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Etablierung eines kritischen Knochendefektmodells an der immundefizienten Maus / Establishment of a femoral critical-size bone defect model in immunodeficient miceNiederlohmann, Eik 17 May 2014 (has links) (PDF)
Die Entwicklung innovativer Therapiekonzepte für die Knochenregeneration erfordert validierte segmentale Knochendefekt-Tiermodelle. Dabei ist das Mausmodell für die präklinische Testung von zentraler Bedeutung, jedoch fehlen in der wissenschaftlichen Literatur bislang Angaben zu validierten, extern stabilisierenden kritischen segmentalen Knochendefektmodellen an der immundefizienten Maus. Das Ziel dieser Arbeit war daher die Entwicklung und in vivo Evaluierung eines zuverlässigen und einfach zu handhabenden Modells für extern stabilisierte kritische Knochendefekte an der immundefizienten Maus.
Dreißig männliche nu/nu-Mäuse (40,7±2,8 g, 95±2,6 d) wurden mittels Isofluraninhalation narkotisiert und anschließend ein externer Fixateur (MouseExFix, RISystem, AO Research Institute Davos, Schweiz) am rechten Femur angebracht. Femorale Knochendefekte der Länge 1 mm (n=10), 2 mm (n=10) und 3 mm (n=10) wurden erzeugt. Der Wundverschluss erfolgte mit Einzelknopfnähten. Röntgenaufnahmen wurden unmittelbar postoperativ und im Folgenden alle zwei Wochen innerhalb des Beobachtungszeitraums von zwölf Wochen angefertigt und im Hinblick auf Knochenregeneration und –fusion ausgewertet. Weiterhin wurden histomorphologische, histomorphometrische, immunhistochemische und µCT-Analysen zur dreidimensionalen und zellulären Beurteilung der Knochenheilung angefertigt.
Alle Tiere überlebten die Operation. Sechs Tiere starben innerhalb des Beobachtungszeitraums als Folge von starkem Blutverlust (n=1), Infektion (n=1), Pinlockerung, welche die Euthanasie erforderlich machte (n=2) und durch Komplikationen bei der Anästhesie (n=2). Die µCT-Analyse nach zwölf Wochen zeigte, dass 3/8 der 1 mm-Defekte, 5/8 der 2 mm-Defekte und 8/8 der 3 mm-Defekte eine Pseudarthrose aufwiesen. Das mittlere Defektvolumen stieg signifikant (p<0,001) mit der Größe des Defektes und betrug 0,36±0,42 mm³ (1 mm-Gruppe), 1,4±0,88 mm³ (2 mm-Gruppe), bzw. 2,88±0,28 mm³ (3 mm-Gruppe). Die mittlere Defektgröße verringerte sich entsprechend um 77,6% (1 mm-Gruppe), 56,8% (2 mm-Gruppe), bzw. 28,6% (3 mm-Gruppe). Die histomorphologischen, histomorphometrischen und immunhistochemischen Analysen zeigten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den drei experimentellen Gruppen.
Das verwendete MouseExFix-System ist ein zuverlässiges und einfach zu handhabendes Verfahren zur Stabilisierung eines kritischen segmentalen Knochendefekts an der immundefizienten Maus, wenn ein 3 mm-Defekt erzeugt wird. Das im Rahmen der Studie entwickelte und validierte murine extern stabilisierte, segmentale kritische Knochendefektmodell ermöglicht die präklinische Evaluierung von Konzepten zur lokalen Knochenregeneration inklusive der Verwendung allo- und xenogener Zellen. / The development of innovative therapies for bone regeneration requires the use of advanced site-specific bone defect small animal models. In this context, murine models are of major importance as they allow for sufficient sample sizes prior to preclinical testing using larger animals. Owing to the small dimensions of the murine femur only a few custom fabricated fixation devices have been described in the literature so far. The aim of this investigation was to develop and validate a new, externally fixated critical size bone defect model for immunodeficient mice.
Thirty male nu/nu mice (40.7 ± 2.8 g, 95 ± 2.6 days old) were anesthetized by isoflurane inhalation and an external fixation device (MouseExFix, RISystem, AO Research Institute Davos, Switzerland) was attached to the right femur. Femoral bone defects of 1 mm (n=10), 2 mm (n=10) and 3 mm (n=10) were created. Wounds were closed without any additional treatment. X-ray films obtained immediately after surgery and every 2 weeks postoperatively during the 12 week postoperative observation period were evaluated for bony regeneration and fusion. Furthermore, histomorphology, histomorphometry, immunohistochemistry and µCT analysis were performed.
