De nombreuses études expérimentales ou épidémiologiques suggèrent un rôle psycho- et neuro- protecteur des estrogènes que les résultats de certains essais cliniques ne confirment p as. L'objectif de cette thèse est d'étudier le rôle des estrogènes dans la dépression et le fonctionnement cognitif chez les femmes âgées en examinant les taux d'estrogènes sériques, l'exposition aux estrogènes au cours de la vie et l'impact des traitements hormonaux (TH) ou des récepteurs aux estrogènes. Les données sont issues de deux études longitudinales : le Melbourne Women's Midlife Health Project qui porte sur 438 Australiennes récemment postménopausées suivies 13 ans et l'étude des 3 Cités/ESPRIT qui inclut 5644 Françaises plus âgées suivies 7 ans. Des modèles statistiques multivariés montrent que des facteurs hormonaux endogènes et exogènes présents à une période tardive de la vie reproductive (autour de la ménopause) peuvent diminuer le risque de dépression et qu'une diminution des taux d'estradiol sérique augmente ce risque. L'arrêt du TH ou la prise de TH "non-naturel" augmentent le risque de dépression tardive. Certains polymorp hismes des récepteurs aux estrogènes sont associés au risque de dépression et peuvent interagir avec le TH pour modifier le risque de dépression ou de décès. Une durée plus longue d'exposition aux estrogènes au cours de la vie ou un taux d'estradiol sérique élevé en fin de ménopause sont associés à de meilleures performances cognitives qui peuvent aussi varier avec certaines caractéristiques du TH. Le TH réduit aussi le risque de démence chez les femmes portant l'allèle ε4 de l'apolipoprotéine E. Ce travail suggère que la modulation des niveaux d'estrogènes pourrait avoir des applications thérapeutiques dans le traitement de la dépression ou des troubles cognitifs. Il montre que certains groupes de femmes ont une susceptibilité génétique accrue aux variations hormonales ou aux effets du TH suggérant l'existence de sous-types hormono-sensibles. / Experimental evidence suggests that estrogen can have psycho- and neuro-protective effects; however this has not been consistently supported by certain clinical trials and epidemiological studies. This thesis aimed to provide a detailed investigation of the role of estrogen in later-life depression and cognitive functioning by examining serum estrogen levels, estrogen exposure across the lifetime, characteristics of hormone treatment (HT) and the role of estrogen receptor polymorphisms. Data was obtained from two longitudinal population-based studies, the 13-year Melbourne Women's Midlife Health Project of 438 middle-aged postmenopausal women in Australia, and the seven-year Three City/ESPRIT study of 5644 older French women. Multivariate adjusted regression models showed that endogenous and exogenous hormonal characteristics late in the reproductive life can decrease the risk of late-life depression and a decline in serum estradiol levels incr eased the risk for recently postmenopausal women. Discontinuing HT increased the risk of depression for older women, as did certain "non-natural" forms of HT. Estrogen receptor polymorphisms were associated with late-life depression and can interact with HT to modify the risk of depression and mortality. Endogenous reproductive factors linked to higher lifetime estrogen exposure and high levels of estradiol in the early postmenopause were associated with better performance on certain cognitive tasks. Cognitive function also varied according to the characteristics of HT and HT reduced the risk of dementia in genetically susceptible women carrying the apolioprotein ε4 allele. This work brings some important new findings to this field of research, suggesting that the modulation of estrogen levels may be used as a possible therapeutic tool to reduce neuropsychiatric disorders and that certain subgroups of women may be genetically more susceptible to hormone modifications or to the effects of HT.

