Résumé : L’interaction entre la douleur et le système moteur est bien connue en clinique et en réadaptation. Il est sans surprise que la douleur est un phénomène considérablement invalidant, affectant la qualité de vie de ceux et celles qui en souffrent. Toutefois, les bases neurophysiologiques qui sous-tendent cette interaction demeurent, encore aujourd’hui, mal comprises. Le but de la présente étude était de mieux comprendre les mécanismes corticaux impliqués dans l’interaction entre la douleur et le système moteur. Pour ce faire, une douleur expérimentale a été induite à l’aide d’une crème à base de capsaïcine au niveau de l’avant-bras gauche des participants. L'effet de la douleur sur la force des projections corticospinales ainsi que sur l’activité cérébrale a été mesuré à l’aide de la stimulation magnétique transcrânienne (TMS) et de l’électroencéphalographie (EEG), respectivement. L’analyse des données EEG a permis de révéler qu'en présence de douleur aiguë, il y a une augmentation de l’activité cérébrale au niveau du cuneus central (fréquence têta), du cortex dorsolatéral préfrontal gauche (fréquence alpha) ainsi que du cuneus gauche et de l'insula droite (toutes deux fréquence bêta), lorsque comparée à la condition initiale (sans douleur). Également, les analyses démontrent une augmentation de l'activité du cortex moteur primaire droit en présence de douleur, mais seulement chez les participants qui présentaient simultanément une diminution de leur force de projections corticales (mesurée avec la TMS t=4,45, p<0,05). Ces participants ont également montré une plus grande connectivité entre M1 et le cuneus que les participants dont la douleur n’a pas affecté la force des projections corticospinales (t=3,58, p<0,05). Ces résultats suggèrent qu’une douleur expérimentale induit, chez certains individus, une altération au niveau des forces de projections corticomotrices. Les connexions entre M1 et le cuneus seraient possiblement impliquées dans la survenue de ces changements corticomoteurs. / Abstract : The interaction between pain and the motor system is well-known in clinic. For instance, it is well documented that pain significantly complicates the rehabilitation of the patients. The aim of the present study was to better understand the cortical mechanisms underlying the interaction between pain and the motor system. Nineteen healthy adults participated in the study. The effect of pain (induced with a capsaicin cream) on brain activity and on the corticomotor system was assessed with electroencephalography (EEG) and transcranial magnetic stimulation (TMS), respectively. For EEG, 15 non-overlapping, 2-seconds artifacts were randomly selected for each participant. Intracranial source current density and functional connectivity was determined using sLORETA software. When participants experienced experimentally-induced inflammatory pain, their resting state brain activity increased significantly in the central cuneus (theta frequency), left dorsolateral prefrontal cortex (alpha frequency), and both left cuneus and right insula (beta frequency; all ts >3.66; all ps<0.01). A pain-evoked increase in the right primary motor cortex (M1) activity was also observed (beta frequency), but only among participants who showed a simultaneous reduction in the strength of the corticospinal projections (quantified using the recruitment curves obtained with TMS; t=4.45, p<0.05). These participants further showed greater beta motor-cuneus connectivity than participants for whom pain did not affect M1 somatotopy (t=3.58, p<0.05). These results suggest that pain-evoked increases in M1 beta power are intimately tied to alterations in corticospinal system. Moreover, we provide evidence that beta motor-cuneus connectivity is related to the corticomotor alterations induced by pain.

