Le cerveau génère spontanément des activités électriques enregistrables à toutes les échelles spatiales, de l'électroencéphalogramme (EEG) jusqu'à la membrane neuronale. La fréquence et l'amplitude de ces activités varient en fonction des états de vigilance. Afin de comprendre comment cette activité synaptique endogène sculpte à chaque instant l'intégration des événements exogènes, j'ai mis au point une nouvelle stratégie expérimentale in vivo visant à comparer les réponses neuronales à divers stimuli, en présence et en absence d'activité endogène. J'ai généré, chez le rat, une activité de type éveil ou sommeil puis, j'ai induit un état isoélectrique durant lequel toute activité spontanée était supprimée. J'ai montré que la suppression de l'activité synaptique dans les neurones du cortex somatosensoriel induisait une diminution de sensibilité neuronale et un accroissement de la régularité des réponses. La persistance d'une excitabilité neuronale dans cet état de coma profond m'a conduit à poursuivre mes recherches avec le service de réanimation neurologique afin d'explorer, chez des patients placés dans un tel coma, la réactivité corticale à des stimulations sensorielles. J'ai démontré chez l'homme et l'animal la persistance de potentiels évoqués sensoriels dans l'EEG et les neurones corticaux. Ces réponses apparaissaient plus tardivement, avec une amplitude plus importante et une plus grande fiabilité d'un essai à l'autre. Ainsi, il apparaît que l'activité synaptique spontanée, qui caractérise le fonctionnement " normal " du cerveau, a essentiellement comme effet d'augmenter la sensibilité des neurones ainsi que la variabilité statistique des réponses à l'environnement. / The brain spontaneously generates electrical activities, which can be recorded at all the spatial level, from the electroencephalogram (EEG) to the neuronal membrane. The frequency and the amplitude of these activities vary with the states of vigilance. To understand how this endogenous synaptic activity sculpts the integration of exogenous events, I developed a new in vivo experimental strategy to compare the cortical neuronal responses to various stimuli in the presence and absence of endogenous activity. I generated a waking-like or sleep-like synaptic activity in the rat. Then, I induced an isoelectric state in which spontaneous activity was completely suppressed. I showed that the suppression of synaptic activity in somatosensory cortex neurons resulted in a decrease in neuronal sensitivity and an increase in the regularity of responses to repeated identical stimuli. The persistence of neuronal excitability while the animal was immersed in a deep comatose led me to continue my research in collaboration with the neurological intensive care unit to explore the sensory-evoked cortical responses in patients exhibiting an isoelectric EEG. I demonstrated in humans and animals the persistence of sensory-evoked potentials in the EEG and individual cortical neurons. These cortical responses occurring in the absence of spontaneous brain activity had an augmented latency, a larger amplitude and a higher trial-to-trial reliability. It thus seems that the primary effect of the sustained background synaptic activity, the hallmark of a "normal" functioning of the brain, is to increase the sensitivity of neurons and the statistical variability of responses to the environment.