All of the animals survived the operation. Twenty four out of 30 animals reached the twelfth postoperative week. µCT analyses after twelve weeks showed that 3/8 of the 1 mm defects, 5/8 of the 2 mm defects and 8/8 of the 3 mm defects remained as nonunions. The defect volume was 0.36 ± 0.42 mm³ (1 mm group), 1.40 ± 0.88 mm³ (2 mm group), and 2.88 ± 0.28 mm³ (3 mm group) (p<0.001, between all groups). The defect size decreased by 77.6% (1-mm group), 56.8% (2-mm group) and 28.6% (3-mm group) (p=0.152, between all groups).
Our method using the MouseExFix device has proven to be a reliable and easy-to-handle external fixation system for the stabilization of critical-size segmental bone defects in immundeficient mice when 3 mm defects are generated. This mouse model allows for high-throughput translational evaluation of concepts for site-specific bone regeneration including strategies using allogenic and xenogenic cell types.
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Spielermarktdesign für Nationalmannschaften : eine anreizökonomische Analyse /Kummer, Nils. January 2008 (has links) (PDF)
Universiẗat, Diss.--Köln, 2008.
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Soziale Interaktion und regionale Arbeitsmärkte /Heining, Jörg. January 2007 (has links)
Universiẗat, Diss.--Regensburg, 2007.
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Lenkungsabgaben im Strassenverkehr : eine rechtliche Beurteilung der Möglichkeiten zur Internalisierung externer Umweltkosten /Beusch, Michael. January 1999 (has links) (PDF)
Univ., Diss.--Zürich, 1998.
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Preisdiskriminierung auf Standortmärkten über den Zusammenhang und die Wohlfahrtswirkungen von Wirtschaftsförderung, Standortwahl und SteuerwettbewerbsregulierungJaenichen, Sebastian January 2008 (has links)
Zugl.: Ilmenau, Techn. Univ., Diss., 2008
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Internalisierung der Auftragsausführung im Wertpapierhandel : eine rechtliche und ökonomische Betrachtung unter besonderer Berücksichtigung der Richtlinie 2004/39/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 21. April 2004 über Märkte für Finanzinstrumente /Mutschler, Sibylle, January 2007 (has links) (PDF)
Universiẗat, Diss.--Freiburg, 2005. / Literaturverz. S. 303 - 311.
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Etablierung eines kritischen Knochendefektmodells an der immundefizienten MausNiederlohmann, Eik 29 April 2014 (has links)
Die Entwicklung innovativer Therapiekonzepte für die Knochenregeneration erfordert validierte segmentale Knochendefekt-Tiermodelle. Dabei ist das Mausmodell für die präklinische Testung von zentraler Bedeutung, jedoch fehlen in der wissenschaftlichen Literatur bislang Angaben zu validierten, extern stabilisierenden kritischen segmentalen Knochendefektmodellen an der immundefizienten Maus. Das Ziel dieser Arbeit war daher die Entwicklung und in vivo Evaluierung eines zuverlässigen und einfach zu handhabenden Modells für extern stabilisierte kritische Knochendefekte an der immundefizienten Maus.
Dreißig männliche nu/nu-Mäuse (40,7±2,8 g, 95±2,6 d) wurden mittels Isofluraninhalation narkotisiert und anschließend ein externer Fixateur (MouseExFix, RISystem, AO Research Institute Davos, Schweiz) am rechten Femur angebracht. Femorale Knochendefekte der Länge 1 mm (n=10), 2 mm (n=10) und 3 mm (n=10) wurden erzeugt. Der Wundverschluss erfolgte mit Einzelknopfnähten. Röntgenaufnahmen wurden unmittelbar postoperativ und im Folgenden alle zwei Wochen innerhalb des Beobachtungszeitraums von zwölf Wochen angefertigt und im Hinblick auf Knochenregeneration und –fusion ausgewertet. Weiterhin wurden histomorphologische, histomorphometrische, immunhistochemische und µCT-Analysen zur dreidimensionalen und zellulären Beurteilung der Knochenheilung angefertigt.