Les mécanismes cellulaires et moléculaires qui sous-tendent la mémoire et l’apprentissage chez les mammifères sont incomplètement compris. Le rythme thêta de l’hippocampe constitue l’état « en ligne » de cette structure qui est cruciale pour la mémoire déclarative. Dans la région CA1 de l’hippocampe, les interneurones inhibiteurs LM/RAD démontrent des oscillations de potentiel membranaire (OPM) intrinsèques qui pourraient se révéler importantes pour la génération du rythme thêta. Des travaux préliminaires ont suggéré que le courant K+ I(A) pourrait être impliqué dans la génération de ces oscillations. Néanmoins, peu de choses sont connues au sujet de l’identité des sous-unités protéiques principales et auxiliaires qui soutiennent le courant I(A) ainsi que l’ampleur de la contribution fonctionnelle de ce courant K+ dans les interneurones. Ainsi, cette thèse de doctorat démontre que le courant I(A) soutient la génération des OPM dans les interneurones LM/RAD et que des protéines Kv4.3 forment des canaux qui contribuent à ce courant. De plus, elle approfondit les connaissances sur les mécanismes qui régissent les interactions entre les sous-unités principales de canaux Kv4.3 et les protéines accessoires KChIP1. Finalement, elle révèle que la protéine KChIP1 module le courant I(A)-Kv4.3 natif et la fréquence de décharge des potentiels d’action dans les interneurones. Nos travaux contribuent à l’avancement des connaissances dans le domaine de la modulation de l’excitabilité des interneurones inhibiteurs de l’hippocampe et permettent ainsi de mieux saisir les mécanismes qui soutiennent la fonction de l’hippocampe et possiblement la mémoire chez les mammifères. / Cellular and molecular mechanisms underlying learning and memory in mammals are incompletely understood. The theta rhythm in the hippocampus constitutes the « on-line » state of this structure which is crucial for declarative memory. In the CA1 hippocampal area, LM/RAD inhibitory interneurons exhibit intrinsic membrane potential oscillations (MPOs) that could be important for the generation of theta rhythm. Preliminary work suggested that K+ current I(A) could be involved in the generation of these oscillations. Nevertheless, little is known about the identity of the principal and auxiliary protein subunits underlying I(A) current and the extent of the functional contribution of this K+ current in hippocampal interneurons. Thus, this Ph.D. thesis shows that I(A) current underlies MPO generation in LM/RAD interneurons and that Kv4.3 proteins form channels that contribute to this current. Also, it deepens the knowledge on the mechanism controlling the interactions between Kv4.3 channel-forming principal subunits and KChIP1 auxiliary proteins. Finally, it reveals that KChIP1 modulates native I(A)-Kv4.3 current and the action potential discharge frequency in interneurons. Our work takes part in advancing the knowledge on the field of modulation of excitability in hippocampal inhibitory interneurons and allows a better understanding of the mechanisms underlying the function of the hippocampus and possibly memory in mammals.

Le Syndrome de l’X Fragile (SXF) est la forme héréditaire de retard mental la plus fréquente et la cause la mieux caractérisée de troubles du spectre autistique (TSA). Elle est causée par une mutation causant l’inactivation du gène Fmr1 (codant pour la protéine FMRP). La sensibilité accrue aux stimuli sensoriels est une caractéristique importante du SXF et des TSA, mais les mécanismes sous-jacents sont encore mal compris. Nous avons constaté que la suppression du gène Fmr1 entrainait une hyperexcitabilité sensorielle dans le modèle murin du SXF. Les souris Fmr1KO nécessitaient significativement moins d'informations tactiles pour l'exploration haptique, et les représentations évoquées par les informations tactiles provenant des vibrisses dans le cortex somatosensoriel primaire (S1) se propageaient à une vitesse plus élevée chez les souris Fmr1KO par rapport aux souris témoins sauvages.Au niveau cellulaire, il a été montré que les ARNm de plusieurs sous-unités de canaux ioniques (par exemple HCN1, KCNMA1) jouant un rôle clé dans le traitement de l'information dendritique / neuronale étaient des cibles de la protéine FMRP (Liao et al, 2008; Darnell et al, 2011). Sur la base de ces observations, nous avons étudié les canalopathies comme une caractéristique importante du SXF. Nous avons testé de possibles dysfonctionnement des canaux ioniques, et leurs conséquences sur le traitement de l'information dendritique dans les neurones pyramidaux du néocortex de la couche 5 chez les souris Fmr1KO, en utilisant une combinaison d’approches électrophysiologiques et d’imagerie calcique bi-photonique. Nos résultats ont montré que les dendrites des neurones pyramidaux du S1 étaient hyperexcitables, facilitant ainsi le couplage des entrées d’information synaptique à la génération de potentiel d'action en sortie dans les neurones. Cette altération était, au moins en partie, attribuable à un dysfonctionnement des canaux Ih et BKCa et a été partiellement restaurée par l'activation pharmacologique des canaux BKCa. Ces résultats plaident en faveur d'un rôle nouveau et crucial des canalopathies dans l'expression de l'hyperexcitabilité sensorielle dans le SXF. / Fragile X Syndrome (FXS) is the most common form of inherited mental retardation syndrome and most well characterized cause of Autism Spectrum Disorders (ASD), and it is caused by a silencing mutation of the gene Fmr1 (encoding the protein FMRP). Increased sensitivity to sensory stimuli is a prominent feature of FXS and ASD, but its underlying mechanisms are poorly understood. We found that deletion of the Fmr1 gene results in somatosensory hyper-excitability in a mouse model for FXS. Fmr1 knockout (Fmr1KO) mice required significantly less tactile information for haptic exploration, and touch-evoked whisker representations in the primary somatosensory cortex (S1) spread with increased velocity in Fmr1KO mice compared to wild-type control. At the cellular level, it has been shown that the mRNAs of several ion channel subunits (e.g. HCN1, KCNMA1) playing key roles in dendritic/neuronal information processing are regulated by FMRP (Liao et al., 2008; Darnell et al., 2011). Based on these observations, we investigated channelopathies as a prominent feature of FXS. We probed ion channel dysfunction, and its consequence for dendritic information processing in neocortical pyramidal neurons of layer 5 in Fmr1KO mice, using a combination of electrophysiological and 2-photon calcium imaging approaches. Our results showed that dendrites of S1 pyramidal neurons were hyper-excitable, facilitating the coupling of synaptic input to the generation of action potential output in these neurons. This defect was, at least in part, attributable to a dysfunction of Ih channels and BKCa channels and was partially rescued by pharmacological activation of BKCa channels. These findings argue for a novel and critical role for channelopathies in the expression of sensory hyper-excitability in FXS.

