Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

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De nombreuses études expérimentales ou épidémiologiques suggèrent un rôle psycho- et neuro- protecteur des estrogènes que les résultats de certains essais cliniques ne confirment p as. L'objectif de cette thèse est d'étudier le rôle des estrogènes dans la dépression et le fonctionnement cognitif chez les femmes âgées en examinant les taux d'estrogènes sériques, l'exposition aux estrogènes au cours de la vie et l'impact des traitements hormonaux (TH) ou des récepteurs aux estrogènes. Les données sont issues de deux études longitudinales : le Melbourne Women's Midlife Health Project qui porte sur 438 Australiennes récemment postménopausées suivies 13 ans et l'étude des 3 Cités/ESPRIT qui inclut 5644 Françaises plus âgées suivies 7 ans. Des modèles statistiques multivariés montrent que des facteurs hormonaux endogènes et exogènes présents à une période tardive de la vie reproductive (autour de la ménopause) peuvent diminuer le risque de dépression et qu'une diminution des taux d'estradiol sérique augmente ce risque. L'arrêt du TH ou la prise de TH "non-naturel" augmentent le risque de dépression tardive. Certains polymorp hismes des récepteurs aux estrogènes sont associés au risque de dépression et peuvent interagir avec le TH pour modifier le risque de dépression ou de décès. Une durée plus longue d'exposition aux estrogènes au cours de la vie ou un taux d'estradiol sérique élevé en fin de ménopause sont associés à de meilleures performances cognitives qui peuvent aussi varier avec certaines caractéristiques du TH. Le TH réduit aussi le risque de démence chez les femmes portant l'allèle ε4 de l'apolipoprotéine E. Ce travail suggère que la modulation des niveaux d'estrogènes pourrait avoir des applications thérapeutiques dans le traitement de la dépression ou des troubles cognitifs. Il montre que certains groupes de femmes ont une susceptibilité génétique accrue aux variations hormonales ou aux effets du TH suggérant l'existence de sous-types hormono-sensibles. / Experimental evidence suggests that estrogen can have psycho- and neuro-protective effects; however this has not been consistently supported by certain clinical trials and epidemiological studies. This thesis aimed to provide a detailed investigation of the role of estrogen in later-life depression and cognitive functioning by examining serum estrogen levels, estrogen exposure across the lifetime, characteristics of hormone treatment (HT) and the role of estrogen receptor polymorphisms. Data was obtained from two longitudinal population-based studies, the 13-year Melbourne Women's Midlife Health Project of 438 middle-aged postmenopausal women in Australia, and the seven-year Three City/ESPRIT study of 5644 older French women. Multivariate adjusted regression models showed that endogenous and exogenous hormonal characteristics late in the reproductive life can decrease the risk of late-life depression and a decline in serum estradiol levels incr eased the risk for recently postmenopausal women. Discontinuing HT increased the risk of depression for older women, as did certain "non-natural" forms of HT. Estrogen receptor polymorphisms were associated with late-life depression and can interact with HT to modify the risk of depression and mortality. Endogenous reproductive factors linked to higher lifetime estrogen exposure and high levels of estradiol in the early postmenopause were associated with better performance on certain cognitive tasks. Cognitive function also varied according to the characteristics of HT and HT reduced the risk of dementia in genetically susceptible women carrying the apolioprotein ε4 allele. This work brings some important new findings to this field of research, suggesting that the modulation of estrogen levels may be used as a possible therapeutic tool to reduce neuropsychiatric disorders and that certain subgroups of women may be genetically more susceptible to hormone modifications or to the effects of HT.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

