EN CASTELLANOLos resultados presentados en esta Tesis se engloban en tres bloques de estudio: La implicación del adipocito marrón en la lipomatosis inducida por la terapia antiretroviral de elevada actividad (HAART), el estudio de nuevos factores reguladores de la función mitocondrial en el adipocito marrón y el efecto de los fármacos antiretrovirales en adipocitos en cultivo. El análisis de la expresión del gen marcador del adipocito marrón UCP-1 en varios lipomas de pacientes infectados con VIH y en terapia antiretroviral implica al adipocito marrón en la etiopatología de la lipomatosis asociada a la terapia HAART.El estudio de la regulación de la biogénesis mitocondrial a nivel molecular en adipocitos marrones, nos llevó a observar que la diferenciación del adipocito marrón va asociada a la inducción de los factores de transcripción mitocondrial B1 y B2 y el co-activador PGC-1-alfa, en asociación con una incrementada biogénesis mitocondrial. La expresión génica de estos factores es regulada de forma positiva por agonistas de PPAR-gamma e insulina. Por el contrario, la noradrenalina reprime la expresión de los factores de transcripción mitocondrial B1 y B2 por mecanismos dependientes de transcripción e independientes de síntesis proteica. Ello da lugar a una reducción en la expresión de genes codificados por el genoma mitocondrial como la subunidad II de la citocromo c oxidasa. Este efecto es dependiente del grado de diferenciación del adipocito marrón y se ve favorecido por la presencia de activadores de PPAR-gamma o insulina. La expresión del co-activador PGC-1-alfa se induce por noradrenalina, agonistas PPAR-gamma y agonistas RXR en adipocitos marrones diferenciados, pero no en preadipocitos. Dichas inducciones se dan por mecanismos independientes de síntesis proteica. La inducción de PGC-1-alfa por la noradrenalina se ve favorecida por la presencia de activadores PPAR-gamma. La inducción por agonistas PPAR-gamma y RXR se bloquea por un antagonista PPAR-gamma y es independiente de la activación de receptores adrenérgicos. Se describe, por tanto, una nueva vía de regulación PPAR-gamma/RXR-dependiente del gen PGC-1-alfa. Se estudió el efecto del litio, un fármaco utilizado en el tratamiento de la esquizofrenia y el trastorno bipolar, sobre la diferenciación del adipocito marrón. Se observó que el litio inhibe de forma dependiente del tiempo de exposición y de la dosis la diferenciación morfológica de adipocitos marrones en cultivo, así como la expresión de genes de expresión preferencial en al adipocito marrón.Estudiamos el efecto de los fármacos antiretrovirales inhibidores de la transcriptasa reversa sobre el adipocito marrón mediante el análisis de su diferenciación y expresión génica en relación con la función mitocondrial. Los resultados nos indicaron que los inhibidores de la transcriptasa reversa no-análogos de nucleósido tienen un efecto opuesto sobre la diferenciación del adipocito marrón: el efavirenz bloquea la acumulación de lípidos mientras que la nevirapina tiene un efecto positivo global sobre la diferenciación adipocitaria, biogénesis mitocondrial y expresión de UCP-1. Los inhibidores de la transcriptasa reversa análogos de nucleósidos no afectan la diferenciación del adipocito marrón. La estavudina, zidovudina y didanosina provocan una disminución en el contenido de mtDNA, aunque la expresión del genoma mitocondrial sólo se encuentra disminuida en las células tratadas con didanosina. La compensación a la depleción del mtDNA en las células con estavudina podría explicarse por el aumento en la expresión de los factores de transcripción mitocondrial. Además, la estavudina induce de manera específica la expresión génica de UCP-1 mediante mecanismos que implican la vía del ácido retinoico. Por último, desarrollamos un modelo celular de adipocitos humanos en cultivo primario y lo utilizamos en el análisis del efecto del fármaco antiretroviral didanosina. Los resultados nos mostraron que preadipocitos humanos en cultivo primario pueden diferenciarse a adipocitos con características morfológicas, de expresión génica y funcionales propias del adipocito blanco humano. La didanosina ejerce efectos compatibles con un bloqueo en la función mitocondrial. / The results presented in this Thesis have followed three main objectives: The implication of brown adipocytes in the highly active antiretroviral therapy- associated lipomatosis, the analysis of new regulatory factors of the mitochondrial function in the brown adipocyte and the study of the effects of the antiretroviral drugs on adipocytes in culture.The analysis of the brown adipocyte specific molecular marker UCP-1 gene expression in various HAART-associated lipomas has implicated cells of the brown adipocytes lineage in HAART-induced lipomatosis.The study of the regulation of the mitochondrial biogenesis in brown adipocytes showed that gene expression of the novel mitochondrial transcription