Alle Tiere überlebten die Operation. Sechs Tiere starben innerhalb des Beobachtungszeitraums als Folge von starkem Blutverlust (n=1), Infektion (n=1), Pinlockerung, welche die Euthanasie erforderlich machte (n=2) und durch Komplikationen bei der Anästhesie (n=2). Die µCT-Analyse nach zwölf Wochen zeigte, dass 3/8 der 1 mm-Defekte, 5/8 der 2 mm-Defekte und 8/8 der 3 mm-Defekte eine Pseudarthrose aufwiesen. Das mittlere Defektvolumen stieg signifikant (p<0,001) mit der Größe des Defektes und betrug 0,36±0,42 mm³ (1 mm-Gruppe), 1,4±0,88 mm³ (2 mm-Gruppe), bzw. 2,88±0,28 mm³ (3 mm-Gruppe). Die mittlere Defektgröße verringerte sich entsprechend um 77,6% (1 mm-Gruppe), 56,8% (2 mm-Gruppe), bzw. 28,6% (3 mm-Gruppe). Die histomorphologischen, histomorphometrischen und immunhistochemischen Analysen zeigten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den drei experimentellen Gruppen.
Das verwendete MouseExFix-System ist ein zuverlässiges und einfach zu handhabendes Verfahren zur Stabilisierung eines kritischen segmentalen Knochendefekts an der immundefizienten Maus, wenn ein 3 mm-Defekt erzeugt wird. Das im Rahmen der Studie entwickelte und validierte murine extern stabilisierte, segmentale kritische Knochendefektmodell ermöglicht die präklinische Evaluierung von Konzepten zur lokalen Knochenregeneration inklusive der Verwendung allo- und xenogener Zellen.:1 Einleitung 1
1.1 Hintergrund 1
1.2 Das Mausmodell 2
1.3 Übersicht Tierversuche mit Knochendefekten 5
1.4 Frakturheilung 6
1.4.1 Allgemeines 6
1.4.2 Räumliche Gliederung 7
1.4.3 Expression von Proteinen der extrazellulären Matrix 8
1.4.4 Das Vier-Phasen-Modell der Frakturheilung 9
1.4.5 Das anabolisch/ katabolische Modell der Frakturheilung 12
1.4.6 Beeinflussung der Frakturheilung 12
1.4.7 Das Diamantkonzept 14
1.5 Osteosynthesesysteme 14
1.6 Pseudarthrosen 15
1.6.1 Definition 15
1.6.2 Ätiologie 16
1.6.3 Klassifikation 16
1.6.4 Therapie 17
2 Material und Methoden 19
2.1 Versuchstiere 19
2.2 Operationsvorbereitung 19
2.3 Operationsablauf 20
2.4 Postoperatives Vorgehen 27
2.5 Verlaufskontrolle 28
2.6 Entnahme der Präparate 29
2.7 Anfertigung der µCT-Aufnahmen 30
2.8 Anfertigung der histologischen Schnitte 30
2.8.1 Bearbeitung der Femora 30
2.8.2 verwendete Färbungen 31
2.9 Beurteilung der Schnitte 32
2.9.1 Histologische Beurteilung 32
2.9.2 Histomorphometrische Beurteilung 33
2.10 Statistik 33
3 Ergebnisse 34
3.1 Überlebensraten und Gewichtsverlauf 34
3.2 Röntgenauswertung 35
3.3 CT-Auswertung 38
3.4 Histologische Auswertung 41
3.5 Histomorphometrische Auswertung 44
3.5.1 TRAP 44
3.5.2 Osteocalcin 46
3.5.3 Osteopontin 47
3.5.4 Osteonectin 48
4 Diskussion 50
4.1 Diskussion etablierter Modelle für kritische Knochendefekte 50
4.1.1 Diskussion der Konzeption der Modelle 50
4.1.2 Diskussion der durchgeführten Anästhesieverfahren 54
4.1.3 Diskussion der Ergebnisse 55
4.1.4 Diskussion der Defektlängen 56
4.1.5 Diskussion der verschiedenen Osteosynthesesysteme 57
4.1.6 Diskussion der Ausfaller 59
4.2 Anwendung und Nutzen immundefizienter Tiermodelle 60
4.3 Vergleich des tibialen und des femoralen murinen Frakturmodells 63
4.4 Diskussion der Beurteilung der Knochenheilung mittels bildgebender und histologischer Verfahren 63
4.5 Anwendungsmöglichkeiten 65
4.6 Schlussfolgerungen 66
5 Zusammenfassung 67
5.1 In deutscher Sprache 67
5.2 In englischer Sprache 68
6 Literaturverzeichnis 70
7 Anhang 92
7.1 Danksagung 92
7.2 Lebenslauf 93
7.3 Veröffentlichungen 95
7.4 Wertetabellen 96
7.5 Erklärungen zur Eröffnung des Promotionsverfahrens 109 / The development of innovative therapies for bone regeneration requires the use of advanced site-specific bone defect small animal models. In this context, murine models are of major importance as they allow for sufficient sample sizes prior to preclinical testing using larger animals. Owing to the small dimensions of the murine femur only a few custom fabricated fixation devices have been described in the literature so far. The aim of this investigation was to develop and validate a new, externally fixated critical size bone defect model for immunodeficient mice.
