OBJECTIFS : À deux ans, 15 % des enfants présentent un retard de vocabulaire expressif dans le contexte d’un développement global harmonieux. Chez certains de ces enfants, on observe aussi un retard sur le plan du développement socio-affectif et des attributs défavorables à la stimulation parentale. De plus, la moitié de ces enfants auront un trouble langagier persistant. Une recension des écrits soulignant l’importance de se pencher sur l’hétérogénéité développementale observée chez ces enfants ainsi que sur une explication multifactorielle du développement de l’enfant sous-tend les principaux objectifs de cette recherche. Le premier vise à identifier des sous-groupes chez ces enfants et à décrire les habiletés langagières propres à chacun tandis que le deuxième constitue une analyse de facteurs personnels et sociofamiliaux associés à deux profils de retard langagier. MÉTHODES : Soixante-huit enfants de 18 à 35 mois ayant un retard langagier participent à l’étude. Une variété d’instruments permet de mesurer les habiletés langagières de ces enfants ainsi que des caractéristiques relatives aux enfants, aux parents, à la relation parent-enfant et à des aspects sociofamiliaux. RÉSULTATS: L’analyse de « clusters » utilisant les variables de compréhension et d’expression permet d’identifier trois sous-groupes d’enfants situés sur un continuum de sévérité puis des variables langagières supplémentaires servent à les caractériser. Dans un deuxième volet, les enfants ayant uniquement un retard de vocabulaire expressif (n = 52) sont comparés à ceux qui ont un retard de langage plus large (n = 16). Les résultats indiquent une forte association entre la performance langagière et le développement cognitif. De plus, le cumul de facteurs de risque est associé à l’appartenance au groupe présentant un retard de langage qui va au-delà du retard de vocabulaire expressif. CONCLUSION: Les résultats confirment l’importance de tenir compte d’habiletés langagières qui vont au-delà du retard de vocabulaire à deux ans et permettent d’identifier des sous-groupes au sein de cette population. L’association entre un retard de langage et un cumul de facteurs de risque suggère une intervention qui, en plus des aspects langagiers, doit cibler les caractéristiques familiales et environnementales de ces enfants. / OBJECTIVES: 15 % of two year old children present with a delay in expressive vocabulary in the context of otherwise normal development. It is associated with delays in socio affective development as well as negative features of parental language stimulation. Moreover, half of these children will have a persistent language problem. A review of the literature on late-talkers underscores the heterogeneity found within that population. It also points to the relevance of studying language delay at two within a multifactorial perspective. These two conclusions support the aims pursued in this study: (1) to identify sub-groups in these children and (2) to compare these sub-groups with regards to factors known to be adversely associated with the development of language as well as to examine the effect of the accumulation of risk factors. METHODS: 68 children aged 18 to 35 months who present with a language delay and one their parents take part in the study. A variety of instruments measure the linguistic skills as well as other characteristics of the children, parents, families and of their environment. RESULTS: The cluster analysis uses the variables of language comprehension and expression. Three sub-groups found along a continuum of severity of language delay are identified and described. In a second analysis, the children who present exclusively with a vocabulary delay (n=52) are compared to those who have a wider reaching language delay (n=16). Results reveal a strong association between the level of linguistic skills and the cognitive development of the more impaired children. Moreover, the accumulation of risk factors is associated to belonging to the group presenting with a more pronounced language delay. CONCLUSION: With an aim of better characterizing this sub-group of the population, the results confirm the importance of taking into account language skills which go beyond the expressive vocabulary delay in two year old children. Association between a wider reaching delay of language and an the accumulation of risk factors further suggests an intervention which, in addition to stressing the linguistic aspects, must target the family and environmental characteristics of these children.