factors TFB1M and TFB2M and the coactivator PGC-1-alpha is highly regulated in association with the mitochondrial biogenesis process that takes place during brown adipocyte differentiation. Gene expression of these factors is regulated positively by positive agonists of differentiation such as insulin and rosiglitazone. In contrast, noradrenaline down-regulates TFB1M and TFB2M gene expression in differentiated brown adipocytes, in a beta-adrenergic-mediated, protein synthesis-independent, process.PGC-1-alpha gene expression is highly induced by noradrenaline, PPAR-gamma agonists and RXR agonists in differentiated brown adipocytes. These inductions are protein synthesis- independent, are blocked by a PPAR-gamma antagonist and do not depend on the activation of adrenergic receptors. Therefore, we describe a new regulatory pathway of PGC-1-alpha gene expression in brown adipocytes.The study of the effects of the reverse transcriptase inhibitors antiretroviral drugs on brown adipocytes led us to conclude that specific disturbances in brown adipocytes depots may contribute to HAART-induced lipodystrophy. Mitochondrial depletion does not appear to be the only mechanism explaining adverse effects in brown adipocytes, since there is evidence of compensatory mechanisms that maintain mtDNA expression and because UCP-1 gene expression is specifically altered.Lastly, we developed a cellular model of human white adipocytes in primary culture and we used it to analyse the effects of the antiretroviral drug didanosine. Our results demonstrate that human preadipocytes in primary culture can differentiate into adipocytes showing the morphological, genetic and functional characteristics of the human white adipocytes. The antiretroviral drug didanosine blocks the mitochondrial function of the white adipocytes.

La consulta íntegra de la tesi, inclosos els articles no comunicats públicament per drets d'autor, es pot realitzar prèvia petició a l'Arxiu de la UPC / Radiation therapy is one of the main modalities used for treating cancer patients, together with surgery and chemotherapy. Radiotherapy treatments can be carried out with a great variety of devices, but most treatments are currently delivered with megavoltage x-ray beams produced by medical linear accelerators (linacs). Many treatments are carried out with adjacent radiation fields, which need to be matched. Field matching is a complex problem, which presents several geometrical and dosimetrical challenges. This thesis deals with different aspects related to field matching using medical linacs. The aim is to optimize the process in order to improve the accuracy of this technique in clinical practice. The results of the thesis are included in four publications. Two of them focus on the geometrical problem of field matching; the other two on the optimization in single-isocenter half-beam (SIHB) techniques. In the first group the geometrical problem of matching the adjacent fields is addressed. Fields with different isocenters can be matched by rotating the couch and the collimator and selecting the appropriate field sizes in such a way that their side planes are coincident. For the first time a general analytical solution to this problem, applicable to any field configuration, is presented. The solution provides all the parameters needed to achieve a geometrically exact match. Additionally, the general analytical solution permits to derive simplified expressions for particular treatment techniques. Another important advantage of the general solution is that it allows to draw practical conclusions regarding field matching in clinical practice. In the second group, issues regarding the SIHB technique are investigated. In this technique one of the asymmetric jaws is set to zero in such a way that half-fields with no divergence at the central axis are combined. First, the effect of the field setup on the dosimetry of abutted fields in SIHB techniques is analyzed. Results show that the field setup has an important influence on the dosimetry at the junction. Thus, having a uniform dose distribution for two fields at gantry 0° does not guarantee a uniform distribution for other field arrangements. In addition, junction doses are largely affected by the relative position of the radiation fields involved. Studies aiming to assess or to optimize the homogeneity of the dose distribution at the junction should, therefore, take this effect into account. Second, a new method to calibrate the zero jaw position is proposed that improves its accuracy. This is important because in the SIHB technique the zero position of the jaw is critical for the dose homogeneity at the junction. The presented method allows a more accurate and safer use of half-beam techniques. / La radioterapia es una de las principales modalidades para tratamiento del cáncer, junto con la cirugía y la quimioterapia. Los tratamientos de radioterapia se pueden