L’optique non linéaire traite les modifications des propriétés optiques d'un matériau induites par la propagation de la lumière. Depuis ses débuts, il y a cinquante ans, des nombreuses applications ont été démontrées dans presque tous les domaines de la science. Dans le domaine de la micro et nano-photonique, les phénomènes non linéaires sont à la fois au cœur d’une physique fondamentale fascinante et des applications intéressantes: ils permettent d'adapter et de contrôler le flux de lumière à une échelle spatiale inferieure à la longueur d'onde. En effet, les effets non linéaires peuvent être amplifiés dans des systèmes qui confinent la lumière dans des espaces restreints et avec de faibles pertes optiques. Des bons candidats pour ce confinement sont les nanocavités à cristaux photoniques (CPs), qui ont été largement étudiées ces dernières années. Parmi la grande diversité des processus non linéaires en optique, les phénomènes dynamiques tels que la bistabilité et l'excitabilité font l’objet de nombreuses études. La bistabilité est bien connue pour ces applications potentielles pour les mémoires et les commutateurs optiques et pour les portes logiques. Une réponse excitable typique est celle subjacente dans le déclanchement du potentiel d'action dans les neurones. En optique, l'excitabilité a été observée il y a une quinzaine d’années. Dans ce travail, nous avons étudié les régimes bistables, auto-oscillants et excitables dans des nanocavités semiconductrices III-V à CP. Afin de coupler efficacement la lumière dans les nanocavités, nous avons développé une technique de couplage par onde évanescente en utilisant une microfibre optique étirée. Grâce à cette technique, nous avons démontré pour la première fois l’excitabilité dans une nanocavité à CP. En parallèle, nous avons accompli la première étape vers la dynamique non linéaire dans un réseau de cavités couplées en démontrant le couplage optique linéaire entre nanocavitités adjacentes. Ceci a été réalisé en utilisant de mesures de photoluminescence en champ lointain. Un ensemble de résonateurs non linéaires couplés ouvre la voie à une famille de phénomènes dynamiques non linéaires très riches, basés sur la rupture spontanée de symétrie. Nous avons démontré théoriquement ce phénomène dans deux cavités couplées par onde évanescente. Les premières études expérimentales de ce régime ont été menées, établissant ainsi les bases pour une future démonstration de la rupture spontanée de symétrie dans un réseau de nanocavités non linéaires couplées. / Nonlinear optics concerns the modifications of the optical properties of a material induced by the propagation of light. Since its beginnings, fifty years ago, it has already found applications in almost any field of science. In micro and nano-photonics, nonlinear phenomena are at the heart of both fascinating fundamental physics and interesting potential applications: they give a handle to tailor and control the flow of light within a sub-wavelength spatial scale. Indeed, the nonlinear effects can be enhanced in systems allowing tight light confinement and low optical loses. Good candidates for this are the Photonic Crystal (PhC) nanocavities, which have been extensively studied in recent years. Among the great diversity of nonlinear processes in optics, nonlinear dynamical phenomena such as bistability and excitability have recently received considerable attention. While bistability is well known as a building block for all-optical memories, switching and logic gates, excitability has been demonstrated in optics about fifteen years ago: coming from neuroscience, it is the mechanism underlying action potential firing in neurons. In this work, we have studied bistable, self-pulsing and excitable regimes in InP-based PhC nanocavities. In order to achieve efficient light coupling into the nanocavities, we have developed an evanescent coupling technique using tapered optical microfibers. As a result, we have demonstrated for the first time excitability in a PhC nanocavity. In addition, we have accomplished the first step towards nonlinear dynamics in arrays of coupled cavities by demonstrating optical linear coupling between adjacent nanocavitites. This was achieved using far field measurements of photoluminescence. A set of coupled nonlinear resonators opens the door to a rich family of nonlinear dynamical phenomena based on spontaneous symmetry breaking. We have theoretically demonstrated this phenomenon in two evanescently coupled cavities. The first experimental studies on this regime were carried out, which establish a basis for a future demonstration of spontaneous symmetry breaking in arrays of nonlinear coupled PhC nanocavities.