Notre travail a porté : 1) sur l'étude des modifications d'excitabilité corticale au cours du traitement des poussées de sclérose en plaques (SEP) et de l'évolution naturelle des formes progressives de SEP ; 2) sur la caractérisation du tremblement d'action, fréquemment observé dans le cadre de cette maladie et qui constitue une importante source de handicap. Ceci a conduit à la réalisation de 5 études. La première étude a démontré que l'amélioration rapide des performances motrices observées à la suite du traitement de poussées de SEP par une corticothérapie administrée en flash quotidien sur plusieurs jours, s'accompagnait de modifications significatives d'excitabilité corticale étudiée par stimulation magnétique transcrânienne. Ces modifications portaient sur la balance d'influences GABAergiques et glutamatergiques au sein du cortex moteur. Cette augmentation d'excitabilité survient bien avant toute possibilité de remyélinisation ou de régénérescence axonale et constitue donc une amélioration fonctionnelle induite par le traitement. Dans la deuxième étude, différents paramètres d'excitabilité corticale ont été suivis sur un an chez des patients présentant une forme progressive de SEP, traitée ou non traitée. Cette étude a mis en évidence une diminution de l'inhibition intracorticale et une augmentation du seuil moteur au repos chez les patients non traités, accompagnant une augmentation des scores cliniques de handicap. En revanche, les patients traités restaient stables, aussi bien sur le plan neurophysiologique que clinique. Ces résultats montrent que l'évolution de la SEP progressive est associée à une altération globale et évolutive de l'excitabilité du cortex moteur, portant aussi bien sur les neurones pyramidaux que sur les circuits de contrôle inhibiteur, probablement liée à l'aggravation de la perte neuronale au fil du temps. Nos résultats montrent également que différents types de traitement immunomodulateur peuvent arrêter ce cours évolutif. Dans une troisième étude, nous avons caractérisé l'existence d'un tremblement chez 32 patients atteints de SEP au moyen d'enregistrements électromyographiques et accélérométriques réalisés au membre supérieur. Ces enregistrements n'ont permis de confirmer l'existence d'un véritable tremblement que chez un seul patient. L'étude neurophysiologique concomitante de circuits de contrôle cérébelleux et protubérantiels a permis de montrer que la plupart des aspects cliniques de tremblement dans la SEP ne révélait en fait qu'un pseudo-tremblement lié en grande partie à des dysfonctions cérébelleuses. Nos deux dernières études ont permis de préciser ce résultat, au moyen d'une analyse du signal électromyographique et accélérométrique par décomposition modale empirique associée à une transformée de Hilbert-Huang. Cette méthode d'analyse apparaît valide et performante pour caractériser les tremblements et pseudo-tremblements survenant dans la SEP et les distinguer d'autres types de tremblement, comme le tremblement essentiel. / Our work focused on: 1) the study of cortical excitability changes in the treatment of multiple sclerosis (MS) relapses and the natural history of progressive forms of MS; 2) the characterization of action tremor, which is frequently observed in the course of the disease and is a major source of disability. This has led to the realization of five studies. The first study demonstrated that a rapid improvement in motor performance can be observed following treatment of MS relapses by intravenous corticosteroids administered daily over several days, accompanied by significant changes in cortical excitability parameters studied by transcranial magnetic stimulation techniques. These changes focused on the balance between GABAergic and glutamatergic influences in the motor cortex. An increase in cortical excitability occurs well before any possibility of remyelination or axonal regeneration, demonstrating a functional improvement induced by the treatment. In the second study, different parameters of cortical excitability were followed over one year in patients with progressive MS, treated or untreated. This study showed a decrease of intracortical inhibition and increased motor threshold at rest in untreated patients, accompanying a worsening of clinical disability scores. In contrast, treated patients remained stable, both on clinical and neurophysiological parameters. These results show that the evolution of progressive MS is associated with a global and progressive impairment of motor cortex excitability, concerning both pyramidal neurons on inhibitory control circuits, probably due to the progression of cortical neuronal loss over time. Our results also showed that different types of immunomodulatory therapy can stop this evolutionary course. In a third study, we characterized the existence of action tremor in 32 MS patients using electromyographic and accelerometer recordings in the upper limb. These recordings confirmed the existence of a real tremor in only one patient. Concomitant neurophysiological study of cerebellar and pontine circuits of control showed that most of the clinical aspects of tremor in MS in fact revealed a pseudo-tremor largely due to cerebellar dysfunctions. Our last two studies have clarified this result by means of an analysis of the electromyographic and accelerometer signal using empirical mode decomposition associated with Hilbert-Huang transform. This method of analysis appears valid and effective to characterize tremor or pseudo-tremor occurring in MS patients and to distinguish them from other types of tremor, such as essential tremor.

