Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

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La myopathie centronucléaire autosomique dominante (MCN-AD) est une maladie congénitale rare liée à des mutations principalement retrouvées dans le gène dynamine-2. La majorité des patients atteints de MCN-AD présente une évolution lentement progressive, avec une perte de masse et de force musculaire. A ce jour, aucune thérapie n’est disponible pour la MCN-AD. Des interventions thérapeutiques visant à limiter la progression et la sévérité de l’atteinte musculaire ainsi qu’à améliorer la qualité de vie des patients, sont donc nécessaires. Nous faisons l’hypothèse qu’une hypertrophie induite par l’invalidation de la myostatine (mstn), régulateur négatif majeur de la masse musculaire, pourrait être bénéfique pour la souris modèle de cette pathologie (KI-Dnm2R465W/+), permettant notamment le maintien de la masse et de la force musculaire. Nous avons généré un modèle doublement muté résultant du croisement de souris KI-Dnm2R465W/+ myopathe avec des souris KO-mstn hypermusclées. Notre étude démontre que l'inactivation du gène mstn permet une amélioration de la masse et du volume musculaire, limite la perte de force et de motricité. Nos données suggèrent également que cette amélioration est majoritairement due à une diminution du niveau d’expression de certains acteurs impliqués dans le système catabolique ubiquitine-protéasome. De plus, nous montrons une accélèration de la diminution de la fréquence des anomalies histologiques caractéristiques de la myopathie chez les souris KI-Dnm2R465W/+. Nous proposons que ces anomalies pourraient être dues à une altération de la structure et/ou de la fonction mitochondriale. / Autosomal dominant centronuclear myopathy (AD-CNM) is a rare congenital muscle disease caused by mutations predominantly found in the dynamin 2 gene (DNM2). The clinical features generally reported are progressive muscle atrophy and weakness. To date, no treatment is available. The mouse model for AD-CNM harboring a mutation of the dynamin-2 gene (KI-Dnm2R465W/+) reproduces some of the human clinical features, notably muscle atrophy and weakness. Mstn, is a master negative regulator of skeletal muscle mass. We hypothesized that inactivation of mstn could limit muscle atrophy and weakness reported in the AD-CNM mouse model (KI-dnm2R465W/+). To test this hypothesis, we intercrossed KI-Dnm2R465W/+ mice with mice inactivated for mstn (KO-mstn) to generate a double mutated lineage (KIKO). The present study demonstrates that mstn gene inactivation allows for an improvement of muscle weight and volume, prevents muscle weakness and motor skill alterations. Our data also reveal that inactivation of mstn essentially downregulates some actors implicated in the catabolic ubiquitin-proteasome system. Furthermore, we show that inactivation of mstn decreases the frequency of of histological abnormalities characteristical in KI mice. We hypothesize that these abnormalities could be due to an alteration of mitochondrial function and network. The perspective to this work is to verify this hypothesis in the mouse model, which will contribute to a better understanding of the physiopathological mechanisms and can open new insight in the therapeutical approach to AD-CNM.

La broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) est un problème de santé publique majeur qui doit être aujourd'hui considérée comme une maladie générale. Parmi les atteintes systémiques, la dysfonction musculaire est un élément central de la physiopathologie de la BPCO dominant l'évolution de la maladie. En effet, la faiblesse musculaire périphérique est associée à une survie moindre, à des coûts de santé élevés et, est un facteur de mauvais pronostic indépendant de l'atteinte respiratoire. La place de l'entraînement en force du muscle périphérique dans la réhabilitation des patients BPCO est au cœur de nombreuses études scientifiques récentes. En effet, bien que l'entraînement en endurance ait fait la preuve de son efficacité sur le métabolisme musculaire périphérique et la capacité à l'effort des patients modérés à sévères son impact sur la force musculaire périphérique est plus modéré. D'autre part, son application est difficile chez les patients très sévères qui présentent une intolérance à l'effort marquée. <br /><br />Notre travail de recherche s'est inscrit dans la compréhension du rôle de la faiblesse musculaire dans la tolérance à l'effort et la qualité de vie des patients BPCO sévères et très déconditionnés avec pour cible un début d'individualisation des programmes de réentraînement à l'effort chez ces patients. <br /><br />Après avoir évalué et confirmé la fiabilité et la sensibilité de