Les cellules de Leydig sont les principales cellules stéroïdogéniques dans le testicule. La stéroïdogenèse est un mécanisme crucial pour la masculinisation pendant l’embryogenèse et la puberté ainsi que pour le maintien des caractéristiques mâles durant l’âge adulte. Elle est donc finement régulée par l’axe hypothalamo-hypophysaire mais également directement dans la cellule de Leydig. Un des mécanismes majeurs, ayant lieu dans la cellule de Leydig, est la régulation de l’expression des gènes stéroïdogéniques par des facteurs de transcription. Pendant ma thèse, j’ai caractérisé la présence des facteurs de transcription MEF2 dans les cellules de Leydig. Ces facteurs font partie de la famille des facteurs de transcription MEF2 qui compte quatre membres : MEF2A, 2B, 2C et 2D. J’ai mis en évidence que les facteurs MEF2, et plus précisément les facteurs MEF2A et MEF2D, sont présents dans la lignée cellulaire de Leydig MA-10 et qu’ils activent l’expression du gène Nr4a1 ainsi que du gène Star. NR4A1 est connu comme un régulateur de l’expression de gènes stéroïdogéniques et STAR comme réalisant une étape limitante de la stéroïdogenèse. De plus, MEF2 régule l’expression de ces gènes en coopération avec la CAMKI, la forskoline ou l’AMPc. Ces molécules sont connues pour mimer l’activation par la LH ou faire partie d’une des voies activées par la LH. De plus, MEF2 est exprimé dans le testicule tout au long du développement embryonnaire et de la vie adulte mais à aucun de ces stades dans l’ovaire. Ceci suggère un/des rôle(s) bien particulier(s) de MEF2 dans le développement et la fonction de la gonade mâle. Afin de mieux comprendre son (ses) rôle(s), des expériences de micropuces ont été réalisées à partir de cellules de Leydig dans lesquelles l’expression de MEF2 a été diminuée par des petits ARN interférents. Ces expériences ont permis d’identifier des nouveaux gènes cibles de MEF2 dans les cellules de Leydig. Ma thèse a donc permis d’identifier un nouveau facteur de transcription dans les cellules de Leydig et de commencer à décrypter son rôle dans ces cellules. / Leydig cells are the main steroidogenic cells in the testis. Steroidogenesis is an essential mechanism for the development of male characteristics during embryogenesis and puberty and their maintenance throughout adulthood. Therefore, steroidogenesis is tightly regulated by the hypothalamo-pituitary axis, but also directly within the Leydig cell. One mechanism that occurs in Leydig cells is the regulation of steroidogenic gene expression by transcription factors. During my PhD, I have identified MEF2 as new transcription factors present in Leydig cells. These factors are member of the MEF2 family of transcription factors which contains four members: MEF2A, 2B, 2C and 2D. MEF2 factors and more specifically MEF2A and MEF2D factors are present in the MA-10 Leydig cell line and they activate Nr4a1 and Star gene expression. NR4A1 is known as a key regulator of several steroidogenic genes and STAR is essential for the rate-limiting step in steroidogenesis. Furthermore, MEF2 was found to regulate expression of these genes in cooperation with CAMKI, cAMP or forskolin. These molecules are known to mimic the LH activation pathways. Moreover, MEF2 is present in the testis throughout embryonic development and into adulthood whereas MEF2 expression was not detected at any stage in the ovary. This suggests broad roles for MEF2 factors in male gonadal formation and function. To better understand the role(s) of MEF2, microarray experiments were performed using Leydig cells in which MEF2 expression was downregulated by siRNA. These experiments lead to the identification of several new MEF2 target genes in Leydig cells. In conclusion, during my doctoral work, I was able to identify a novel transcription factor in Leydig cells and to characterize its role in these cells.