Le neurone est une cellule hautement spécialisée qui permet, par des impulsions électriques appelées potentiel d’action (PA) d’assurer la communication neuronale de manière rapide et efficace vers les autres neurones du cerveau. L’axone occupe une place privilégiée dans la genèse du PA. En effet, une région spécialisée de l’axone appelé segment initial de l’axone (SIA) concentre les protéines canaux qui sont à l’origine du PA, les canaux sodium.Le sujet de cette thèse a pour objet d’identifier les facteurs géométriques et électriques contrôlant le seuil du PA. Par une approche essentiellement électrophysiologique couplée à la modélisation, nous identifions ici pour la première fois l’importance de la résistance axiale de l’axone, des canaux sodium et de certains canaux potassium dans le seuil du PA mesuré au corps cellulaire. Cette étude devrait permettre d’affiner et de valider les modèles de seuil du PA en apportant une meilleure compréhension de l’excitabilité neuronale. / The neuron is a highly specialized cell which permits, thanks to electrical impulsion called action potential (AP), to ensure the neuronal communication in a quick and efficient manner towards the other neurons of the brain. The axon takes a privileged place in AP genesis. Indeed, a specified region of the axon, called the axon initial segment (AIS) concentrates channel proteins that are at the origin of the AP, the sodium channels.The subject of this thesis aims to identify the geometrical and electrical factors controlling the threshold of AP. Essentially using an electrophysiological approach coupled with modeling, we identify for the first time here the importance of the axial resistance of the axon, the sodium channels, and some of the potassium channels in the threshold of AP measured in the cell body. This study should permit to refine and validate models of AP threshold by bringing a better understanding of neuronal excitability.

Excitabilité et structures localisées sont des phénomènes universels qui ont été observés dans une grande variété de systèmes. Chacun des deux phénomènes a des propriétés intéressante pour des applications potentielles, surtout dans l'optique. L'excitabilité est la propriété intrinsèque du neurone, elle décrit sa réponse à une stimulation: pour des stimulations en-dessous d'un certain seuil, le neurone reste dans son état de repos mais quand la stimulation dépasse ce seuil, il émet une impulsion dont la taille ne dépend pas de la force de la stimulation. Les structures localisées dans les systèmes optiques sont des pics de surintensité qui coexistent avec un fond homogène sur la section transversale spatialement étendue d'une cavité laser. Dans cette thèse nous avons étudié l'apparition de ces deux phénomènes non-linéaires dans des microcavités à semi-conducteur, pour lesquelles les applications dans le traitement tout-optique de l'information sont prometteuse. En outre, nous avons étudié la possibilité de trouver un nouveau phénomène à l'intersection entre les deux: les structures localisées excitables. D'une part nous avons étudié les propriétés des structures localisées qui se forment dans un laser à solitons. Celui-ci est constitué par deux laser à semiconducteur à cavité verticale (VCSEL) mutuellement couplées dans une configuration de laser avec absorbant saturable (LSA). Nous observons l'émissions aléatoire et localisée d'impulsions que nous affirmons être la première évidence expérimentale de structures localisées excitables. D'autre part nous avons démontré le comportement excitable d'un laser avec signal injecté par la possibilité de contrôler les impulsions excitable grâce à une perturbation externe appropriée. Nous avons également réalisé des simulations numériques qui montrent l'existence des structures localisées excitables dans un modèle de VCSEL avec absorbant saturable. / Excitability and localized structures are universal phenomena, observed in various systems. Both possess interesting properties for potential applications, especially in optics. Excitability is the intrinsic property of the neuron defining its response to an external stimulus: for a sub-threshold stimulus the neuron stays quiescent; for a super-threshold stimulus, it emits a well-calibrated pulse independent on the strength of the stimulus. Localized structures in optics are bright intensity peaks coexisting with a homogeneous low intensity background. They appear in the transverse section of spatially-extended laser resonators. We study the occurrence of these nonlinear phenomena in semiconductor microcavities since the applications in all-optical processing of information are promising. Moreover we investigate the possibility of a novel kind of localized structure which stands at the intersection of these two phenomena: the excitable localized structures. On the one hand we study the properties of localized structures arising from a cavity soliton laser composed of two mutually coupled broad-area VCSELs in a LSA (Laser with Saturable Absorber) configuration . We report on the observation of a random and localized emission of pulses which we claim to be the first experimental evidence of noise-triggered excitable localized structures whose excitability is induced by inhomogeneities and drift. On the other hand we demonstrate the excitability in an optically injected laser by showing the control of excitable pulses by means of an external perturbation. We also perform numerical simulations which reveal the existence of excitable localized structures in a model of broad area VCSEL with saturable absorber.

