Las sales de oro se han convertido en uno de los catalizadores por excelencia en una gran variedad de transformaciones orgánicas mediante la activación selectiva de alquinos, alenos y alquenos. Parte del trabajo de esta tesis doctoral se ha centrado en el estudio de la naturaleza carbénica o carbocatiónica de los intermedios de reacción presentes en las cicloisomerizaciones de 1,5-eninos catalizadas por complejos de oro. De esta forma se han desarrollado distintas metodologías de ciclación dando lugar a diferentes productos tricíclicos a partir de oxo-1,5-eninos o 1,5-bencileninos. Además, se ha podido aplicar estas nuevas metodologías de ciclación en la síntesis de productos naturales como etapa clave de la misma. Por último, nuestro interés se ha centrado en el desarrollo de reacciones intermoleculares de gran utilizad química catalizadas por oro. Por ello hemos desarrollado la síntesis de fenoles substituidos a partir de diferentes acetilenos y furanos. / Gold salts and complexes are the most active catalysts for the activation of alkynes, allenes and alkenes. Part of this Doctoral Thesis is focused on the study of the carbenic or cationic character of the reaction intermediates presents in the cycloisomerizations of 1,5-enynes catalyzed by goldcomplexes. Different methodologies have been developed to synthesize different tryciclic products from oxo-1,5-enynes or 1,5-benzylenynes. Moreover, these methodologies were applied successfully as the key step in the synthesis of natural products. Finally, our interest was focused on the development of intermolecular gold-catalyzed reactions. Therefore, we have developed a general synthesis of trisubstituted phenols from alkynes and furans.

Ce manuscrit présente le développement de nouvelles réactivités mettant en jeu des sources d’halogène électrophile et leur application dans les réactions de carbocyclisation de substrats possédant des fonctions carbonées insaturées. Le concept d’activation par une base de Lewis de l’agent d’halogénation a été étudié dans ce type de réactions, d’abord en version racémique, puis en version énantiosélective. L’efficacité des chalcogénures de phosphines et de phosphites a en particulier été démontrée dans les réactions d’iocarbocyclisation d’énynes-1,5 et d’iodoarylation d’oléfines. De nouveaux organocatalyseurs chiraux ont par la suite été synthétisés par analogie aux bases de Lewis achirales utilisées. Des molécules chirales de types chalcogénures de phosphoramidites et de phosphites ont ainsi été préparées et leur activité a par la suite été évaluée dans la perspective du développement d’une version asymétrique des réactions d’iodocarbocyclisation étudiées précédemment. En parallèle, de nouvelles méthodologies impliquant des substrats possédant une fonction allène ont été développées. En particulier, la réaction d’iodocarbocyclisation d’arylallènes a permis d’accéder à des 2-iodoindènes polysubstitués selon un procédé 5-endo avec des rendements allant jusqu’à 95%. / This manuscrit concerns the development of new reactivities, involving electrophilic halogen sources and their application in carbocyclization reactions of substrates bearing unsaturated carbon functions. The concept of Lewis base activation of the halogenation reagent was assessed in this type of reaction, first in a racemic version, then in an enantioselective fashion. In particular, the efficiency of phosphine and phosphite chalcogenides has been demonstrated in iodocarbocyclization reactions of 1,5-enynes and iodoarylation reactions of olefins. New chiral organocatalysts were afterwards synthesized by analogy with achiral Lewis bases previously employed. Thus, chiral molecules such as phosphoramidite and phosphite chalcogenides were prepared and their activity has been evaluated in the perspective of the development of an asymmetric version of these reactions. In parallel, new methodologies involving substrates bearing an allene function were developed. In particular, the iodocarbocyclization reaction of arylallenes was exploited to access polysubstituted 2-iodoindenes following a 5-endo process with yields up to 95%.