Les Troubles Obsessionnels et Compulsifs (TOC) sont un trouble mental sévère et fréquemment résistant. La physiopathologie du trouble se caractérise par des anomalies au sein des boucle cortico-striato-thalamo-cortical entrainant une hyper-activité du cortex orbito-frontal, du cortex cingulaire antérieur, du putamen. Au cours des dernières années, des anomalies structurales et fonctionnelles du cervelet ont de plus été mise en évidence dans les TOC venant compléter le modèle existant.Nous avons mise au point un protocole de traitement par tDCS ciblant le cortex orbito-frontal gauche et le cervelet droit pour les TOC résistants. Dans une première étude, nous avons étudié la faisabilité de ce protocole de traitement dans une étude ouverte. Cette étude a mis en évidence une réduction significative des symptômes dans une population de patient à haut niveau de résistance. Dans une deuxième étude, nous avons évaluer l’effet de ce traitement dans un protocole randomisé, contrôlé et parallèle contre placebo. Cette étude n’a pas confirmé l’efficacité de ce protocole de traitement. Dans cette même population, nous avons au cours du protocole mesuré les paramètres d’excitabilité corticale au niveau du cortex moteur par stimulation magnétique transrânienne. Nous avons ainsi mis en évidence que la tDCS provoquait une augmentation significative des processus d’inhibition (Short Interval Cortical Inhibition : SICI ) et une diminution non significative des processus de facilitation (Intra Cortical Facilitation : ICF). L’étude des effets cliniques et électro-physiologiques de cette approche thérapeutique novatrice dans les TOC résistants n’a pas permis de confirmer son intérêt clinique malgré un impact de ce protocole sur les modifications de l’excitabilité corticale inhérentes aux troubles. Ces données ont été mise en relation avec la littérature afin de proposer des perspectives d’évolution dans l’utilisation de la tDCS dans les TOC résistants / Obsessive-compulsive disorder (OCD) is a severe mental illness. OCD symptoms are often resistant to available treatments. Neurobiological models of OCD are based on an imbalance between the direct (excitatory) and indirect (inhibitory) pathway within this cortico-striato-thalamo-cortical loops, which causes hyperactivation in the orbito-frontal cortex, the cingular anterior cortex, the putamen. More recently, the role of cerebellum in the OCD physiopathology has been brought to light by studies showing structural and functional abnormalities. We proposed to use tDCS as a therapeutic tool for resistant OCD by targeting the hyperactive left orbito-frontal cortex with cathodal tDCS (assumed to decrease cortical excitability) coupled with anodal cerebellar tDCS. In a first study, we studied the feasibility of this treatment protocol in an open-trial. This study found a significant reduction in symptoms in a population with a high level of resistance. In a second study, we evaluated the effect of this treatment in a randomized-controlled trial. This study did not confirm the effectiveness of this intervention. We have assessed motor cortex cortical excitability parameters by transcranial magnetic stimulation. We thus demonstrated that the tDCS caused a significant increase of inhibition processes (Short Interval Cortical Inhibition: SICI) and a nonsignificant decrease in the facilitation processes (Intra Cortical Facilitation (ICF)). In addition, clinical improvement assessed by Clinical Global Impression at the end of the follow-up period (3 months) was positively correlated with SICI at baseline.tDCS with the cathode placed over the left OFC combined with the anode placed over the right cerebellum decreased hyper-excitability in the motor cortex but was not significantly effective in SSRI- resistant OCD patients. These works were discussed in light of the available literature to create future prospect in the field of tDCS treatment for OCD resistant patients

La recherche de méthodes permettant de lutter contre le déconditionnement neuromusculaire à la suite par exemple d’une opération chirurgicale ou d’une immobilisation prolongée intéresse la communauté scientifique depuis de nombreuses années. Ce projet visait à proposer la technique de vibration locale (LV) comme une méthode alternative aux méthodes classiquement utilisées (e.g. vibration corps entier, stimulation électrique neuromusculaire) pour lutter contre ce déconditionnement neuromusculaire. Le premier objectif de ce travail de thèse était de déterminer les effets d’une application aigüe de LV sur la fonction neuromusculaire des muscles fléchisseurs dorsaux et extenseurs du genou de sujets sains. Nos résultats montrent une modulation de l’excitabilité du système nerveux central en réponse à l’application aigüe de LV, ce qui nous a permis d’envisager de potentielles adaptations si cette technique était utilisée de