l'évaluation de la force musculaire non coopérante du quadriceps par stimulation magnétique du nerf fémoral, nous avons montré qu'il existe une faiblesse musculaire marquée chez certains patients BPCO très sévères et hypoxémiques et qu'elle joue un rôle indépendant dans leur intolérance à l'effort. La démonstration que cette faiblesse musculaire est en particulier liée à un déficit d'activation centrale constitue un résultat original de nos travaux. Chez les patients sévères, nous avons montré que toute intervention visant à ré-augmenter le niveau d'activité physique, conduit à une amélioration de la force musculaire qui, à son tour, diminue les symptômes à l'effort. Parmi les stratégies d'amélioration de la force musculaire périphérique utilisées dans nos travaux, l'électrostimulation apparaît comme un outil particulièrement adapté chez les patients BPCO les plus sévères inaptes à la pratique du cycloergomètre. Nos résultats suggèrent que des adaptations centrales nerveuses sont impliquées dans l'amélioration de la force musculaire faisant suite au réentraînement. D'autre part, l'amélioration de la force musculaire induite par le réentraînement pourrait induire une réduction des symptômes respiratoires au cours des activités quotidiennes chez des patients transplantés pulmonaires qui ont retrouvé une capacité respiratoire quasi normale, favorisant leur tolérance à ce type d'effort et ainsi leur qualité de vie. <br /><br />Ainsi, nous pensons que le réentraînement spécifique de la force musculaire a aujourd'hui sa place dans la réhabilitation à l'effort des patients très sévèrement déconditionnés et que la sévérité de la faiblesse musculaire devrait être considérée sur un même plan que la sévérité de l'atteinte pulmonaire lors de l'adaptation des programmes de réentraînement à l'effort chez les patients BPCO.

Résumé : Introduction : L’ataxie récessive spastique de Charlevoix-Saguenay (ARSCS) est une maladie héréditaire dégénérative présentant un taux élevé de porteurs (1/22) au Saguenay-Lac-Saint-Jean, mais aussi retrouvée à l’échelle mondiale. Les personnes atteintes présentent des atteintes cérébelleuses (ataxie), neuropathiques (amyotrophie) et pyramidales (spasticité). L’ARSCS présente un portrait différent des autres types d’ataxies et il n’existe pas d’échelle de gravité spécifique pour évaluer la progression de la maladie ou évaluer l’efficacité d’un traitement. Méthodologie : Les objectifs de ce projet sont de développer et documenter les qualités métrologiques des items de la section pyramidale de l’échelle de gravité de l’ARSCS (Disease Severity Index for Autosomal Recessive Spastic Ataxia of Charlevoix-Saguenay, DSI-ARSACS). La section pyramidale a été élaborée à l’aide du modèle de développement de Streiner et Norman (2008). La planification et la construction ont été réalisées à l’aide d’une recension systématique des écrits et d’une consultation Delphi. La validité de construit (convergente et discriminatoire) et la fidélité (intraévaluateur et interévaluateurs [n=2]) ont été documentées. Vingt-huit (28) participants âgés de 18 à 59 ans ont été recrutés, selon un échantillonnage stratifié pour l’âge et le sexe. Le diagnostic devait être confirmé génétiquement. La validité convergente a été documentée avec des outils évaluant le contrôle moteur aux membres inférieurs (LEMOCOT), la gravité de la spasticité (SPRS), la mobilité (6MWT, 10mWT, échelle de Berg), le fonctionnement dans les activités quotidiennes (Index de Barthel), la participation sociale (MHAVIE) et la qualité de vie (SF-12v2). La validité discriminatoire a été documentée selon le sexe, le groupe d’âge et le stade de la maladie. La section pyramidale a été administrée à trois reprises par deux physiothérapeutes, à deux semaines d’intervalle, pour évaluer la fidélité intra/interévaluateurs. Résultats : La validité de contenu a été jugée adéquate par les experts du domaine. La validité de construit convergente est soutenue par des corrélations élevées avec les outils mesurant des concepts apparentés (r > 0,7, p = 0,00), à l’exception du SF-12v2 (r = 0,09-0,33). La validité de construit discriminatoire est appuyée par la capacité de distinguer les personnes atteintes en fonction des groupes d’âge et des stades de la maladie. La fidélité intra/interévaluateurs est excellente pour les items individuels (κ[indice inférieur w] = 0,68-0,96/0,60-0,95 sauf pour deux items κ[indice inférieur w] = 0,12 et 0,47) et pour le sous-total pyramidal (CCI = 0,94/0,88, p = 0,000). La cohérence interne (α = 0,85) témoigne de l’homogénéité des items pyramidaux. Conclusion : Le sous-total pyramidal du DSI-ARSACS a démontré une excellente validité de construit convergente et discriminatoire et une bonne fidélité. L’échelle