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Transition metal catalysis has emerged as one of the most versatile methods for the selective formation of carbon–carbon and carbon–heteroatom bonds. In particular, oxidative carbon–carbon bond forming reactions have been widely studied due to their atom economic feature. This thesis has been focused on the development of new palladium(II)-catalyzed carbocyclization reactions under oxidative conditions. The first part of the thesis describes the palladium(II)-catalyzed oxidative carbocyclization-borylation and -arylation of enallenes. In these reactions, the (σ-alkyl)palladium(II) intermediate, which was shown previously to undergo β-hydride elimination, could be trapped in situ by organoboron reagents (B2pin2 and arylboronic acids) to form new carbon–boron and carbon–carbon bonds. Through these two protocols, a range of borylated and arylated carbocycles were obtained as single diastereomers in high yields. The second part deals with a palladium(II)-catalyzed oxidative diarylative carbocyclization of enynes. The reaction was proposed to start with a syn-arylpalladation of an alkyne, followed by insertion of the coordinated alkene. Subsequent arylation afforded a series of valuable diarylated tetrahydrofuran and tetrahydropyran products. The final part of the thesis advances the previously developed palladium(II)-catalyzed oxidative carbocyclization-borylation of enallenes in an enantioselective manner. C2-symmetric chiral phosphoric acids were used as the novel co-catalyst to trigger the enantioselective formation of intramolecular carbon–carbon bonds. By using this chiral anion strategy, a number of enallenes were converted to the borylated carbocycles with high to excellent enantioselectivity. / <p>At the time of the doctoral defense, the following paper was unpublished and had a status as follows: Paper 4: Manuscript.</p>

Ce mémoire est articulé autour de trois chapitres. En premier lieu, nos nouveaux résultats concernant la synthèse de 3-silapiperidines par voie dianionique sont présentés. Le chapitre suivant traite de nos premières études sur les mécanismes mis en jeu, au cours de la cycloisomérisation d'enynes-1,5 catalysée par PtCl2, lors de la formation de systèmes [3.1.0]-bicycliques. Enfin, le dernier chapitre concerne nos travaux en collaboration avec l'université préfectorale d'Osaka, sur la formation de résorcinols fonctionnalisés, à partir de pivalate vinylpropargyliques par carbonylation catalytique au [RhCl(CO)2]2.

Les réactions de cycloisomérisation sont des outils puissant pour la synthèse d’hétérocycles et de carbocycles, tant sous leur forme racémique qu’énantioenrichie. La cyclisation directe de substrats énynes, afin de former des nouvelles liaisons carbone-carbone ou carbone-hétéroatome s’est révélée être une approche efficace, tant en économie d’atomes qu’en nombres d’étapes de synthèse, pour l’obtention de composés bicycliques ou tricycliques. Les réactions de cyclisation des substrats énynes-1,5 et 1,6 sont certainement les exemples les plus marquants. Dans notre équipe de recherche, depuis quelques années, nous avons developpé avec succés des nouveaux catalyseurs chiraux d’or(I) et de platine. Ces derniers nous ont permis d’obtenir dans les reactions de cyclisation d’énynes les produits correspondants avec de très bons rendements et énantiosélectivités. Cependant à notre connaissance, et jusqu’à present, les meilleurs catalyseurs d’or(I) chiraux possédaient soit une chiralité axiale, centrale ou hélicoïdale. En effet, concernant les complexes d’or(I) possédant une chiralité planaire, à part quelques résultats préliminaires modestes, cette source de chiralité a plutôt été négligée jusqu’à présent.Afin de combler ce vide, nous proposons dans cette thèse le développement de deux nouvelles familles de catalyseurs à chiralité planaire, et de les appliquer dans des réactions de cycloisomérisation d’énynes. Dans la dernière partie de cette thèse, nous avons développé une nouvelle réaction énantiosélective pour la formation de composés polycycliques.Cette thèse regroupe l’ensemble de ces résultats en cinq chapitres distincts : i) Une introduction générale sur la catalyse à l’or et sur les différentes réactions et applications envisageables. ii) La préparation d’une nouvelles famille de ligands phosphorés ferrocéniques possédant une chiralité planaire, et des complexes