façon répétée sur plusieurs semaines. Ainsi, la seconde orientation de ce travail était d’évaluer les effets d’une application chronique (entraînement) de LV sur les propriétés fonctionnelles (force, hauteur de saut) et nerveuses (mesurées par stimulation magnétique transcrânienne) de sujets sains, jeunes et âgés. Nos résultats ont montré qu’un entraînement par LV était efficace pour améliorer les capacités fonctionnelles de ces deux populations, ces gains s’accompagnant d’adaptations nerveuses. Ces travaux nous ont alors conduits à la mise en place d’une dernière étude (en cours) à visée clinique, qui évaluait l’efficacité de LV en rééducation post-ligamentoplastie du ligament croisé antérieur du genou. / There is a need to find new methods to limit neuromuscular deconditioning that occurs after a surgery or prolonged immobilization. This thesis aimed to assess local vibration (LV) training as an alternative to methods classically used (e.g. whole body vibration, neuromuscular electrical stimulation) to fight against neuromuscular deconditioning. The first aim of this project was to determine the effects of a 30-min acute exposure to LV on the neuromuscular function of dorsiflexor and knee extensor muscles in a healthy population. Our results showed that acute LV intervention changed central nervous system excitability, allowing us to consider long-term adaptations to prolonged LV. Thus, the second aim of this thesis was to assess the effects of a chronic application (training) of LV on functional (maximal strength, squat jump performance) and neural (assessed with transcranial magnetic stimulation) properties of healthy young and old subjects. Our results showed that 4 to 8 weeks of LV increase functional capacities that were due to neural adaptations. Based on these results, an on-going study assessing the effectiveness of LV during a rehabilitation program for subjects who suffered from anterior cruciate ligament lesion has been proposed.

Dans un contexte de performance sportive, de réhabilitation ou de santé, les étirements sont couramment utilisés dans le but de préparer le système neuromusculaire à l’exercice subséquent. Si la littérature montre majoritairement que les étirements altèrent de façon aigue la performance musculaire et/ou fonctionnelle, il existe toutefois des études dont les résultats diffèrent, suggérant l’influence d’un certain nombre de facteurs sur la variabilité des réponses du système neuromusculaire. Pour une meilleure compréhension de cette variabilité et des mécanismes impliqués, cette thèse avait pour objectif d’examiner l’influence de différents paramètres sur le système neuromusculaire : la durée d’étirement, le groupe musculaire et la modalité d’étirement. Au travers de quatre études, il a été montré que les étirements statiques pouvaient altérer la production de force maximale et les propriétés neuromusculaires indépendamment de la durée d’étirement. Cependant, il est apparu que ces modulations étaient spécifiques au muscle, et plus précisément à la raideur relative du système musculo-tendineux. Indépendamment de la durée d’étirement, les étirements statiques ne seraient pas efficaces pour préparer le système neuromusculaire à une activité musculaire subséquente, et notamment pour des muscles raides. Plus particulièrement, les étirements dynamiques ne paraissent pas plus efficaces. Même si les effets néfastes ont été diminués comparativement aux étirements statiques, ils ne favoriseraient pas davantage la production de force ni la commande nerveuse. Toutefois, il est intéressant de noter qu’une durée courte d’étirements dynamiques peut réduire la résistance passive à l’étirement, et donc augmenter potentiellement l’amplitude articulaire maximale, sans affecter les capacités de production de force. Finalement, les étirements dynamiques pourraient être envisagés comme une activité musculaire dynamique, qui compense partiellement les effets néfastes de l’étirement sur la performance musculaire. D’un point de vue pratique, ceci suggère que ce type d’étirements peut être réalisé avant une performance, mais néanmoins accompagnés d’une activité musculaire de plus haute intensité, afin d’optimiser les effets de l’échauffement musculaire sur le système neuromusculaire. En définitive, la variabilité des réponses du système neuromusculaire serait dépendante de facteurs spécifiques, tels que la modalité d’étirement et la raideur relative du système musculo-tendineux, soulignant l’importance de les prendre en considération dans la pratique. / Stretching is traditionally incorporated into pre-exercise routines in health, rehabilitation and sporting environments to condition the neuromuscular system for exercise. While a large body of evidence reported that stretching may acutely impair the subsequent muscular performance, some conflicting results highlight possible mitigating factors