Les cellules chromaffines des glandes surrénales sont des cellules neuroendocrines excitables impliquées dans la sécrétion de catécholamines. En réponse à un stress, ces hormones, parmi les premières à être libérées exercent de multiples actions sur leurs organes-cibles, contribuant à la réponse adaptive de l'organisme. Ainsi, élucider la physiopathologie du stress est un enjeu de santé publique et mieux connaître les mécanismes permettant au tissu médullosurrénalien d'optimiser la sécrétion de catécholamines aux besoins de l'organisme est un défi à relever.La sécrétion des catécholamines est liée à l'activité électrique des cellules chromaffines et élucider les mécanismes cellulaires qui en contrôlent l'excitabilité est d'intérêt. L'activité électrique de ces cellules est régulée par le nerf splanchnique ainsi que par des conductances ioniques intrinsèques. Dans ce contexte, les conductances opérant autour du potentiel de repos jouent un rôle majeur dans le déclenchement des potentiels d'action. C'est en particulier le cas du canal NALCN (sodium leak channel), récemment décrit comme régulant le potentiel de repos des neurones. C'est pourquoi nous avons orienté nos travaux vers la caractérisation du rôle de NALCN dans l'excitabilité des cellules chromaffines, dans des tranches de glandes surrénales de souris. L'enregistrement du potentiel de membrane révèle qu'environ 62% des cellules chromaffines présentent des potentiels d'action spontanés et que le profil de décharge suit un mode régulier ou un mode en bouffées. Des enregistrements plus longs révèlent qu'une même cellule présente alternativement ces 2 modes de décharge. Un changement de potentiel de quelques mV autour du potentiel de repos favorise un mode, indiquant que les courants ioniques actifs autour du potentiel de repos sont des composantes cruciales de l'excitabilité cellulaire. NALCN est-il un de ces courants?Pour commencer, nous avons observé, par hybridation in situ, la présence du transcrit codant NALCN dans les cellules chromaffines chez la souris (coll Dr. Ventéo, INM, Montpellier). Nous avons alors cherché à déterminer si NALCN est impliqué dans l'activité électrique des cellules chromaffines. Nous avons utilisé un protocole de diminution de la concentration extracellulaire de Na+, classiquement utilisé pour l'étude électrophysiologique de NALCN. La diminution du Na+ extracellulaire induit une hyperpolarisation et un arrêt des potentiels d'action. Cet effet n'est pas bloqué par la TTX. En potentiel imposé, la diminution du Na+ réduit le courant de maintien, elle n'est ni bloquée par la TTX ni par le Cs+. La courbe courant/potentiel du courant sensible à la réduction du Na+ révèle un courant linéaire entre -130 et -50 mV et un potentiel d'inversion en accord avec la contribution de plusieurs espèces ioniques. Ce courant présente une perméabilité majeure au Na+ vs K+. Ainsi, ces résultats décrivent une conductance ionique partageant des propriétés biophysiques et pharmacologiques similaires à celles de NALCN.Afin de poursuivre dans cette direction, nous avons initié des travaux ambitieux visant à éteindre l'expression du gène codant NALCN dans les cellules chromaffines, au travers d'une stratégie d'injection de virus in vivo. Une construction codant pour un shRNA dirigé contre NALCN, a été injectée dans la glande surrénale gauche. Les résultats sont très encourageants, montrant i) la présence, dans les glandes injectées, de cellules chromaffines transduites et ii) une diminution significative de l'expression de NALCN dans les glandes injectées avec le ShRNA-anti NALCN. Cette approche de transduction virale mérite d'être poursuivie.En conclusion, et même si les résultats actuels ne permettent pas d'affirmer avec certitude que NALCN contribue à l'excitabilité des cellules chromaffines, ce travail de thèse apporte néanmoins une contribution majeure à l'étude de l'excitabilité de ces cellules et ouvre des perspectives attractives