de gravité permettra de mieux documenter l’évolution naturelle de la maladie. / Abstract : Introduction: Autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay (ARSACS) is a hereditary and degenerative illness that has a high carrier rate (1/22) in Saguenay-Lac-St-Jean (Quebec, Canada) but that is also found elsewhere around the world. Individuals with ARSACS have cerebellar impairments (ataxia), neuropathic impairments (amyotrophy) and pyramidal impairments (spasticity). ARSACS does not have the same characteristics as other forms of ataxia and there is currently no specific disease severity index (DSI) for it. Method: This project aimed to develop the items of the pyramidal section of the DSI-ARSACS and document their metrological properties. A literature review was conducted to identify ARSACS’ related impairments and existing scales measuring pyramidal impairments. Both items from known scales and new items were used to build a new scale that would assess the pyramidal impairments associated with ARSACS. The scale’s content validation was based on expert opinion. A consensus on the final scale composition was reached. Two physiotherapists administered the newly developed scale to 28 participants with a genetically confirmed ARSACS diagnosis in order to document the reliability of the pyramidal section of the DSI. Existing scales related to pyramidal impairments, mobility, social participation and quality of life were administered to assess convergent construct validity. The contrasting group method (age group, disease stage, gender) was used to assess discriminant validity. Results: Content validity was considered adequate by an expert panel that completed a Delphi process. The pyramidal section’s subscore was distributed normally and did not show a ceiling/floor effect. Convergent construct validity was supported by strong correlations with existing scales measuring related constructs (r > 0.7, p = 0.00), excluding SF-12 v2 (r = 0.09-0.33). Discriminant construct validity was supported by the scale’s ability to distinguish subjects according to age and disease stage. Intra/inter-rater reliability was excellent for individual items (κ[subscript w] = 0.68-0.96/0.60-0.95), except for two items (κ[subscript w] = 0.12 and 0.47), and also excellent for the section’s subscore (CCI = 0.94/0.88, p = 0.000). Internal consistency (α = 0.85) reflected the homogeneity of the pyramidal items. Conclusion: The pyramidal section’s subscore of DSI-ARSACS displayed excellent metrological properties (discriminative and convergent validity, reliability) during this initial validation. The index will lead to a better understanding of ARSACS’ natural history while also allowing for the categorization of subjects participating in future clinical trials.

La dystrophie myotonique de type 1 (DM1), est une maladie génétique héréditaire affectant environ 1/8000 personnes. Les patients souffrant de DM1 développent essentiellement des troubles musculaires tels qu’une faiblesse et une atrophie musculaire. La cause de la DM1 est expliquée par la mutation du gène "DMPK". Lors de ma thèse, j’ai pu démontrer que l’épissage de l’ARNm BIN1 était altéré dans le muscle DM1. En effet, l’exon 7 de BIN1, qui est absent du muscle normal, est exprimé de façon aberrante chez les patients DM1. En utilisant un modèle murin, j’ai prouvé que l’expression forcée de l’exon 7 de BIN1 altérait simultanément la structure et la fonction du muscle. Nous avons notamment observés une diminution de la taille des fibres musculaires et une augmentation de la faiblesse musculaire, comparé à des souris normales. Par conséquent, ce travail aidera à la compréhension du mécanisme de la maladie et pourrait expliquer les causes de la faiblesse musculaire et de l’atrophie. / Myotonic dystrophy of type 1 (DM1), is an inherited genetic disease affecting around 1 in 8000 person. Patients suffering from DM1 develop essentially muscle disorders such as muscle weakness, muscle loss and atrophy. The cause of DM1 is explained by the mutation of a gene called “DMPK“.During my thesis, I discovered that the alternative splicing of BIN1 mRNA was altered in the muscle of DM1 patients. Indeed, the BIN1 exon 7, which is normally absent in healthy muscle, is aberrantly expressed in DM1 muscle. By using a mouse model, I found that the forced expression of BIN1 exon 7 was responsible of the alteration of both muscle structure and function. Notably, we found a decrease in muscle fibers area (atrophy) and an increase of muscle weakness, compared to wild-type mice. Therefore, this work will help in the understanding of the disease mechanism and could explain the causes of muscle weakness and atrophy, which have never been elucidated to this date.