of neuromuscular responses variability. Because the limited data available do not present a clear consensus, the aim of this thesis was to investigate the effects of different factors on neuromuscular responses to stretch: the muscle group, the stretch duration and modality. By means of four studies, it has been shown that static stretching may alter maximal voluntary torque and neuromuscular properties, irrespective of the stretch duration. However, these modulations were dependent on the muscle group, and more specifically on the intrinsic stiffness of the muscle-tendon system. Regardless of the stretch duration, static stretching appears to be not effective, or even detrimental, to prepare the musculotendinous system for subsequent exercises, and especially for stiff muscles. It is also relevant that dynamic stretching was not better than static stretching. Even if stretch-induced impairments were mitigated compared to static stretching, dynamic stretching would not optimize muscle strength capacities and central nervous system. However, a short duration of dynamic stretching may be sufficient to reduce passive resistive torque, and therefore potentially increase maximal range of motion, without affecting muscle strength capacities. Finally, dynamic stretching could be considered as dynamic muscle activity, which would partly counteract deleterious muscle-tendon stretching effects. From a practical point of view, dynamic stretching could be a part of warm-up procedure, but should be associated to stronger contractions to optimize the improvement in muscle strength capacities. In summary, the variability of neuromuscular responses to stretch would be dependent on specific factors, such as stretching modality and relative stiffness of the musculotendinous system, emphasizing the importance of taking it into consideration in practice.

La maladie d'Azheimer (MA) est une pathologie neurodégénérative qui est liée dans ses stades précoces à un dysfonctionnement synaptique et une perte de synapses. De nombreuses données cliniques obtenues chez des patients mais également des données expérimentales obtenues sur des modèles murins de la MA montrent qu'il existe un dimorphisme sexuel s'exprimant par un dépôt de plaques amyloïdes supérieur et une apparition précoce de troubles mnésiques chez les souris femelles par rapport aux souris mâles. Dans ce travail, nous avons étudié les altérations moléculaires et cellulaires de la MA ainsi que les déficits cognitifs associés chez la souris femelle APP/PS1, un modèle murin double transgénique de la MA. En parallèle nous avons étudié les altérations de la transmission et de la plasticité synaptique dans le stratum moleculare, une couche proche du gyrus dentelé (DG) en raison de la forte densité de plaques amyloïdes dans cette région de l'hippocampe.Nous avons mis en évidence la présence de nombreuses plaques amyloïdes dans le DG en quantité supérieure chez les femelles âgées de 6 mois par rapport aux mâles du même âge ainsi qu'une forte activation des cellules gliales astrocytes et microglie. Ces altérations moléculaires et cellulaires s'accompagnent de déficits mnésiques hippocampo-dépendants (test du comportement de peur conditionné et test de la nouvelle localisation spatiale d'un objet) dès l'âge de 4 mois chez les femelles alors que les mâles ne présentent aucun déficit jusqu'à l'âge de 12 mois.Nous avons alors étudié les propriétés électriques des neurones du gyrus dentelé (DG), la transmission et la plasticité de la synapse voie perforante - neurones du gyrus dentelé (synapse PP-DG) chez la souris femelle âgée de 6 mois en comparant les deux génotypes APP/PS1 vs sauvage.Les neurones du DG présentent deux populations distinctes en terme de résistance d'entrée et de patron de décharge de potentiels d'action (PAs). A l'inverse, le potentiel membranaire de repos, la résistance d'entrée, le seuil d'activation et l'amplitude du potentiel d'action ne sont pas modifiés chez la souris APP/PS1 vs la souris sauvage. La fréquence de décharge des potentiels d'action est augmentée chez la souris APP/PS1 sans que la probabilité de décharge en fonction de la pente du pied du potentiel d'action (courbe E-S) soit différente entre la souris APP/PS1 et la souris sauvage. La transmission basale à la synapse PP-DG est modifiée chez la souris APP/PS1 vs la souris sauvage sans altérations du ratio AMPA/NMDA ni de l'index de rectification AMPA. La fréquence des courants miniatures NMDA est augmentée dans les neurones DG de la souris APP/PS1 vs la souris sauvage ce qui suggère le démasquage de synapses silencieuses qui n'expriment peu ou pas de récepteurs AMPA. La potentialisation à long terme (PLT) de l'amplitude des potentiels d'action synchrone est diminuée d'environ 50% chez la souris APP/PS1. La diminution de la PLT observée chez la souris APP/PS1 est en partie liée à des