quant au rôle de NALCN. / Adrenal chromaffin cells are excitable neuroendocrine cells involved in the secretion of catecholamines. Once delivered into the blood circulation, these hormones exert multiple actions, leading to physiological adjustments enabling the organism to cope with stress. Deciphering the physiology/pathology of stress is a major public health issue, especially in the field of the mechanisms that lead to optimal catecholamine secretion.The electrical activity of chromaffin cells critically shapes the catecholamine secretory pattern. Elucidating the mechanisms regulating the firing discharge is therefore of interest. In situ, chromaffin cell excitability is regulated by both the splanchnic nerve inputs and the intrinsic ion conductances expressed in cells. Regarding this, the conductances operating near the resting membrane potential are crucial in the cell competence to spontaneously fire. In particular, the background current flowing through the sodium leak channel NALCN has been recently reported to tune the resting potential of neuronal cells. This finding prompted us to investigate the possible contribution of NALCN to chromaffin cell excitability in mouse acute adrenal slices. The first part of my thesis was aimed at investigating chromaffin cell electrical firing pattern. Whole-cell recordings indicate that about 62% of mouse chromaffin cell spontaneously fire and exhibit two discharge patterns, a regular firing mode and a bursting mode. Long-lasting recordings of spontaneous electrical activity reveal that the two firing modes can occur in the same cells. When the membrane potential is challenged around the resting value, the firing pattern alternate between the two modes, indicating that currents operating around the resting membrane potential are key components in regulating cell excitability. Is NALN one of these currents?To answer this question, we first unveiled, by in situ hybridization, the presence of the transcript encoding NALCN in mouse chromaffin cells (coll with Dr. Ventéo, INM, Montpellier). Second, we performed electrophysiological experiments using protocols and pharmacological agents commonly used to study NALCN currents. Decreasing external NaCl leads to a robust membrane hyperpolarization, abrogating action potentials. This effect is not blocked by TTX. In voltage-clamp conditions, external Na+ reduction leads to a decrease in the holding current. This effect is not blocked by Cs+. Depolarizing voltage ramps unveil that the current blocked by lowering external Na+ blocks is linear between -130 and -50 mV, and displays a reversal potential arguing for a non-selective conductance. The ionic permeability is dominant for Na+ over K+. Collectively, our results describe a voltage-independent and non-selective cationic conductance operating near the resting potential of mouse chromaffin cells. Its electrophysiological and pharmacological properties recapitulate two NALCN attributes.In the third part, we developed an ambitious approach aiming at silencing NALCN expression specifically in chromaffin cells in vivo. Viral vectors encoding anti-NALCN shRNA under the control of the tyrosine hydroxylase promoter, as well as appropriate positive and negative viral constructs, were injected in the left gland. As promising results, transduced cells were detected in the injected glands only and a significant decrease in NALCN expression was observed in glands injected with the anti-NALCN shRNA. As such, the data collected from in vivo manipulation of NALCN expression are encouraging and this approach deserves to be pursued.This thesis describes a Na+-sensitive current operating near the resting membrane potential of mouse chromaffin cells, sharing biophysical and pharmacological properties with NALCN. Even though further experiments are needed to ascertain that NALCN supports this conductance, our work contributes to a better knowledge of chromaffin cell excitability.