INTRODUCTION : Les femmes souffrant d'un cancer du sein (CS) ont un risque accru de développer un second cancer du sein controlatéral (CSC). Ce risque est 3 à 5 fois plus élevé que le risque de développer un premier cancer par des femmes de la population générale. La méthylation de l'ADN est connue pour être impliquée dans le développement du cancer, et des changements dans le profil de méthylation des cellules tumorales mammaires ont déjà été observés. OBJECTIF : Nos objectifs étaient d’étudier les changements de la méthylation globale de l'ADN dans les tissus mammaires normaux ainsi qu’identifier les sites spécifiques différentiellement méthylés qui étaient associés à une augmentation du risque de CSC. MÉTHODES : Il s’agit d’une étude cas-témoins (1:1) nichée dans une cohorte de 1242 femmes avec CS. Les cas (n=20) ont été diagnostiqués avec un CSC pendant leur suivi, mais pas les témoins (n=20). Les cas étaient appariés aux témoins pour les facteurs de risque de CSC tels que l'année de chirurgie, l'âge, l’histoire familiale de CS et le traitement. L’ADN a été extrait des tissus mammaires normaux (pour minimiser l’effet de champs) à plus de 1 cm de la tumeur enrobés en paraffine et la méthylation a été mesurée par Illumina Infinium 450K. RÉSULTATS : L’hypométhylation globale de l’ADN a été associée à une diminution de risque de CSC avec un rapport de cotes et intervalle de confiance à 95% = 0,714 (0,227-2,251), mais cette association n’était pas significative. De plus, une hypométhylation non significative dans les régions 3’UTR et intergéniques a été observée chez les cas par rapport aux témoins. Nous avons noté aussi une hyperméthylation des gènes ELOVL6, DACT2, LHX2, GABRA5 et OSBP2 qui peut être associée au risque de développer un CSC. CONCLUSION : L'hypométhylation à l'échelle de l'épigénome de l'ADN à partir des tissus mammaires normaux adjacents à la tumeur peut être prédictive du risque de CSC. De plus, l’hyperméthylation de certains gènes spécifiques dans les tissus mammaires normaux peut possiblement être utile en tant que biomarqueur clinique du CSC si nos résultats étaient validés dans une cohorte plus grande / INTRODUCTION: Women with breast cancer (BC) have an increased risk of developing a contralateral breast cancer (CBC). This risk is 3 to 5 times higher than the risk of developing primary breast cancer by women in the general population. The methylation of DNA is known to be involved in the development of cancer, and changes in methylation profile in breast tumor cells have already been observed. OBJECTIVE: Our aims are to identify changes in global DNA methylation as well as the differentially methylated sites that are associated with an increased risk of developing CBC. METHODS: This is a case-control study (1:1) nested in a cohort of 1242 women. Cases (n = 20) were diagnosed with CBC during follow-up but not Controls (n = 20). Cases were matched to controls for CSC risk factors such as year of surgery, age, family history of BC, and the treatment. The DNA was extracted from normal breast tissue (to minimize field effect) more than 1 cm from the paraffin-embedded tumor and the methylation was measured by Illumina Infinium 450K. RESULTS: Global DNA hypomethylation was associated with a decreased risk of CBC with an odd ratios and a confidence interval at 95% = 0.714 (0.227-2.251), but this association was not significant. In addition, non-significant hypomethylation in 3'UTR and intergenic regions was observed in cases compared with controls. We have also found hypermethylation of the ELOVL6, DACT2, LHX2, GABRA5 and OSBP2 genes that may be associated with the risk of developing CBC. CONCLUSION: Global DNA hypomethylation from adjacent normal tissues may be predictive of the risk of CBC. In addition, hypermethylation of specific genes such as CCDC108, ELOVL6, DACT2, LHX2, GABRA5 and OSBP2 in normal breast tissues may therefore be useful as a clinical biomarker of CBC if our results were validated in a larger cohort.