altérations des propriétés intrinsèques des neurones du DG comme le montre le déplacement des courbes E-S induit par la PLT qui traduit une augmentation d'excitabilité de la souris APP/PS1.En conclusion nos résultats montrent un dimorphisme sexuel important avec un dépôt des plaques amyloïdes et une activation neuroinflammatoire des cellules gliales plus précoce chez la souris femelle vs mâle. En parallèle, des déficits importants de la mémoire hippocampale-dépendante sont observés ainsi que des altérations de la transmission et de la plasticité synaptique à la synapse voie perforante - neurones du gyrus dentelé, une synapse clé de l'intégration des informations mnésiques en provenance du cortex enthorhinal. / Azheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disease that is linked in its early stage to synaptic dysfunction and loss of synapses. Numerous clinical data obtained from patients but also experimental data obtained on mouse models of AD show that there is a sexual dimorphism evidenced by a higher amyloid plaque deposition and an early onset of memory disorders in female mice compared to male mice.In this work, we investigated the molecular and cellular alterations of AD as well as the associated cognitive deficits in female APP/PS1 mice, a double transgenic murine model of AD. In parallel we studied the alterations of hippocampal synaptic transmission and plasticity in the stratum moleculare, a layer in the vicinity of the dentate gyrus (DG) which specifically displayed a high density of amyloid plaques. We showed the presence of numerous amyloid plaques in the DG in a larger amount in 6 month old females compared to age-matched males as well as a strong activation of astrocyte and microglia glial cells. These molecular and cellular alterations are accompanied by hippocampo-dependent memory deficits (contextual fear conditioning and novel object place recognition task) from the age of 4 months in females whereas males have no deficit until the age of 12 months. We then studied the electrical properties of DG neurons, the transmission and the plasticity of the perforant pathway - DG neurons (PP-DG synapse) in the 6-month old female mouse by comparing the two genotypes APP/PS1 vs wild type (WT).In both genotypes, DG neurons displayed two distinct populations in terms of input resistance and action potential discharge pattern (APs). In contrast, the resting membrane potential, the input resistance, the activation threshold and the amplitude PAs were not modified in APP/PS1 vs WT. The frequency of discharge of APs was increased in APP/PS1 without shift of E-S curve which relates EPSP-slopes to the associated AP firing probability.Basal transmission at the PP-DG synapse was altered in the APP/PS1 mouse vs WT without alterations in the AMPA/NMDA ratio or the AMPA rectification index. The frequency of the NMDA miniature currents was increased in APP/PS1 DG neurons vs WT which suggests the unmasking of silent synapses that express almost no AMPA receptors. The long term potentiation (LTP) of population spike amplitude was decreased by approximately 50% in APP/PS1 mice. The decrease in LTP observed in APP/PS1 was partly related to alterations in the intrinsic properties of DG neurons as evidenced by LTP-induced shifts of E-S curves, which reflects an increased excitability for APP/PS1 mice.In conclusion our results show a prominent sexual dimorphism with much earlier amyloid plaque deposition, neuroinflammatory glial activation in female vs male APP/PS1. In parallel, significant deficits in hippocampal-dependent memory are observed as well as alterations of synaptic transmission and plasticity at the PP-DG synapse, a key synapse of the integration of mnesic informations originated from the entorhinal cortex

Les études sur les souris transgéniques SOD1 utilisées comme modèle de sclérose latérale amyotrophique (SLA) montrent que les signes cliniques apparaissent quand la majorité des motoneurones (MNs) est déjà déconnectée de la périphérie et la force contractile de certains muscles diminuée de 80%. L'identification des mécanismes pathologiques précoces est une étape importante pour améliorer notre compréhension de la maladie et expliquer l'atteinte préférentielle des MNs observée pendant la SLA. Notre objectif était de rechercher la présence d'anomalies précoces dès la naissance dans un modèle souris de SLA. L'analyse comportementale suggère que dès la période postnatale, la mutation SOD1-G85R perturbe la maturation du système sensori-moteur des souris transgéniques et ralentit l'expression de réflexes moteurs comme le montrent les retards observés lors des tests de placement et d'agrippement des membres postérieurs et lors du test de retournement. Ces retards pourraient principalement résulter d'un dysfonctionnement des réseaux lombaires de la moelle épinière pendant la 1ère semaine postnatale. Pendant