenotypes. Our objective in this work was to use available whole-exome sequencing data to perform exome-wide association studies followed by stepwise filtering and validation processes to identify novel variants with a potential to modulate the risk of developing ASNase complications and VIPN. Twelve SNPs were associated with ASNase complications in the discovery cohort including 3 associated with allergy, 3 with pancreatitis and 6 with thrombosis. Of those, rs3809849 in MYBBP1A, rs11556218 in IL16 and rs34708521 in SPEF2 genes were associated with multiple complications and their association with pancreatitis was replicated in an independent validation cohort. As for VCR, three variants were associated with modulating the risk of VIPN: rs2781377 in SYNE2, rs10513762 in MRPL47 and rs3803357 in BAHD1. We also demonstrate a strong combined effect of harbouring multiple risk variants for each of the studied toxicities, and provide internally-validated risk-prediction models based on the weighted genetic risk score method for pancreatitis and VIPN. Furthermore, given the association of the polymorphism in MYBBP1A gene with multiple treatment outcomes, we aimed at understanding how this genetic alteration translates into differences in ASNase treatment response through cell-based functional analysis. Using CRISPR-CAS9 technology we produced gene knockout of PANC1 (pancreatic) cancer cell-lines and tested the difference in viability between the knockouts and wild-type cells following gene deletion and ASNase treatment. Our results suggest a functional role of this gene in modulating the viability, proliferation capacity and the morphology of the knockout cells as well as their sensitivity to ASNase and further advocates the implication of the gene in influencing the outcome of ALL treatment with ASNase. The present work demonstrates that using whole-exome sequencing data in the context of exome-wide association study is a successful “hypothesis-free” strategy for identifying novel genetic markers modulating the effect of childhood ALL treatment and highlights the importance of the synergistic effect of combining risk loci.

Les parcellations cérébrales sont appliquées en neuroimagerie pour aider les chercheurs à ré- duire la haute dimensionnalité des données d’IRM fonctionnelle. L’objectif principal est une meilleure compréhension de l’organisation fonctionnelle du cerveau tant chez les sujets sains que chez les sujets souffrant de troubles neurologiques, dont la maladie d’Alzheimer. Malgré la vague d’approches de parcellations précédentes, les mesures de performance doivent en- core être améliorées pour générer des parcellations fiables, même avec de longues acquisitions. Autrement dit, une reproductibilité plus élevée qui permet aux chercheurs de reproduire des parcellations et de comparer leurs études. Il est également important de minimiser la perte d’informations entre les données compressées et les données brutes pour représenter avec précision l’organisation d’un cerveau individuel. Dans cette thèse, j’ai développé une nou- velle approche pour parcellaire le cerveau en reconfigurations spatiales distinctes appelées «états dynamiques de parcellations». J’ai utilisé une méthode d’agrégation de cluster simple DYPAC1.0 de parcelles basées sur des semences sur plusieurs fenêtres de temps. J’ai émis l’hypothèse que cette nouvelle façon de formaliser le problème de parcellisation améliorera les mesures de performance par rapport aux parcellations statiques. Le premier chapitre de ce document est une introduction générale au contexte des réseaux à grande échelle du cerveau humain. Je montre également l’importance des parcellations pour une meilleure compréhension du cerveau humain à l’aide de connectomes fonctionnels afin de prédire les schémas de progression de la maladie. Ensuite, j’explique pourquoi le problème de parcelli- sation cérébrale est difficile et les différentes questions de recherche ouvertes associées à ce domaine. Mes contributions à la recherche sont subdivisées en deux articles. Les deuxième et troisième chapitres sont consacrés au premier article principal et à son supplément publié dans Network Neuroscience Journal. Le quatrième chapitre représente le deuxième document en préparation. Le cinquième chapitre conclut mes contributions et ses implications dans le domaine de la neuroimagerie, ainsi que des orientations de recherche ouvertes. En un mot, la principale conclusion de ce travail est l’existence de reconfigurations spatiales distinctes dans tout le cerveau avec des scores de reproductibilité presque parfaits sur les données de test-retest (jusqu’à 0,9 coefficient de corrélation de Pearson). Un algorithme d’agrégation de cluster simple et évolutif appelé DYPAC 1.0 est expliqué pour identifier ces reconfigu- rations ou «états dynamiques de parcellations» pour des sous-réseaux de départ spécifiques (deuxième chapitre). L’analyse de ces états a montré l’existence d’un répertoire plus riche «d’états dynamiques» dans le cas des cortex hétéromodaux (ex: cortex cingulaire posté- rieur et cortex cingulaire antérieur dorsal) par rapport aux cortex unimodaux (ex: cortex visuel). En outre, les résultats de l’analyse de reproductibilité ont montré que DYPAC 1.0 a de meilleurs résultats de reproductibilité (en termes de corrélation de Pearson) par rapport aux parcelles statiques (deuxième chapitre). Plusieurs analyses démontrent que DYPAC 1.0 est robuste au choix de ses paramètres (troisième chapitre). Ces résultats et l’évolutivité de DYPAC 1.0 ont motivé une analyse complète du niveau cérébral. Je présente DYPAC 2.0 comme une approche au niveau cérébral complet pour fragmenter le cerveau en «états dynamiques de parcellations». Des reconfigurations spatiales distinctes et se chevauchant ou «états dynamiques» sont identifiées pour différentes régions du cerveau (quatrième chapitre). Ces états ont des scores de compression prometteurs qui montrent une faible perte d’infor- mations entre les cartes de stabilité d’état réduit et les données d’origine dans les cortex cérébraux, c’est-à-dire jusqu’à seulement 20% de perte de la variance expliquée. Cette thèse présente ainsi de nouvelles contributions dans le domaine de la parcellisation fonctionnelle qui pourraient avoir un impact sur la manière dont les chercheurs modélisent les interactions riches et dynamiques entre les réseaux cérébraux dans la santé et la maladie. / Brain parcellations are applied in neuroimaging to help researchers reduce the high dimen- sionality of the functional MRI data. The main objective is a better understanding of the brain functional organization in both healthy subjects and subjects having neurological dis- orders, including Alzheimer disease. Despite the flurry of previous parcellation approaches, the performance measures still need improvement to generate reliable parcellations even with long acquisitions. That is, a higher reproducibility that allows researchers to replicate par- cellations and compare their studies. It is also important to minimize the information loss between the compressed data and the raw data to accurately represent the organization of an individual brain. In this thesis, I developed a new approach to parcellate the brain into distinct spatial reconfigurations called “dynamic states of parcellations”. I used a simple cluster aggregation method DYPAC1.0 of seed based parcels over multiple time windows. I hypothesized this new way to formalize the parcellation problem will improve performance measures over static parcellations. The first chapter of this document is a general context introduction to the human brain large scale networks. I also show the importance of par- cellations for a better understanding of the human brain using functional connectomes in order to predict patterns of disease progression. Then, I explain why the brain parcellation problem is hard and the different open research questions associated with this field. My research contributions are subdivided into two papers. The second and the third chapters are dedicated to the first main paper and its supplementary published in Network Neuro- science Journal. The fourth chapter represents the second paper under preparation. The fifth chapter concludes my contributions and its implications in the neuroimaging field, along with open research directions. In a nutshell, the main finding of this work is the existence of distinct spatial reconfigurations throughout the brain with near perfect reproducibility scores across test-retest data (up to .9 Pearson correlation coefficient). A simple and scalable clus- ter aggregation algorithm called DYPAC 1.0 is explained to identify these reconfigurations or “dynamic states of parcellations” for specific seed subnetworks (second chapter). The analysis of these states showed the existence of a richer repertoire of “dynamic states” in the case of heteromodal cortices (e.g., posterior cingulate cortex and the dorsal anterior cingulate cortex) compared to unimodal cortices (e.g., visual cortex). Also, the reproducibility analysis results showed that DYPAC 1.0 has better reproducibility results (in terms of Pearson corre- lation) compared to static parcels (second chapter). Several analyses demonstrate DYPAC 1.0 is robust to the choice of its parameters (third chapter). These findings and the scalabil- ity of DYPAC 1.0 motivated a full brain level analysis. I present DYPAC 2.0 as the full brain level approach to parcellate the brain into “dynamic states of parcellations”. Distinct and overlapping spatial reconfigurations or “dynamic states” are identified for different regions throughout the brain (fourth chapter). These states have promising compression scores that show low information loss between the reduced state stability maps and the original data throughout the cerebral cortices, i.e. up to only 20% loss in explained variance. This thesis thus presents new contributions in the functional parcellation field that may impact how researchers model the rich and dynamic interactions between brain networks in health and disease.

La leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) est le cancer le plus fréquent chez les enfants. Malgré le fait que plus de 80% des enfants atteints de LLA sont aujourd'hui guéris de leur maladie, ce succès a toutefois un prix élevé, car l’exposition aux médicaments cytotoxique et/ou à l’irradiation pendant une période vulnérable du développement de l’enfant peut entraîner des conséquences à long terme. En effet, environ 60% des enfants ayant survécu à une LLA devront vivre avec des problèmes de santé liés au traitement, également appelés effets indésirables tardifs (late-adverse effects, LAEs). Parmi ces derniers, on notera des problèmes métaboliques, l’ostéoporose, une altération des fonctions cognitives ou cardiaques, ainsi que la dépression et l’anxiété. Si certains survivants ne présentent aucune de ces complications, d'autres peuvent en avoir plusieurs. Différents facteurs peuvent contribuer à cette variabilité, notamment le traitement reçu, les caractéristiques de la maladie, les habitudes de vie et, surtout, la constitution génétique du patient. Ce projet s'est concentré sur les biomarqueurs génétiques permettant d'identifier les individus les plus susceptibles de souffrir de LAEs. Récemment, une étude exhaustive (évaluations cliniques, psychosociales et biochimiques) s’est déroulée au CHU Sainte-Justine pour caractériser chacune de ces morbidités chez 250 survivants de la LLA de l'enfant (cohorte PETALE). De plus, on a obtenu le profil génétique de chaque participant. Nous avons utilisé cet ensemble de données et des outils statistiques et bio-informatiques pour réaliser des études d'association comparant la fréquence des variants génétiques chez les survivants ayant développé ou non des LAEs; en particulier, les complications cardiovasculaires et neurocognitives, ainsi que les troubles de l'humeur tels que l'anxiété et la dépression. D'autres facteurs de risque tels que les caractéristiques de traitement et/ou de la leucémie ont été pris en compte lors de l'analyse pour dériver les meilleurs prédicteurs génétiques. Ainsi, en utilisant l'approche des gènes candidats, nous avons identifié les variants communs des gènes MTR, PPARA, ABCC3, CALML5, CACNB2 et PCDHB10 qui étaient associés à des déficits de performance des tests neurocognitifs, tandis que les variants des gènes SLCO1B1 et EPHA5 étaient associés à l'anxiété et à la dépression. Deux variants, rs1805087 dans le gène MTR et rs58225473 dans le gène CACNB2 sont particulièrement intéressants, car ces associations ont été validées dans la cohorte de réplication SJLIFE (St. Jude Children's Research Hospital, Memphis, USA). Les analyses d'association ont été complémentées par une étude d'association à l'échelle de l'exome, qui a identifié plusieurs gènes supplémentaires comme des modulateurs potentiels du risque de développer des complications neurocognitives liées au traitement (gènes AK8 et ZNF382), ainsi que l'anxiété et la dépression (gènes PTPRZ1, MUC16, TNRC6C-AS1, APOL2, C6orf165, EXO5, CYP2W1 et PCMTD1). Le variant rs61732180 du gène ZNF382 a ensuite été validé dans la cohorte de réplication SJLIFE. Également, nous avons effectué des analyses d’association concernant les complications cardiaques liées au traitement qui ont identifié plusieurs nouveaux marqueurs associés à ces complications dans les gènes TTN, NOS1, ABCG2, CBR1, ABCC5, AKR1C3, NOD2 et ZNF267. De plus, nous avons résumé les connaissances actuelles sur les marqueurs pharmacogénomiques qui ont été associés aux effets de cardiotoxicités, induites par les anthracyclines, qui affectent les patients atteints de cancer pédiatrique. Nous avons également inclus un aperçu de l'applicabilité des résultats rapportés, notamment ceux qui ont été validés dans la cohorte PETALE. Par ailleurs, nous nous sommes intéressés aux complications qui surviennent après une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Nous avons appliqué des approches bio-informatiques et statistiques similaires pour obtenir un profil plus complet de la composante génétique derrière ces complications potentiellement mortelles. Ainsi, une étude d'association à l'échelle de l'exome a été réalisée dans une cohorte de patients pédiatriques subissant une greffe de cellules souches hématopoïétiques après un régime de conditionnement contenant du busulfan. Nous avons identifié de nouvelles variations génétiques conférant un risque plus élevé de syndrome d'obstruction sinusoïdale (notamment dans les gènes UGT2B10, BHLHE22, et KIAA1715) et de maladie aiguë du greffon contre l'hôte (dans les gènes ERC1, PLEK, NOP9 et SPRED1), qui pourraient être utiles pour des stratégies personnalisées de prévention et de traitement. Ces travaux contribuent à la compréhension de l'influence des facteurs