L’océan Arctique est une des régions les plus touchées par les changements climatiques. Une importante augmentation de la température de ses eaux de surfaces et des précipitations y est attendue, entrainant une perte significative du couvert de glace et une augmentation des activités humaines. Causant des effets sur les paramètres physico-chimiques, ces changements devraient directement affecter les producteurs primaires (algues de glace et phytoplancton), et de ce fait limiter l’apport de matière organique vers les fonds marins. Il est ainsi admis que les changements climatiques affecteraient la distribution, la diversité et l’abondance des communautés benthiques, en raison de leur impact sur les paramètres environnementaux (couplage pélago-benthique et paramètres physico-chimiques), mais également sur les services et fonctions écosystémiques (par exemple la reminéralisation benthique). La diminution de l’étendue et de l’épaisseur de la glace de mer, la désalinisation des eaux de surface ou bien encore l’augmentation du trafic maritime dans les régions de la Baie d’Hudson et de l’est de l’Arctique Canadien, sont susceptibles d’être à l’origine de grands changements dans la structure des communautés benthiques et des habitats à structures biogéniques. Les impacts des changements climatiques sur les écosystèmes benthiques arctiques étant jusqu’alors peu connus, les objectifs de cette thèse étaient de i) d’apporter une description plus complète et actualisée de la diversité et la distribution spatiale des communautés benthiques dans le complexe de la Baie d’Hudson ; ii) de comprendre les effets des changements climatiques sur la biodiversité et le fonctionnement des écosystèmes benthiques; et iii) d’enrichir les connaissances des écosystèmes benthiques et d’appuyer la désignation de zones d’intérêt écologique et biologique ainsi que des aires marines protégées. Les travaux réalisés pendant cette thèse nous ont permis de i) mettre à jour les données épibenthiques dans le complexe de la Baie d’Hudson ; ii) aider les gestionnaires dans la mise en place de zones d’importance écologique et biologique ainsi que de zones d’intérêts pour une future désignation d’aires marines protégées; et iii) mettre en évidence l’importance des coraux de bambous en milieu profond sur le fonctionnement de l’écosystème benthique. Un total de 380 taxa a été dénombré dans 46 stations à travers le complexe de la Baie d’Hudson. Malgré une relativement faible couverture spatiale de notre échantillonnage, nous avons été en mesure d’estimer que ce recensement représentait 71 % des taxons présents dans le complexe de la Baie d’Hudson. Nous avons montré que la biomasse, l’abondance, la diversité ainsi que la distribution spatiale des communautés épibenthiques étaient fortement influencées par le substrat, la salinité, les ressources alimentaires et la couverture de glace. Nous avons aussi pu démontrer que la faible diversité, abondance et biomasse des communautés observées près des côtes étaient causées par les importants écoulements d’eaux douces. À l’inverse, les données récoltées dans les polynies situées plus au large montrent un fort couplage pélago-benthique se traduisant par une forte productivité en termes de biomasse, d’abondance et de diversité. L’utilisation d’un modèle de distribution des communautés a permis de démontrer l’importance de la présence de glace et indirectement des algues de glace associées à cet habitat sur les communautés épibenthiques occupant le centre de la Baie d’Hudson. La projection des communautés sous un scénario climatique RCP4.5 a révélé que le centre de la Baie ressortait, potentiellement, comme étant la zone la plus vulnérable aux changements climatiques puisqu’une perte de diversité liée à la diminution de la glace de mer est attendue. À l’inverse, les zones côtières pourraient possiblement servir de refuges en augmentant la diversité. En outre, notre étude a montré que la présence des structures biogéniques telles que les coraux bambous, dans les habitats profonds, améliore le piégeage des particules de matière organique menant à une plus forte densité d’espèces endofauniques dans ces milieux comparativement à des sédiments nus. Cet effet a également été constaté dans la reminéralisation benthique où les sédiments des structures biogéniques agissaient comme source de nitrates et d’ammonium. En revanche, nos travaux n’ont pu démontrer ces effets dans un habitat moins profond hébergeant des éponges. En générant de nouvelles connaissances sur la répartition actuelle et future des communautés épibenthiques du complexe de la Baie d’Hudson ainsi que sur le fonctionnement de l’écosystème benthique dans les habitats à structures biogéniques, les résultats de cette thèse contribueront à désigner des zones d’importance écologique et biologique ainsi qu’à la mise en place d’aires marines protégées et de stratégies de conservation de la biodiversité arctique. / The Arctic Ocean is emerging as one of the regions that is most affected by climate change. A significant increase in precipitation and sea surface water temperatures are expected and will undeniably lead to a significant loss of sea ice cover. Because of their effects on physicochemical parameters, these changes are expected to directly impact the surface primary producers (sea ice algae and phytoplankton), thereby limiting organic matter input towards the seafloor. It is thus commonly accepted that climate change will affect the distribution, diversity and abundance of benthic communities, due to its impact