Nous présentons, dans ce manuscrit, une étude expérimentale et théorique de synchronisation entre lasers à semi-conducteurs émettant à 1, 55 µm. Cette synchronisation est réalisée sans l'aide de contre-réaction optique grâce à l'utilisation d'injection optique, c'est-à-dire au couplage unidirectionnel entre deux lasers : le maître et l'esclave. Les différents lasers utilisés sont caractérisés de manière classique (P (I), lambda (I), ...) puis par injection optique afin de déterminer les différentes valeurs des paramètres physiques intrinsèques de ces lasers (dimensions géométriques, indice optique, gain interne, ...). Nous reportons également l'observation expérimentale de multi-excitabilité pour le laser à semiconducteurs injecté. L'impact de la cohérence optique est montré dans le processus de l'injection optique. Des simulations numériques, à partir d'un modèle standard dénommé de Lang et Kobayashi, sont détaillées dans leur différent régime dynamique. Elles montrent un bon accord avec les observations expérimentales, en particulier par l'intermédiaire de cartographies dans l'espace «désaccord-puissance injectée». Ainsi nous mettons numériquement en évidence la présence de larges zones de bistabilité, observées auparavant par Stéphane Blin. Nous présentons, pour la première fois, des études de synchronisation de chaos. Le signal chaotique est ici généré de manière originale, par une première injection optique. La synchronisation est, quant a elle, obtenue grâce à une seconde injection optique. Nous démontrons qu'il est possible d'atteindre expérimentalement des indices de corrélation de 96 %. Nous dressons ensuite numériquement des cartographies de synchronisation de chaos où nous mettons en évidence la présence de zones étendues ou l'indice de corrélation peut-être supérieur à 90 %. Enfin nous terminons par mettre numériquement en évidence et cartographier le phénomène d'anticipation de chaos pour un laser injecté, phénomène obtenu pour des indices de corrélation supérieur à 90 %.

betaLorsque des réactions chimiques non-linéaires évoluent loin de leur état d'équilibre thermodynamique et sont couplées au processus de transport par diffusion moléculaire, des instabilités spatiales et spatio-temporelles peuvent apparaître. Dans un réacteur chimique entretenu par des flux de réactifs, nous étudions de tels systèmes de réaction-diffusion mis en oeuvre dans des gels de polyélectrolytes. Les variations volumiques du gel induites par les changements d'état chimique de la réaction génèrent une grande variété de structures morphologiques stationnaires ou dynamiques. Les changements de tailles du gel support contribuent à faire naître de nouvelles instabilités. Nous tentons de comprendre la contribution apportée par les différents processus (réaction-diffusion, changement de taille) sur la dynamique résultante du système. Ces études participent à la conception de nouveaux systèmes "intelligents" autonomes.

Parallèlement aux adaptations cardiovasculaires et neuromusculaires, les exercices mono-articulaires ou locomoteurs peuvent induire des changements neuroplastiques de muscles impliqués ou non dans l’exercice. Si l’effet de paramètres de l’exercice, comme l’intensité ou la durée, sur les changements neuroplastiques ont déjà été étudiés, l’effet du mode de contraction musculaire reste, quant à lui, moins connu. L’objectif de cette thèse a été d’évaluer les effets du mode de contraction musculaire sur les changements neuroplastiques consécutifs à un exercice locomoteur ou mono-articulaire. La première étude a montré que l’augmentation de l’excitabilité corticospinale d’un muscle non-impliqué dans l’exercice (muscle de la main), observée suite à un exercice de marche/ course, n’était pas modulée par le mode de contraction des muscles extenseurs du genou. En revanche, une modulation spécifique des réseaux intracorticaux par le mode de contraction impliqué lors d’un exercice a été mise en évidence par l’application d’un protocole de stimulation associative jumelée. Des observations similaires ont été faites dans une seconde étude investiguant les changements corticospinaux observés au niveau des muscles extenseurs du genou impliqués dans des exercices mono-articulaires fatigants, effectués dans un mode de contraction concentrique ou excentrique. Une troisième étude a montré que pour un exercice de marche/ course réalisé à même fréquence cardiaque en montée, à plat ou en descente, la modalité en descente induisait une fatigue musculaire des extenseurs du genou plus importante, avec des altérations contractiles plus marquée. La quatrième étude a montré que seule la modalité en descente induisait une augmentation de l’excitabilité corticospinale, et une réduction de l’inhibition corticale des muscles extenseurs du genou. Les travaux de cette thèse proposent que le mode de contraction musculaire lors d’un exercice n’est, en lui-même, pas un facteur prépondérant des changements neuroplastiques observés pour des muscles impliqués dans l’exercice. Ces changements neuroplastiques seraient au contraire dépendant de la magnitude de la fatigue neuromusculaire induite, elle-même dépendante du mode de contraction musculaire. / Along with cardiovascular and neuromuscular changes, mono-articular