d’or(I) correspondants. Ces complexes se sont révélés être particulièrement actifs dans la formation de bicyclo[3.1.0]hexanones par cycloisomérisation d’énynes 1,5. iii) Dans le troisième chapitre sera détaillé mon travail concernant le développement d’une nouvelle famille de phosphoramidites à chiralité planaire. Les complexes d’or correspondant se sont révélé être très actifs dans des réactions de cyclotrimérisation de diénynes 1,6 azotés. Les produits correspondants ont été obtenus avec de bons rendements, diastéréosélectivités et énantiosélectivités (jusqu’à 95% ee). iv) Enfin, nous avons mis au point une nouvelle réaction énantiosélective de formation de dérivés polycycliques, en utilisant tous les catalyseurs d’or préalablement synthétisés, ainsi que ceux décrits dans la littérature. De nombreux substrats cyclopropylénynes diversement substitués ont pu donner accès aux produits correspondants avec de très bons rendements et énantiosélectivités (jusqu’à 99% ee). La post-fonctionnalisation des produits ainsi obtenus a permis l’obtention de produits analogues de composés naturels complexes. v) Après la conclusion et les perspectives à ce travail, une partie expérimentale regroupant les modes opératoires et toutes les analyses physico-chimiques des produits synthétisés est présentée. / The gold(I)-catalyzed cycloisomerization reactions provide powerful tools for the synthesis of heterocycles and carbocycles in both racemic and enantiomerically enriched forms. The direct cyclization of enyne substrates to form new C-C or C-heteroatom bonds proved to be an efficient atom and step economy approach for the synthesis of bicyclic or tricyclic compounds. The well-known cyclizations of 1,6- and 1,5-enynes into bicyclic compounds are one of the most powerful examples. Moreover, during the last few years, our group developed several series of chiral platinum or gold pre-catalysts which exhibit excellent catalytic activity, diastereoselectivity and enantioselectivity in the cyclization of enyne substrates.As far as we know, gold complexes with central, axial and helical chirality exhibited excellent results both in terms of catalytic activity and enantioselectivity. However, the planar chirality has been rather neglected so far in the gold promoted enantioselective cyclizations. Although some planar chiral gold complexes (mainly based on the ferrocene structure) have been reported in recent years, high enantioselectivity proved particularly difficult to obtain. In order to extend the potential applications of the planar chiral gold complexes, we have synthesized two new family of gold complexes with planar chirality and applied them in the cycloisomerization of 1,5-enynes and 1,6-dienynes. Finally, with several families of chiral gold complexes (with axial, planar or helical chirality) in hand, we developed a new type of cycloaddition reaction, with excellent catalytic activity and enantioselectivity.This thesis summarizes these studies: i) The chiral monodentate phosphines based on ortho-disubstituted ferrocene units have been prepared and used for the synthesis of gold(I) complexes. These complexes proved to be very active catalysts for the cycloisomerization of 3-hydroxy-1,5-enynes into bicyclo[3.1.0]hexanones. Their high catalytic activity is ascribed to their structural analogy to the biaryl-based Buchwald phosphines. ii) We have also synthesized and characterized new chiral phosphoramidites and demonstrated for the first time the ability of planar-chiral gold(I) complexes to obtain high enantioselectivities in cycloisomerisation reactions. Furthermore, starting from N-tethered prochiral dienynes, the corresponding bicyclo[4.1.0]heptane derivatives, containing three contiguous stereocenters, were obtained in good yields, with a total diastereoselectivity and up to 95% ee. iii) With a number of chiral gold complexes (with axial, planar or helical chirality), an efficient approach for the cycloaddition of cyclopropylenynes has been developed, based on the enantioselective gold catalyzed cycloaddition reaction. This novel method provides an easy access to the enantioselective synthesis of cyclobutanones and the further preparation of chiral tricyclic compounds possessing the skeleton of natural products. We have highlighted axial bis(phosphine)digold(I) complexes which afforded the cyclobutanones with up to 99% enantiomeric excesses in these cyclization reactions.