Le cancer du sein est un problème majeur de santé publique en Amérique Latine (AL). Il a été montré que le surpoids, l'obésité, et les traitements hormonaux sont des facteurs de risque majeurs pour le développement du cancer du sein. Toutefois ces associations restent incertaines dans les populations d'AL. Le but de cette Thèse est donc de contribuer à combler ces lacunes en développant des études sur l'impact du surpoids et de l'obésité, ainsi que des traitements hormonaux, dans des populations latino-américaines. Nous avons donc utilisé les données originales d'une étude cas-témoins basée sur la population Mexicaine. Préalablement à cette étude, nous avons conduit une méta-analyse sur l'obésité et le cancer du sein chez la femme pré-ménopausée à travers le monde. Cette méta-analyse montre qu'à l'exception des Asiatiques, les personnes qui ont un indice de masse corporelle (IMC) élevé ont un risque diminué de cancer du sein pré-ménopausique tandis que celles qui ont un rapport tour de taille/hanches (RTH) élevé ont un risque du cancer du sein accru. L'étude cas-témoins montre une association inverse entre l'IMC élevé et le risque de cancer du sein en pré-ménopause tandis qu'en post ménopause aucune association n'a été observée. Cependant, le tour de taille, de hanche, et le RTH s'avèrent également inversement associés au risque de cancer du sein en pré et post-ménopause. D'autre part, l'augmentation de la silhouette tout au long de la vie est associée à un risque accru de cancer du sein. L'utilisation des traitements hormonaux substitutifs à la ménopause est également associée à un risque accru de cancer du sein. Cette étude apporte de nouvelles informations sur l'impact de ces facteurs sur le risque de cancer du sein / Breast cancer is a major public health problem in Latin America (LA). It has been shown that, overweight, obesity, and hormonal treatments are major risk factors for breast cancer development. However, these associations remain uncertain among Latin American populations. The aim of this thesis is to contribute to fill these gaps by developing studies on the impact of overweight and obesity, and hormonal treatments in Latin American populations. We used the original data from a multi-center population-based case–control study conducted in Mexico. Prior to this study, we conducted a dose-response meta-analysis on obesity and premenopausal breast cancer. This meta-analysis shows that, in the exception of Asians, increase in body mass index was inversely associated with the risk of premenopausal breast cancer; whereas, increase in waist-to-hip ratio are associated with an increase of this risk. The results of the case-control study show an inverse association between high BMI and the risk of breast cancer in pre-menopausal women, whereas no association was observed among post-menopausal. However, other anthropometric measures (waist and hip circumference, and waist hip ratio) are also inversely associated with risk of breast cancer in pre and post-menopausal women. Further analysis of body shape evolution throughout life showed significant increase in risk of breast cancer among women with increasing silhouettes size over time. With regards to menopausal hormone replacement therapy, users have a significant increased risk of breast cancer. This study provides new information about the effects of these factors on breast cancer risk, which may be of relevance for the population of LA as a whole

Contexte  Le cancer colorectal, deuxième par ordre de fréquence chez les femmes françaises, se développe principalement à partir de lésions précancéreuses, des adénomes. Les facteurs associés à l'obésité sont multiples, incluant des événements de début de vie, le niveau socio-économique et le comportement alimentaire ; l'obésité a aussi été associée de façon assez constante au risque de cancer colorectal. Cependant les associations entre des facteurs anthropométriques spécifiques ou au cours de la vie et le risque de tumeurs colorectales selon la filiation adénome-cancer ou selon le site sont moins claires. La ménopause est un événement de vie majeur et est associée à des modifications anthropométriques, tandis que le traitement hormonal de la ménopause (THM) est susceptible d'interagir avec les aspects anthropométriques mais aussi directement avec le risque de tumeur. De plus, la prescription du THM dépend de plusieurs paramètres, dont l'importance du suivi médical. Enfin, si le dépistage des tumeurs colorectales est conseillé à partir de 50 ans (soit aux environs de la ménopause) les attitudes vis-à-vis du dépistage varient selon de nombreux paramètres incluant les antécédents familiaux de cancer, le niveau socio-économique et les comportements de santé. Objectif  Le risque de tumeurs colorectales dépend ainsi de nombreux facteurs étroitement liés, parmi lesquels nous avons choisi d'étudier les relations complexes entre facteurs anthropométriques au cours de la vie, utilisation de THM et antécédents personnels de coloscopie, et le risque d'adénomes et de cancers colorectaux. Population  Les analyses ont été effectuées sur les données de la cohorte de femmes françaises E3N, comportant environ 1400 cas d'adénomes diagnostiqués parmi 17000 femmes ayant passé une coloscopie au cours du suivi (1993-2002) et 690 cas de cancers diagnostiqués parmi 92000 femmes au cours du suivi (1990-2008). Résultats  Notre étude a mis en évidence plusieurs aspects originaux. Tout d'abord, nous avons mis en évidence que les trois facteurs d'exposition principaux étudiés étaient associés au risque de tumeurs colorectales de façon significativement hétérogène en fonction du site, renforçant l'hypothèse selon laquelle il existe trois entités bien distinctes le long du cadre colorectal. Les caractéristiques anthropométriques typiquement occidentales (IMC et tour de taille élevés) étaient associées à un risque accru de tumeurs du côlon gauche, tandis que les associations originales que nous avons décrites entre taille assise et risque d'adénomes du côlon droit, et entre corpulence dans l'enfance et plus faible risque d'adénomes du rectum suggèrent de nouvelles pistes de recherche pour ces sites à l'étiologie mal connue. La mise en évidence d'une association positive entre prise de THM de type estrogènes seul (habituellement prescrit aux femmes hystérectomisées) et risque d'adénomes, en particulier du côlon gauche, et d'une association inverse entre le même type de THM et le risque de cancer, en particulier du côlon gauche, n'étant pas cohérentes avec les associations décrites dans la littérature, nous a conduit a explorer un éventuel biais de dépistage. La pratique de coloscopie était effectivement plus fréquente chez les femmes utilisant des estrogènes seuls (et donc aux antécédents d'hystérectomie), tandis que les antécédents de fibrome utérin étaient associés à un risque accru d'adénomes. De leur côté, les antécédents personnels de coloscopie étaient associés à une diminution de risque de cancer, surtout du côlon gauche, tandis que la réduction de risque des cancers du rectum devenait semblable à celle observée pour le côlon gauche dans la période la plus récente. Conclusion  En conclusion, nos résultats suggèrent qu'il existe des moyens efficaces de prévention des tumeurs distales, mais que la prévention des tumeurs du côlon droit demande des études spécifiques et peut-être de nouveaux paradigmes.