on environmental parameters (pelagic-benthic coupling and physicochemical parameters), and on ecosystem services and functions (e.g., benthic remineralization). As a consequence, the decrease in sea ice cover, the desalination of the surface layer or the increase in shipping traffic in the Hudson Bay Complex and in the eastern Canadian Arctic will likely lead to major changes in benthic community structure and biogenic structural habitats. In this context and since the impacts of climate change on benthic arctic ecosystems were still poorly understood, the objectives of this thesis were to i) describe the diversity and distribution of epibenthic communities in the Hudson Bay Complex and ii) understand the effects of climate change on biodiversity and benthic ecosystem functioning. The outcomes of this thesis allowed us to i) provide the most recent survey on epibenthic organisms in the Hudson Bay Complex and their relationships with environmental variables; ii) identify diversity hotspots sensitive to climate change; and iii) document and compare benthic biodiversity and fluxes within biogenic structures and adjacent bare sediments in the Canadian Arctic. A total of 380 taxa have been identified from 46 stations sampled across the Hudson Bay Complex. Despite the relatively low spatial coverage of our sampling, we estimated that our survey represented 71% of the taxa present in the Hudson Bay Complex. We showed that biomass, abundance, diversity and spatial distribution of epibenthic communities were strongly influenced by substrate, salinity, food supply and sea ice cover. We also showed that freshwater inputs were responsible for the lowest biomass, abundance and diversity observed along the coasts. In contrast, data collected from polynyas, further offshore, showed strong pelagic-benthic coupling resulting in high productivity in terms of biomass, abundance and diversity. Moreover, hierarchical modelling of species communities highlighted the influence of sea ice and indirectly of sea ice algae on the epibenthic communities occupying the central Hudson Bay. Projections of the structure of epibenthic communities under a RCP4.5 climate scenario revealed that the central Hudson Bay emerges as the most vulnerable area to climate change with a future diversity loss related to the decrease of sea ice. On the contrary, it would appear that coastal areas will serve as refuges and increase the diversity. In addition, our study showed that the presence of biogenic structures in deep habitats improved the trapping of organic matter, leading to a higher density of infauna in these environments compared to bare sediments. Their presence has also been found to enhance sediment nutrient release in the form of nitrates and ammonium. However, our study could not demonstrate these effects in a shallower sponge habitat. By providing new knowledge on the current and future distribution of epibenthic communities in the Hudson Bay Complex and the benthic ecosystem functioning in habitats with biogenic structures, results obtained during this thesis will contribute to the designation of Ecologically and Biologically Significant Areas, as well as to the establishment of Marine Protected Areas and conservation strategies in the Arctic Ocean.

Insulin-like factor 3 (INSL3) est une hormone qui est exprimée spécifiquement dans les cellules de Leydig chez le mâle et les cellules de la thèque chez la femelle. INSL3 joue un rôle essentiel dans le développement et la fonction de l'appareil reproducteur mâle. En effet, LNSL3 contrôle la 1ère phase de la descente testiculaire pendant la vie foetale et agit comme facteur de survie des cellules germinales chez l'adulte. Malgré son rôle crucial chez le mâle, on sait peu de choses quant à sa régulation transcriptionnelle dans les cellules de Leydig. Jusqu'à présent seulement 2 facteurs de transcription ont été identifiés comme régulateur de la transcription d'Insl3 : les récepteurs nucléaires SF-1 et NUR77. Toutefois, ces récepteurs sont exprimés dans de nombreux autres tissus qui n'expriment pas Insl3, indiquant que d'autres facteurs de transcription sont requis pour l'expression spécifique d'Insl3 dans les cellules de Leydig. Afin d'identifier ces facteurs de transcription, nous avons isolé et analysé un fragment de 1.1 kb du promoteur souris d'Insl3. Grâce à des deletions 5' progressives, j'ai identifié une région de 27 pb responsable de 70% de l'activité transcriptionnelle d'Insl3.

Le phénomène de compression temporelle (CT) est cette impression que le temps passe de plus en plus rapidement avec l’avancée en âge. La présente étude vise à identifier les caractéristiques individuelles qui affectent la CT. Ainsi, 894 participants de 15 à 97 ans, divisés en quatre groupes d’âge, ont rempli cinq questionnaires. Les résultats indiquent que la croyance au phénomène de CT, l’âge, l’impulsivité dysfonctionnelle, le niveau d’anxiété et l’adhérence aux facteurs de personnalité Agréabilité, Conscienciosité et Névrotisme influencent de façon significative le phénomène de CT. Par ailleurs, une analyse de régression linéaire multiple révèle que les variables qui prédisent le mieux la CT sont un niveau d’anxiété élevé, la croyance au phénomène de CT et les traits de personnalité Consciencieux et Agréables. Ces résultats apportent davantage de poids à la croyance populaire voulant que le temps semble passer plus vite en vieillissant ; toutefois, ce sont des variables modératrices qui expliquent le mieux ce phénomène plutôt que le simple fait d’avancer en âge.