Au cours de ce travail, nous avons démontré l’apport que pouvait avoir le développement de nouveaux complexes chiraux de platine et d’or pour la catalyse asymétrique et pour la découverte de nouvelles réactions de cycloisomérisation d’énynes. Dans la première partie, de nouveaux complexes de platine chiraux ont été utilisés pour effectuer la première étude systématique de la réaction de cycloisomérisation d’énynes 1,5 hydroxylées. Les composés bicycliques correspondant ont été obtenus avec de bons rendement et jusqu’à 81% d’excès énantiomérique. Par la suite, de nouveaux complexes chiraux d’or, possédant un ligand phosphahélicène ont permis d’obtenir de très bons résultats dans des réactions de cycloisomérisation d’énynes 1,6 (jusqu’à 86% ee). Des variations structurales des hélices phosphorées ont ensuite été effectuées, en changeant notamment le groupement P-menthyle par un substituant P-isopinocampheyle. Si les complexes d’or correspondant n’ont pas permis de donner des résultats important en catalyse, cela a permis d’avoir une meilleure connaissance de nos catalyseurs, et des substitutions nécessaires à de bonnes inductions asymétriques. D’autre part, ces nouveaux catalyseurs semblent donner des résultats prometteurs dans des réactions d’organocatalyse asymétrique. Enfin, l’exploration de la chimie des phosphéniums N-hétérocycliques comme ligands du platine a permis de se rendre compte de la faible stabilité de ces espèces, mais surtout des activités catalytiques très intéressantes que pouvaient obtenir ces catalyseurs dans des réactions de cycloisomérisation. Ce travail préliminaire démontre la « preuve de concept », qui ne demande qu’à être continué à l’avenir. / In this work, we have carried out the first systematic investigations on the enantioselective transition metal-promoted cycloisomerizations of 1,5-enynes with hydroxyl functions at their propargylic positions. These experiments have highlighted a series of platinacyclic NHC-complexes afforded bicyclo[3.1.0]hexanones in up to 81% enantiomeric excess. In the second part of our work we have prepared both known and new phosphahelicenes via the oxidative photocyclization of olefins suitably made from phosphindole building blocks. We have demonstrated that this synthetic method allows modulation of the phosphahelicene structure. Gold(I) complexes have been prepared then from these phosphahelicenes. These complexes have been evaluated in the challenging field of the gold-catalyzed enantioselective cycloisomerizations of enynes. In the cycloisomerization of NTs tethered 1,6-enynes, we could obtain very high catalytic activity and good enantioselectivity, with up to 81% ee, by using the P-menthyl-substituted helicenes as chiral ligands. The cycloisomerization of 1,6-dien-8-ynes, which afforded bi- or tricyclic compounds in one step, at room temperature, in high yields and excellent enantiomeric excesses (up to 86% ee). Thus, we have demonstrated that phosphahelicenes-gold complexes represent a new class of efficient catalysts, which complements the few chiral gold catalysts known so far. The chiral phosphahelicenes above have been evaluated briefly in a totally different field, that is nucleophilic organocatalysis. The trivalent phosphahelicenes proved able to promote the enantioselective [3+2] cyclizations between olefins and allenes, giving cyclopentene derivatives in excellent enantiomeric excesses (up to 96% ee). Finally, we have investigated the use of N-heterocyclic phospheniums as ligands in transition metal catalysis, starting from platinum promoted cycloisomerizations as the model reactions. In doing these challenging, exploratory experiments, we have noticed a moderate stability of the few platinum-NHP complexes prepared so far. Nevertheless, the cationic Pt(0) complex (mesNHP)Pt(PPh₃)₂⁺OTf could be generated in situ. It displayed moderate but significant catalytic activity in the cycloisomerization of a 3-hydroxy-1,5-enyne (51% isolated yield). These experiments afford a proof-of-concept, but additional work is required to identify the most suitable metal/NHPs pairs leading to stable and efficient pre-catalysts. The cationic nature of the NHP ligands might open totally new perspectives in organometallic catalysis. Further studies on this topic will be carried out in our group in the near future.