and locomotor exercises may induced neuroplastic changes from muscles involved, or non-involved, in the exercise. If the effect of exercise intensity or duration on neuroplastic changes has been previously investigated, the effect of the mode of muscle contraction remains unclear. The aim of this thesis was to investigate the effects of the mode of muscle contraction on neuroplastic changes induced a locomotor or a single-joint exercise. The first study showed that the increase in the corticospinal excitability of a non-exercised hand muscle, observed after a walking/ running exercise, was not modulated by the knee extensors mode of muscle contraction. However, a specific modulation of the intracortical networks by the mode of muscle contraction was evidenced using a paired-associative stimulation protocol. Similar findings were made in a second study that investigated corticospinal changes in the knee extensors following a fatiguing single-joint exercise, performed in either a concentric or an eccentric mode of muscle contraction. A third study showed that for a walking/ running exercise performed at the same heart rate in either a inline, a level or a decline condition, the latter condition induced a greater magnitude of neuromuscular fatigue of the knee extensors, with greater contractile impairments. The fourth study reported that only a decline exercise induced an increase in the corticospinal excitability, and a reduction of the cortical inhibition of the knee extensors. Altogether, findings from this thesis suggest that the mode of muscle contraction during an exercise is not, per se, a main factor responsible for neuroplastic changes observed in exercised muscles. Rather, these changes may depend upon the magnitude of neuromuscular fatigue induced, which could depend upon the mode of muscle contraction involved during exercise.

L’évolution du Syndrome Douloureux Régional Complexe (SDRC) peut aboutir à un état de douleur chronique invalidant et difficile à traiter. Parmi les stratégies thérapeutiques utilisables, la kétamine, administrée sur 5 jours à des doses infra-anesthésiques, a une place de choix. Cependant, il s'agit d'un traitement invasif et dont le mécanisme d'action antalgique n'est pas connu. Notre travail a porté sur deux aspects du traitement du SDRC par la kétamine: la prédiction de l’efficacité thérapeutique et la compréhension des mécanismes d'action. Dans un premier temps, chez 105 patients SDRC, nous avons évalué l'intérêt de la scintigraphie osseuse au Technétium 99 réalisée avant le traitement pour prédire l’efficacité thérapeutique de la kétamine. Cette efficacité était corrélée à l’augmentation relative de l'activité inflammatoire et du remodelage osseux objectivée par scintigraphie. Dans une deuxième étude, portant sur l’évaluation de l’excitabilité corticale par stimulation magnétique transcrânienne et incluant 19 patients SDRC, nous avons observé que la kétamine réprimait fortement et de façon bilatérale la facilitation intracorticale, paramètre de transmission glutamatergique, et en revanche restaurait l’inhibition intracorticale correspondant au côté douloureux, paramètre gabaergique qui était très altéré avant le traitement. L'effet antalgique de la kétamine était corrélé à cette restauration d'inhibition ainsi qu'à la réduction de la facilitation correspondant au côté sain. Ainsi, la kétamine semble jouer un rôle dans la balance d'influences gabaergiques et glutamatergiques transcalleuses. Ce travail a permis de caractériser de nouveaux mécanismes physiopathologiques ainsi qu’une nouvelle justification de l’efficacité thérapeutique de la kétamine dans le SDRC. / Regional Complex Pain Syndrome (CRPS) can result in a chronic pain condition that is disabling and difficult to treat. Among the therapeutic strategies that can be used, ketamine, administered over 5 days at infra-anesthetic doses, has a place of choice. However, it is an invasive treatment and the mechanism of analgesic action is not known. Our work focused on two aspects of the treatment of CRPS by ketamine: predicting therapeutic efficacy and understanding mechanisms of action. Initially, in 105 CRPS patients, we assessed the benefit of pre-treatment Technetium 99 bone scintigraphy to predict the therapeutic efficacy of ketamine. This efficacy was correlated with the relative increase in inflammatory activity and bone remodeling detected by scintigraphy. In a second study, evaluating cortical excitability by transcranial magnetic stimulation and including 19 CRPS patients, we observed that ketamine strongly and bilaterally repressed intracortical facilitation, a glutamatergic transmission parameter, and on the other hand restored the intracortical inhibition corresponding to the pain side, a gabaergic parameter which was very altered before the treatment. The analgesic effect of ketamine was correlated with this restoration of inhibition as well as the reduction of the facilitation corresponding to the healthy side. Thus, ketamine seems to play a role in the balance of gabaergic and glutamatergic transcallosal influences. This work allowed new physiopathological mechanisms to be characterized as well as a new justification of the therapeutic efficacy of the ketamine in the CRPS.