Thirty male nu/nu mice (40.7 ± 2.8 g, 95 ± 2.6 days old) were anesthetized by isoflurane inhalation and an external fixation device (MouseExFix, RISystem, AO Research Institute Davos, Switzerland) was attached to the right femur. Femoral bone defects of 1 mm (n=10), 2 mm (n=10) and 3 mm (n=10) were created. Wounds were closed without any additional treatment. X-ray films obtained immediately after surgery and every 2 weeks postoperatively during the 12 week postoperative observation period were evaluated for bony regeneration and fusion. Furthermore, histomorphology, histomorphometry, immunohistochemistry and µCT analysis were performed.
All of the animals survived the operation. Twenty four out of 30 animals reached the twelfth postoperative week. µCT analyses after twelve weeks showed that 3/8 of the 1 mm defects, 5/8 of the 2 mm defects and 8/8 of the 3 mm defects remained as nonunions. The defect volume was 0.36 ± 0.42 mm³ (1 mm group), 1.40 ± 0.88 mm³ (2 mm group), and 2.88 ± 0.28 mm³ (3 mm group) (p<0.001, between all groups). The defect size decreased by 77.6% (1-mm group), 56.8% (2-mm group) and 28.6% (3-mm group) (p=0.152, between all groups).
Our method using the MouseExFix device has proven to be a reliable and easy-to-handle external fixation system for the stabilization of critical-size segmental bone defects in immundeficient mice when 3 mm defects are generated. This mouse model allows for high-throughput translational evaluation of concepts for site-specific bone regeneration including strategies using allogenic and xenogenic cell types.:1 Einleitung 1
1.1 Hintergrund 1
1.2 Das Mausmodell 2
1.3 Übersicht Tierversuche mit Knochendefekten 5
1.4 Frakturheilung 6
1.4.1 Allgemeines 6
1.4.2 Räumliche Gliederung 7
1.4.3 Expression von Proteinen der extrazellulären Matrix 8
1.4.4 Das Vier-Phasen-Modell der Frakturheilung 9
1.4.5 Das anabolisch/ katabolische Modell der Frakturheilung 12
1.4.6 Beeinflussung der Frakturheilung 12
1.4.7 Das Diamantkonzept 14
1.5 Osteosynthesesysteme 14
1.6 Pseudarthrosen 15
1.6.1 Definition 15
1.6.2 Ätiologie 16
1.6.3 Klassifikation 16
1.6.4 Therapie 17
2 Material und Methoden 19
2.1 Versuchstiere 19
2.2 Operationsvorbereitung 19
2.3 Operationsablauf 20
2.4 Postoperatives Vorgehen 27
2.5 Verlaufskontrolle 28
2.6 Entnahme der Präparate 29
2.7 Anfertigung der µCT-Aufnahmen 30
2.8 Anfertigung der histologischen Schnitte 30
2.8.1 Bearbeitung der Femora 30
2.8.2 verwendete Färbungen 31
2.9 Beurteilung der Schnitte 32
2.9.1 Histologische Beurteilung 32
2.9.2 Histomorphometrische Beurteilung 33
2.10 Statistik 33
3 Ergebnisse 34
3.1 Überlebensraten und Gewichtsverlauf 34
3.2 Röntgenauswertung 35
3.3 CT-Auswertung 38
3.4 Histologische Auswertung 41
3.5 Histomorphometrische Auswertung 44
3.5.1 TRAP 44
3.5.2 Osteocalcin 46
3.5.3 Osteopontin 47
3.5.4 Osteonectin 48
4 Diskussion 50
4.1 Diskussion etablierter Modelle für kritische Knochendefekte 50
4.1.1 Diskussion der Konzeption der Modelle 50
4.1.2 Diskussion der durchgeführten Anästhesieverfahren 54
4.1.3 Diskussion der Ergebnisse 55
4.1.4 Diskussion der Defektlängen 56
4.1.5 Diskussion der verschiedenen Osteosynthesesysteme 57
4.1.6 Diskussion der Ausfaller 59
4.2 Anwendung und Nutzen immundefizienter Tiermodelle 60
4.3 Vergleich des tibialen und des femoralen murinen Frakturmodells 63
4.4 Diskussion der Beurteilung der Knochenheilung mittels bildgebender und histologischer Verfahren 63
4.5 Anwendungsmöglichkeiten 65
4.6 Schlussfolgerungen 66
5 Zusammenfassung 67
5.1 In deutscher Sprache 67
5.2 In englischer Sprache 68
6 Literaturverzeichnis 70
7 Anhang 92
7.1 Danksagung 92
7.2 Lebenslauf 93
7.3 Veröffentlichungen 95
7.4 Wertetabellen 96
7.5 Erklärungen zur Eröffnung des Promotionsverfahrens 109
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Vergleich der Stabilität von Schanzschrauben im Knochen im externen Fixateurverbund zu ausgewählten Zeitpunkten am SchafmodellReuther, Theresa Maria 21 June 2006 (has links)