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La relative immunité des femmes vis-à-vis du risque cardiovasculaire a longtemps été attribuée aux hormones sexuelles. Néanmoins, le rôle protecteur des estrogènes dans le développement de l’athérosclérose et de ses complications a été récemment remis en cause chez les femmes ménopausées. A partir de la cohorte française des Trois Cités incluant environ 10.000 sujets de plus de 65 ans, j’ai évalué l’association entre les estrogènes endogènes et le risque de maladies cardiovasculaires chez des femmes n’utilisant pas de traitement hormonal. J’ai montré pour la première fois que des taux élevés d’estradiol plasmatique étaient associés à une augmentation du risque artériel ischémique à 4 ans, indépendamment des facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels, notamment l’obésité ou le diabète. Dans une deuxième partie, j’ai étudié le rôle modulateur des polymorphismes génétiques des récepteurs des estrogènes α (ESR1) et β (ESR2). J’ai montré que le risque cardiovasculaire augmentait avec les taux élevés d’estradiol chez les femmes porteuses du génotype rs9340799-AA mais pas chez celles avec le génotype rs9340799-AG/GG. Des analyses complémentaires m’ont également permis de suggérer que l’effet des estrogènes était lié en partie à une hypercoagulabilité et un état inflammatoire. Dans une dernière étape, j’ai évalué le rôle prédicteur à long terme des estrogènes endogènes. J’ai confirmé la relation indépendante entre les taux élevés d’estrogènes et la survenue d’un évènement cardiovasculaire après 10 ans de suivi. Globalement, ces résultats suggèrent un effet délétère des estrogènes dans le développement des maladies artérielles ischémiques chez les femmes ménopausées après 65 ans . Si ces résultats étaient confirmés, une meilleure stratification du risque artériel pourrait être proposée chez les femmes ménopausées avec des implications potentielles dans la prévention des maladies cardiovasculaires. / The low incidence of coronary heart disease among women has often been attributed to sex hormones. However, adverse effects of estrogens on arterial disease have been recently reported in older postmenopausal women. In the French Three-City prospective cohort study of subjects over 65 years of age, I investigated the association of endogenous estradiol with cardiovascular risk among postmenopausal women who did not use any hormone therapy. In a first part, I showed that high levels of plasma estradiol were related to the 4-year incidence of ischemic arterial disease (IAD), independently of traditional cardiovascular risk factors such as obesity or diabetes. Then, I reported that the relation between estrogens and IAD risk could be modulated by estrogen receptor-α (ESR1) polymorphisms. Indeed, endogenous estrogens were positively associated with IAD risk in women carrying the ESR1 rs9340799-AA genotype but not in those carrying the ESR1 rs9340799-AG/GG genotype. Further analyses revealed that both hypercoagulability and inflammatory state might act as mediators. Finally, I assessed the long-term predictor role of endogenous estrogens in arterial disease. I showed a positive and independent association of estrogens levels with the 10-year incidence of cardiovascular disease. Overall, high plasma levels of endogenous estradiol emerge as a new significant predictor of cardiovascular disease in older postmenopausal women. If confirmed, these findings could have the potential to improve the stratification of IAD risk in postmenopausal women.

Les estrogènes contribuent au contrôle de l'expression de nombreux gènes cibles en interagissant avec les Récepteurs aux Estrogènes (RE). Ces récepteurs sont des facteurs de transcription qui interagissent avec une séquence cis-régulatrice, appelée Elément de Réponse aux Estrogènes (ERE). Un criblage de molécules capables de lier les RE et de moduler l'expression génique apporte un intérêt thérapeutique (ménopause, cancers hormonodépendant) et des intérêts dans les domaines de la santé publique et de l'écologie (perturbateurs endocriniens). Nous avons développé deux modèles de biocapteurs reposant sur le principe de Résonance Plasmonique de Surface. Une telle démarche permet de réduire le coût et le temps expérimental nécessaire au criblage d'une chimiothèque. Par ailleurs, la validation de l'utilisation de tels outils nécessite la corrélation des résultats à ceux obtenus à l'aide d'un modèle biologique plus complexe. Ainsi, nous avons développé, un modèle de cellules humaines de cancer du sein (MCF-7) transfectées par un vecteur rapporteur. La mise en place en parallèle de ces deux modèles a permit d'identifier un nouveau phytoestrogène agoniste de REa : la 7-O-ß-Dglucopyranolychrysine. L'un de nos biocapteurs est compatible avec l'étude des interactions protéines/protéines. Nous avons donc appliqué ce modèle à la recherche de partenaires de la protéine GEC1 codé par un gène régulé par les estrogènes. En conclusion, nous avons développé en parallèle des biocapteurs ADN/protéine et un modèle cellulaire permettant l'identification de xénoestrogènes (7-O-ß-D-glucopyranolychrysine), ainsi qu'un biocapteur protéines/protéines permettant le criblage de partenaires protéiques.