Dans cette thèse, je reporte les résultats d'études développées durant ces trois dernières années à l'Institut Non-Linéaire de Nice. Premièrement, je présente des résultats sur l'application de perturbation à un système excitable, obtenus à partir d'un simple laser à signal injecté. L'excitabilité, qui vient dans ce cas de la proximité d'une bifurcation noeudselle sur un cercle, et est définit comme une réponse tout-ou-rien à une perturbation. La réponse excitable, présente pour des perturbations supérieures à un certain seuil, correspond au décrochage des deux lasers pour une période. Le déclenchement de tels réponses excitable, dont la forme ne dépend pas de la perturbation (type, amplitude), est démontré par l'application de perturbation. Dans un deuxième temps, j'analyse l'influence de la connexion entre un neurone et son propre axone. Expérimentalement nous ajoutons un miroir de rétroaction fabriquant ainsi un laser injecté et réinjecté. Sous certaines conditions, la précédente réponse excitable se régénère dans la cavité externe, exhibant une propriété de mémorisation, où l'information est codée dans la phase du faisceau. Analytiquement, cela correspond à l'addition d'un terme de retard linéaire qui joue le rôle d'un "quasi-espace" permettant la coexistence de plusieurs "réponse excitable", et leur interprétation en terme de solitons topologique de Sine-Gordon. L'application de perturbations appropriées peut mener au contrôle de l'information présente. De nombreux comportements ont ainsi été observés et reproduits numériquement avec des modèles appropriés, comme les collisions, le groupement, la diffusion, l'accrochage à une modulation périodique, ... / In this thesis, I report the results of studies performed during these last three years at Institut Non Linéaire de Nice. First, I present results on perturbing a neuron-like excitable system build from a simple laser with an injected signal experiment. Excitability, that comes in this case from the proximity of a Saddle-node bifurcation, is defined as an all or-nothing response to an external perturbation. The excitable response, that arises from perturbation larger than a certain threshold, corresponds to the unlocking between the two lasers for one period. Triggering of such excitable responses, that shape do not dependent on the perturbation (kind, strength), is demonstrated applying perturbations. In a second part, I analyze the influence of the connection between one of this neuron and its own axon. Experimentally we add a feedback mirror building a laser submitted to injection and feedback. Under certain conditions, the previous excitable response is found to regenerate in the external cavity, exhibiting a memory behavior where the information is coded in the time spiking pattern. Analytically, this corresponds to the addition of a linear delay term that acts as a space-like coordinate allowing the storage of many "excitable responses", and their interpretation in terms of Sine-Gordon topological solitons. Application of appropriate perturbations could lead to the control of "information" present. Many interesting behaviors of this new structures are observed and analyzed numerically with appropriate models, like collisions, clustering, particle-like diffusion, locking to periodic additional forcing...