Externe Fixateure werden häufig für die Stabilisierung und Behandlung schwerer Frakturen genutzt. Schraubenkanalinfektionen können dabei zu Komplikationen, wie Osteomyelitis und Stabilitätsverlusten führen. Es ist unklar, ob Schraubenkanalinfektionen zu Schraubenlockerungen führen, oder aber ob der Stabilitätsverlust von Schrauben in Schraubenkanalinfektionen resultiert. Das Ziel dieser Studie ist es, einen Zusammenhang zwischen der mechanischen Stabilität, dem Auftreten von Infektionen und der osseären Verankerung darzustellen. An 27 Schafen wurde eine standardisierte Osteotomie (3mm weiter Frakturspalt) der rechten Tibia durchgeführt und mit einem monolateralem Fixateur externe stabilisiert. Während der täglichen Pinpflege wurde die Haut um die Schraubeneintrittsstellen begutachtet. Radiologische Verlaufskontrollen erfolgten in wöchentlichen Abständen. Nach 3, 6 und 9 Wochen wurden die Tiere getötet, die Ausdrehmomente der Schrauben gemessen und mikrobiologische Abstriche genommen. Knochenschnitte durch die Schraubenkanäle wurden für histologische, histochemische und histomorphometrische Analysen genommen. In dieser Studie scheint es zu einer Zunahme der Stabilisierung der osseären Verankerung während des Heilungsverlaufes zu kommen. Da die kortikale Knochendichte über die Zeit abnimmt, kann die zunehmend stabilere Verankerung der Schrauben einzig über eine gleichzeitige periostale Kallusdichtezunahme erklärt werden. Die größten Ausdrehmomente des neugebildeten periostalen Kallus wurden zum Sechswochenzeitpunkt gemessen. Danach nimmt die periostale Kallusfläche ab, wohingegen die Kallusdichte zunimmt. Die mikrobiologische Besiedelungsrate (15%) war dreifach höher als die klinisch bestätigten Infektionen. Hingegen war die Osteolyserate (28%) doppelt so hoch wie die mikrobiologisch bestätigte Infektionsrate. Eine Korrelation zwischen Infektion, Osteolyse und Pinlockerung konnte nicht gefunden werden. / External fixators are frequently used for the stabilization and the treatment of problematic fractures. Pin track infections have been shown to cause complications such as osteomyelitis and loss of stability of osteosynthesis. It remains unclear, whether pin track infection provokes pin loosening, or loss of the pin stability results in pin track infections. The aim of this study was to investigate the correlation between the mechanical stability of pins, the incidence of pin track infections and the osseus anchorage of pins. 27 sheep underwent a standardized osteotomy (3 mm gap) of the right tibia. The tibiae were stabilized by a monolateral external fixator. Within the daily pin care routine, the skin around the pin entries was scored. Radiographs were taken at weekly intervals. After 3, 6 and 9 weeks, the animals were sacrificed, the extraction torque of all pins was determined and microbiological analyses were taken. Bone sections through the pintracks were taken for histological, histochemical and histomorphometrical analysis. This study reveals an increasing stability of osseous pinanchorage over the course of healing. As the cortical bone density decreased over time, the increased anchorage-stability of the pins can only be explained by the simultaneous increase of the periosteal callus bone density. The magnitude of the extraction force is determined by the newbuilt periosteal callus, which is at its biggest value at six weeks. Afterwards, the periosteal callus area abates, while the callus bone density accumulates. The microbiologically affirmed infection rate (15%) was three times higher than the one clinical ascertained. In contrast the evidence of osteolysis (28%) was twice as high as the microbiologically diagnosed infection-rate. Despite the low infection rate, evidence of cortical lysis coud not be prevented. No correlation could be found between infection, osteolysis and pin loosening.
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