cette période, sur les préparations in vitro de moelle épinière / tronc cérébral, les réseaux lombaires SOD1 sont difficilement activables lors d'applications pharmacologiques. Les enregistrements électrophysiologiques réalisés pendant cette période appuient principalement la possibilité que la composante glutamatergique possède un rôle clé dans cette difficulté. Nos données suggèrent la possibilité d'un déséquilibre entre les récepteurs AMPA et NMDA dans les MNs SOD1 avec un défaut lors de l'activation des récepteurs NMDA. En 2ème semaine postnatale, les MNs lombaires SOD1 sont hypoexcitables et présentent une résistance d'entrée ainsi qu'un gain plus faibles. Nous montrons que l'augmentation anormale de la surface dendritique de ces MNs suffit à expliquer cette diminution de la résistance d'entrée alors que la baisse du gain indique plutôt des modifications de conductances ioniques qui restent à caractériser. Enfin l'analyse morphologique montre que les dendrites des motoneurones SOD1 sont anormalement développées et complexes. Il est important de souligner dans le cadre de la maladie que les segments de la moelle sacrée et les interneurones lombaires qui sont épargnés à l'âge adulte ne sont pas concernés par ces différences. Cela renforce l'idée que les anomalies que nous décrivons sont spécifiques de la maladie et que dès le plus jeune âge les MNs sont la cible privilégiée de la SLA. Dans ce travail, nous montrons des dysfonctionnements des MNs bien avant la dénervation périphérique et la dégénérescence des axones moteurs. La modification de l'excitabilité des motoneurones pendant la période de maturation des unités motrices pourrait fragiliser les jonctions neuromusculaires qui sont une des cibles principales de la SLA.

Les mécanismes cellulaires et moléculaires qui sous-tendent la mémoire et l’apprentissage chez les mammifères sont incomplètement compris. Le rythme thêta de l’hippocampe constitue l’état « en ligne » de cette structure qui est cruciale pour la mémoire déclarative. Dans la région CA1 de l’hippocampe, les interneurones inhibiteurs LM/RAD démontrent des oscillations de potentiel membranaire (OPM) intrinsèques qui pourraient se révéler importantes pour la génération du rythme thêta. Des travaux préliminaires ont suggéré que le courant K+ I(A) pourrait être impliqué dans la génération de ces oscillations. Néanmoins, peu de choses sont connues au sujet de l’identité des sous-unités protéiques principales et auxiliaires qui soutiennent le courant I(A) ainsi que l’ampleur de la contribution fonctionnelle de ce courant K+ dans les interneurones. Ainsi, cette thèse de doctorat démontre que le courant I(A) soutient la génération des OPM dans les interneurones LM/RAD et que des protéines Kv4.3 forment des canaux qui contribuent à ce courant. De plus, elle approfondit les connaissances sur les mécanismes qui régissent les interactions entre les sous-unités principales de canaux Kv4.3 et les protéines accessoires KChIP1. Finalement, elle révèle que la protéine KChIP1 module le courant I(A)-Kv4.3 natif et la fréquence de décharge des potentiels d’action dans les interneurones. Nos travaux contribuent à l’avancement des connaissances dans le domaine de la modulation de l’excitabilité des interneurones inhibiteurs de l’hippocampe et permettent ainsi de mieux saisir les mécanismes qui soutiennent la fonction de l’hippocampe et possiblement la mémoire chez les mammifères. / Cellular and molecular mechanisms underlying learning and memory in mammals are incompletely understood. The theta rhythm in the hippocampus constitutes the « on-line » state of this structure which is crucial for declarative memory. In the CA1 hippocampal area, LM/RAD inhibitory interneurons exhibit intrinsic membrane potential oscillations (MPOs) that could be important for the generation of theta rhythm. Preliminary work suggested that K+ current I(A) could be involved in the generation of these oscillations. Nevertheless, little is known about the identity of the principal and auxiliary protein subunits underlying I(A) current and the extent of the functional contribution of this K+ current in hippocampal interneurons. Thus, this Ph.D. thesis shows that I(A) current underlies MPO generation in LM/RAD interneurons and that Kv4.3 proteins form channels that contribute to this current. Also, it deepens the knowledge on the mechanism controlling the interactions between Kv4.3 channel-forming principal subunits and KChIP1 auxiliary proteins. Finally, it reveals that KChIP1 modulates native I(A)-Kv4.3 current and the action potential discharge frequency in interneurons. Our work takes part in advancing the knowledge on the field of modulation of excitability in hippocampal inhibitory interneurons and allows a better understanding of the mechanisms underlying the function of the hippocampus and possibly memory in mammals.