La consommation de crack serait en augmentation au Canada. On observe entre autres ce changement chez les usagers de drogues du centre-ville de Montréal. On ne connaît pas très bien l'ampleur du phénomène chez les jeunes de la rue, qui sont très vulnérables aux conséquences de l'usage de substances psychoactives (SPA). Cette forme de cocaïne serait associée à divers comportements à risque d'infections transmissibles sexuellement et par le sang (ITSS). Cela pourrait donc avoir un impact majeur sur le fardeau de morbidité et de mortalité que supportent déjà les jeunes de la rue. Par ailleurs, on ignore quels sont les facteurs de risque d'une première consommation de crack chez ces jeunes. Objectifs. (1) Estimer la prévalence à vie et récente de la consommation de crack chez les jeunes de la rue de Montréal; (2) Estimer le taux d'incidence de la consommation de crack chez les jeunes de la rue de Montréal; (3) Évaluer la présence d'association entre l'usage de crack et certaines conduites à risque d'ITSS concomitantes; (4) Identifier les facteurs de risque liés à la première consommation de crack chez ces jeunes. Méthode. Des analyses secondaires ont été réalisées à partir de données collectées lors d'une étude de cohorte portant sur l'incidence du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et de l'hépatite C chez les jeunes de la rue de Montréal. De juillet 2001 à décembre 2005, des jeunes âgés de 14 à 23 ans (n=858) ont été vus en entrevue aux six mois. Le questionnaire administré portait sur les caractéristiques sociodémographiques, les comportements sexuels et de consommation de drogues. On a estimé la prévalence d'usage du crack à partir des données collectées à l'entrée dans l'étude. Le taux d'incidence a été estimé pour (a) l'ensemble des jeunes qui n'avaient jamais consommé de crack au recrutement et parmi eux, pour (b) ceux qui avaient prisé de la cocaïne auparavant. On a évalué l'association entre l'usage de crack et certaines conduites concomitantes de consommation de SPA et sexuelles par régression logistique multiple. Les facteurs de risque d'initiation au crack ont été déterminés par régression de Cox multivariée. Résultats. La prévalence d'usage de crack à vie était de 66,6% intervalle de confiance à 95% [63,4-69,8] ; celle d'usage récent était de 38,0% [34,7-41,3]. Les taux d'incidence d'usage du crack étaient de (a) 136,6/1000 personnes-années (p-a) [104,5-175,5]) et de (b) 205,8/1000 p-a [150,2-275,3]. Après ajustement, les jeunes de la rue consommant du crack étaient plus à risque de manifester les conduites sexuelles suivantes: se prostituer, avoir plus de deux partenaires sexuels et avoir un partenaire sexuel à risque (ayant le VIH, étant un homme ou une femme qui se prostitue, étant un homme ayant des relations homosexuelles). Ils étaient aussi plus à risque d'avoir bu de l'alcool dans le dernier mois, de s'être injecté des drogues et d'avoir consommé plus d'une SPA. Le nombre de types de drogues consommés dans les six mois précédant l'entrevue augmentait le risque de s'initier au crack (ratio de risque ajusté (RRA)=1,84 [1,55-2,18]), alors que le fait d'avoir un parent ayant une consommation problématique de substances diminuait ce risque (RRA=0,48 [0,26-0,89]). Les facteurs de risque étaient identiques chez les jeunes qui avaient prisé de la cocaïne auparavant. Conclusion. L'usage de crack est répandu chez les jeunes de la rue de Montréal et l'initiation est très fréquente. Les jeunes en consommant ont davantage de conduites à risque et s'exposent davantage au VIH et à l'hépatite C. Il est difficile pour l'instant d'identifier les jeunes plus à risque de s'initier au crack. Il serait important d'approfondir le phénomène d'initiation si l'on souhaite développer des mesures préventives ciblées et efficaces pour ces jeunes.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.