Contexte  Le cancer colorectal, deuxième par ordre de fréquence chez les femmes françaises, se développe principalement à partir de lésions précancéreuses, des adénomes. Les facteurs associés à l’obésité sont multiples, incluant des événements de début de vie, le niveau socio-économique et le comportement alimentaire ; l’obésité a aussi été associée de façon assez constante au risque de cancer colorectal. Cependant les associations entre des facteurs anthropométriques spécifiques ou au cours de la vie et le risque de tumeurs colorectales selon la filiation adénome-cancer ou selon le site sont moins claires. La ménopause est un événement de vie majeur et est associée à des modifications anthropométriques, tandis que le traitement hormonal de la ménopause (THM) est susceptible d’interagir avec les aspects anthropométriques mais aussi directement avec le risque de tumeur. De plus, la prescription du THM dépend de plusieurs paramètres, dont l’importance du suivi médical. Enfin, si le dépistage des tumeurs colorectales est conseillé à partir de 50 ans (soit aux environs de la ménopause) les attitudes vis-à-vis du dépistage varient selon de nombreux paramètres incluant les antécédents familiaux de cancer, le niveau socio-économique et les comportements de santé. Objectif  Le risque de tumeurs colorectales dépend ainsi de nombreux facteurs étroitement liés, parmi lesquels nous avons choisi d’étudier les relations complexes entre facteurs anthropométriques au cours de la vie, utilisation de THM et antécédents personnels de coloscopie, et le risque d’adénomes et de cancers colorectaux. Population  Les analyses ont été effectuées sur les données de la cohorte de femmes françaises E3N, comportant environ 1400 cas d’adénomes diagnostiqués parmi 17000 femmes ayant passé une coloscopie au cours du suivi (1993-2002) et 690 cas de cancers diagnostiqués parmi 92000 femmes au cours du suivi (1990-2008). Résultats  Notre étude a mis en évidence plusieurs aspects originaux. Tout d’abord, nous avons mis en évidence que les trois facteurs d’exposition principaux étudiés étaient associés au risque de tumeurs colorectales de façon significativement hétérogène en fonction du site, renforçant l’hypothèse selon laquelle il existe trois entités bien distinctes le long du cadre colorectal. Les caractéristiques anthropométriques typiquement occidentales (IMC et tour de taille élevés) étaient associées à un risque accru de tumeurs du côlon gauche, tandis que les associations originales que nous avons décrites entre taille assise et risque d’adénomes du côlon droit, et entre corpulence dans l’enfance et plus faible risque d’adénomes du rectum suggèrent de nouvelles pistes de recherche pour ces sites à l’étiologie mal connue. La mise en évidence d’une association positive entre prise de THM de type estrogènes seul (habituellement prescrit aux femmes hystérectomisées) et risque d’adénomes, en particulier du côlon gauche, et d’une association inverse entre le même type de THM et le risque de cancer, en particulier du côlon gauche, n’étant pas cohérentes avec les associations décrites dans la littérature, nous a conduit a explorer un éventuel biais de dépistage. La pratique de coloscopie était effectivement plus fréquente chez les femmes utilisant des estrogènes seuls (et donc aux antécédents d’hystérectomie), tandis que les antécédents de fibrome utérin étaient associés à un risque accru d’adénomes. De leur côté, les antécédents personnels de coloscopie étaient associés à une diminution de risque de cancer, surtout du côlon gauche, tandis que la réduction de risque des cancers du rectum devenait semblable à celle observée pour le côlon gauche dans la période la plus récente. Conclusion  En conclusion, nos résultats suggèrent qu’il existe des moyens efficaces de prévention des tumeurs distales, mais que la prévention des tumeurs du côlon droit demande des études spécifiques et peut-être de nouveaux paradigmes. / Background  Colorectal cancer, the second most common cancer in French women, mostly develops from precancerous lesions, the adenomas. Factors associated with adult obesity are multiple, including early life events, the socio-economic level, and eating habits; obesity has also been, in turn, quite consistently associated with colorectal cancer risk. However, associations between specific anthropometric components or lifetime anthropometry and colorectal tumours according to the adenoma-carcinoma sequence or to tumour site are less clear. Menopause is a major event in women, and is associated with changes in anthropometric features, while menopausal hormone therapy (MHT) may interact with post-menopausal anthropometry but also with tumour risk per se. In addition, prescription of this MHT depends on various parameters including quality of medical follow-up. Finally, while screening for colorectal tumours is advocated after the age of 50 (thus around menopausal age), attitudes towards colorectal screening differ according to many factors including family history of cancer, the socio-economic level, and attitudes towards a healthy behaviour. Objective  Thus colorectal tumour risk depends on many interrelated factors, among which we chose to investigate the complex relationship between lifetime anthropometric features, MHT