génétiques sur le risque de développer des complications liées au traitement, tant au cours du traitement qu'à long terme. De plus, les marqueurs génétiques signalés ainsi que d'autres facteurs de risque connus peuvent conduire à des modèles de prédiction identifiant les patients à risque accru de ces complications. / Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common cancer in children. Even though more than 80% of children with ALL are now cured of their disease, this success comes at a high price as exposure to cytotoxic drugs and/or radiation during a vulnerable period of child development may have long-term consequences. In fact, approximately 60% of children who survive ALL will have to live with treatment-related health problems, also called late-adverse effects (LAEs). These include metabolic problems, osteoporosis, impaired cardiac or cognitive functions, as well as depression and anxiety. While some survivors do not have any of these complications, others may have more than one. Different factors can contribute to this variability, in particular, the treatment received, the characteristics of the disease, the lifestyle, and, above all, the genetic makeup of the patient. This project focused on genetic biomarkers capable of identifying the individuals most likely to suffer from LAEs. Recently, an exhaustive study (clinical, psychosocial, and biochemical evaluations) took place at Sainte-Justine University Health Center (Montreal, Canada), with the goal to characterize each of these morbidities in 250 survivors of childhood ALL (PETALE cohort). In addition, the genetic profile of each participant was obtained, and we used statistical and bioinformatics tools to perform association studies on this dataset in order to compare the frequency of genetic variants in survivors with or without LAEs. We evaluated cardiovascular and neurocognitive complications, as well as mood disorders such as anxiety and depression. Other risk factors, such as treatment and/or leukemia characteristics were also considered during the analysis to derive the best genetic predictors. Thus, using the candidate gene approach, we identified common variants in the MTR, PPARA, ABCC3, CALML5, CACNB2, and PCDHB10 genes that were associated with deficits in neurocognitive tests performance, whereas variants in the SLCO1B1 and EPHA5 genes were associated with anxiety and depression. Two variants, rs1805087 in the MTR gene and rs58225473 in the CACNB2 gene, are of particular interest since these associations were validated in an independent SJLIFE replication cohort (St. Jude Children's Research Hospital, Memphis, USA). The association analyses were complemented by an exome-wide association study, which identified several additional genes as potential modulators of the risk of developing treatment-related neurocognitive complications (genes AK8 and ZNF382), as well as anxiety and depression (genes PTPRZ1, MUC16, TNRC6C-AS1, APOL2, C6orf165, EXO5, CYP2W1, and PCMTD1). Variant rs61732180 in the ZNF382 gene was further validated in the replication SJLIFE cohort. To a great extent, we performed association analyses regarding treatment-related cardiac complications which identified several novel markers associated with these toxicities in the TTN, NOS1, ABCG2, CBR1, ABCC5, AKR1C3, NOD2, and ZNF267 genes in survivors of childhood ALL. In addition, we summarized the current knowledge on pharmacogenomic markers related to anthracycline-induced cardiotoxicity affecting pediatric cancer patients. We also included a brief overview of the applicability of reported findings to the PETALE cohort, validating several of them. Besides, we were interested in the complications that arise after a hematopoietic stem cell transplantation. We applied similar bioinformatics and statistical approaches to gain a more complete insight into the genetic component behind these life-threatening complications. Thus, an exome-wide association study was performed in a cohort of pediatric patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation following a conditioning regimen containing busulfan. Our results identified new genetic variations conferring a higher risk of sinusoidal obstruction syndrome (notably in the UGT2B10, BHLHE22, and KIAA1715 genes) and acute graft-versus-host disease (ERC1, PLEK, NOP9, and SPRED1 genes), which could be useful for personalized prevention and treatment strategies. This work contributes to the understanding of the influence of genetic factors on the risk of developing treatment-related complications, both during treatment and in the long term. Furthermore, the reported genetic markers along with other known risk factors can lead to prediction models identifying patients at increased risk for these complications.