use and personal history of colonoscopy, and colorectal adenoma and cancer risk. Population  This study was based on data from the French E3N cohort, including approximately 1400 adenoma cases diagnosed among 17000 women who underwent a colonoscopy during follow-up (1993-2002), and 690 cancer cases diagnosed among 92000 women (1990-2008).Results  Our study brought out several original findings. First our findings regarding all three major studied exposures displayed significant heterogeneity between sites, thus enforcing the hypothesis of separate entities according to site along the large bowel. Typical Western anthropometric features (high BMI and high waist circumference) were associated with left colon tumours, while the original findings of sitting height associated with risk of right colon tumours and of a large silhouette in childhood inversely associated with rectal tumours may bring out new hypotheses regarding these less understood sites. The findings of a positive association between estrogens only MHT use (usually prescribed in hysterectomised women) and adenoma risk, especially left colon adenomas, and an inverse association between the same MHT and cancer risk, especially left colon cancer, which are not consistent with associations generally described in the literature, led us to explore potential screening biases. Indeed, colonoscopy screening was more common in women who used estrogens alone (so with a history of hysterectomy), while colorectal adenomas were more common in women with uterine leiomyoma. Colonoscopy screening in turn was associated with a reduced risk of colorectal cancer, especially left colon cancer, while the risk reduction for rectal cancers became similar to that of left colon cancer in the most recent years. Conclusion  Altogether, our findings suggest efficient ways to prevent distal tumours, while prevention of right colon tumours requires further specific investigations and new paradigms.

Dans le cadre d'une étude transversale menée sur 202 patientes ménopausées et non ménopausées,les objectifs sont de démontrer l'existence d'un lien entre ménopause et altération de l'état de santé buccodentaire. D'évaluer l'action du THM sur la morbidité dentaire et «in fine» sur la mortalité dentaire.De préciser les liens entre santé bucco-dentaire et diverses pathologies générales et d'apprécier les liens entre psychisme et soma chez les femmes ménopausées. D'apprécier l'influence des biphosphonates sur l'état de santé parodontal.De placer l'étude des liens état bucco-dentaire- ménopause dans une optique sociétale et anthropologique.La ménopause a pour conséquence une altération du parodonte (p=0,003).Le THM a une action bénéfique sur le parodonte.L'effet biologique du diabète est drastique quant à la perte des organes dentaires (p=0,050).L'étude souligne l'influence «per se» d'un mauvais état bucco-dentaire pour la pathologie coronarienne (OR=1,214). De plus,évènements stressants,sècheresse buccale,pathologies ostéo articulaires,carence hormonale sont des facteurs diversement liés de la mortalité dentaire durant cette période. Par ailleurs, il est apparu que les femmes ayant été récemment traitées pour un cancer du sein développaient plus de caries dentaires (p=0,031 OR=2,161). L'étude met en évidence les effets des biphosphonates sur l'altération du parodonte (p=0,011) malgré la prise d'un THM (p=0,020).Un milieu socioculturel aisé contribueraient à la médicalisation du phénomène physiologique.Le fait de vivre seule influerait sur la perte des organes dentaires (p=0,035). Enfin,la pratique régulière d'un sport améliorerait l'état de santé orale (p=0,036). / In a cross-sectional study of 202 postmenopausal and premenopausal women,the objectives of this study are to demonstrate a link between menopause and altered state of oral health.To evaluate the action of HRT on dental disease and finally on the tooth mortality. To assess and clarify the relationship between oral health and various general diseases and links between psyche and soma in postmenopausal women.Also discussed was the influence of bisphosphonates on the state of periodontal health.Finally,it was decided to place the study links oral menopausal status in a social and anthropological perspective.It appears then that menopause results in an altered state of oral health,(p = 0.003).HRT has a beneficial effect on the periodontal disease.The biological effects of diabetes are related to dental mortality (p = 0.050). This study emphasize the influence "per se" a bad oral health status for coronary artery disease (OR = 1.214).In postmenopausal women, stressful events, dry mouth, joint and bone diseases, hormonal deficiency are factors variously related dental mortality during this period. Moreover, it was found that women who have recently been treated for breast cancer developed more dental caries (p = 0.031 OR = 2.161).The study related the effects of bisphosphonates on the alteration of periodontal (p = 0.011), despite taking HRT (p = 0.020).In addition,background socio-economic favored contribute to the medicalization of physiological phenomenon. The fact of living alone would affect the loss of dental organs (p = 0.035). Finally, the regular practice of a sport improve the state of oral health (p = 0.036).

Le risque attribuable (RA) mesure la proportion de cas de maladie qui peuvent être attribués à une exposition au niveau de la population. Plusieurs définitions et méthodes d'estimation du RA ont été proposées pour des données de survie. En utilisant des simulations, nous comparons quatre méthodes d'estimation du RA dans le contexte de l'analyse de survie : deux méthodes non paramétriques basées sur l'estimateur de Kaplan-Meier, une méthode semi-paramétrique basée sur le modèle de Cox à risques proportionnels et une méthode paramétrique basée sur un modèle à risques proportionnels avec un risque de base constant par morceaux. Nos travaux suggèrent d'utiliser les approches semi-paramétrique et paramétrique pour l'estimation du RA lorsque l'hypothèse des risques proportionnels est vérifiée. Nous appliquons nos méthodes aux données de la cohorte E3N pour estimer la proportion de cas de cancer du sein invasif attribuables à l'utilisation de traitements hormonaux de la ménopause (THM). Nous estimons qu'environ 9 % des cas de cancer du sein sont attribuables à l'utilisation des THM à l'inclusion. Dans le cas d'une exposition protectrice, une alternative au RA est la fraction préventive (FP) qui mesure la proportion de cas de maladie évités. Cette mesure n'a pas été considérée dans le contexte de l'analyse de survie. Nous proposons une définition de la FP dans ce contexte et des méthodes d'estimation en utilisant des approches semi-paramétrique et paramétrique avec une extension permettant de prendre en compte les risques concurrents. L'application aux données de la cohorte des Trois Cités (3C) estime qu'environ 9 % de cas d'accident vasculaire cérébral peuvent être évités chez les personnes âgées par l'utilisation des hypolipémiants. Notre étude montre que la FP peut être utilisée pour évaluer l'impact des médicaments bénéfiques dans les études de cohorte tout en tenant compte des facteurs de confusion potentiels et des risques concurrents. / The attributable risk (AR) measures the proportion of disease cases that can be attributed to an exposure in the population. Several definitions and estimation methods have been proposed for survival data. Using simulations, we compared four methods for estimating AR defined in terms of survival functions: two nonparametric methods based on Kaplan-Meier's estimator, one semiparametric based on Cox's model, and one parametric based on the piecewise constant hazards model. Our results suggest to use the semiparametric or parametric approaches to estimate AR if the proportional hazards assumption appears appropriate. These methods were applied to the E3N women cohort data to estimate the AR of breast cancer due to menopausal hormone therapy (MHT). We showed that about 9% of cases of breast cancer were attributable to MHT use at baseline. In case of a protective exposure, an alternative to the AR is the prevented fraction (PF) which measures the proportion of disease cases that could be avoided in the presence of a protective exposure in the population. The definition and estimation of PF have never been considered for cohort studies in the survival analysis context. We defined the PF in cohort studies with survival data and proposed two estimation methods: a semiparametric method based on Cox’s proportional hazards model and a parametric method based on a piecewise constant hazards model with an extension to competing risks. Using data of the Three-City (3C) cohort study, we found that approximately 9% of cases of stroke could be avoided using lipid-lowering drugs (statins or fibrates) in the elderly population. Our study shows that the PF can be estimated to evaluate the impact of beneficial drugs in observational cohort studies while taking potential confounding factors and competing risks into account.