administrar con una gran variedad de equipos, pero en la mayoría de los casos se usan haces de rayos X producidos por aceleradores lineales. En muchos de estos tratamientos se usan haces de radiación adyacentes, que se deben de unir adecuadamente. La unión de campos es un problema complejo, que plantea retos tanto geométricos como dosimétricos. Esta tesis trata de diversos aspectos relacionados con la unión de campos usando aceleradores lineales. El objetivo es optimizar el proceso para mejorar la exactitud de esta técnica en la práctica clínica. Los resultados de esta tesis se incluyen en cuatro publicaciones. Dos de ellas tratan el problema geométrico de la unión de campos; los otros dos tratan la optimización en técnicas de hemicampos con isocéntrico único. En el primer grupo se plantea el problema de unir campos con distintos isocentros mediante rotaciones de la mesa y del colimador y mediante la selección de los tamaños de campo adecuados. De este modo se puede conseguir que los planos definidos por los lados de los haces de radiación sean coincidentes, obteniendo así una unión geométrica exacta. Por primera vez se presenta una solución general analítica a este problema, que es aplicable a cualquier configuración de campos. La solución proporciona todos los parámetros necesarios para obtener una unión de campos geométrica exacta. Adicionalmente, esta solución permite deducir expresiones simplificadas para técnicas de tratamiento particulares. Otra ventaja importante de la solución general es que permite deducir conclusiones prácticas respecto al problema de la unión de campos en la práctica clínica. En el segundo grupo se investigan aspectos relacionados con con la técnica de hemicampos con isocentro único. En esta técnica una de las mandíbulas asimétricas se coloca en su posición 'cero', de modo que se combinan hemicampos sin divergencia en el eje central. En primer lugar se analiza la influencia de la configuración de los campos en la zona de la unión. Los resultados muestran que la disposición de los campos tiene un efecto dosimétrico importante. Por consiguiente, tener una distribución de dosis homogénea para dos campos con el brazo a 0° no garantiza la homogeneidad para otras configuraciones de campos. Adicionalmente, las dosis en la unión son dependientes de la posición relativa de los campos de radiación usados. En consecuencia, aquellos estudios que pretendan estimar u optimizar la homogeneidad de la distribución de dosis deberían tener este efecto en consideración. En segundo lugar se propone un nuevo método para calibrar la posición cero de las mandíbulas que mejora de forma importante su exactitud. Esta calibración es importante porque en la técnica de hemicampos con isocentro único la homogeneidad de la dosis en la unión depende fuertemente de la posición cero de las mandíbulas. El método presentado permite, por tanto, un uso más preciso y seguro de estas técnicas en la práctica clínica.

Bone is among the most frequently transplanted tissues in the body. In Europe, about one million patients encounter a surgical bone reconstruction annually. The worldwide market of bone replacement materials is currently estimated at 5 billion Euros, with a 10% growth due to the ageing of the population. Natural grafts present several drawbacks which pushed scientists to investigate synthetic biomaterials. Although most synthetic bone substitutes available possess some of the positive properties of autografts, none yet have all the benefits of one's own bone. Among the available biomaterials, Calcium Phosphates (CaPs) are of great interest. Nonetheless, these materials can still be improved in several respects. The main aim of this PhD Thesis is to contribute to the improvement of the properties of CaPs for bone regeneration with primary regard to Calcium Phosphate Cements (CPCs). The Thesis is divided in three main parts: i) Biphasic Calcium Phosphate Cements (BCPCs) with modified solubility and ion release; ii) Fibre Reinforced Calcium Phosphate cements (FRCPCs) with improved mechanical properties; iii) Macroporous CaP scaffolds for simvastatin acid release. In the first part novel biphasic CDHA/ß-TCP cements were obtained by mixing two Tricalcium Phosphate (TCP) polymorphs with different solubility (a-TCP and ß-TCP) at different a-TCP/ß-TCP ratios, and characterised in terms of setting properties, mechanical properties, and degradation. In the second part of this manuscript, new FRCPCs were fabricated with a focus on improving the adhesion fibres/matrix, in order to enhance the load transfer and, thus, the toughness of the material and their physico-chemical properties were investigated. Different approaches were studied. The first approach was to increase the chemical affinity of the fibres towards the matrix, adding an element in the matrix with high affinity to the fibres. In the first approach, TryMethyl Chitosan (TMC) was introduced in the liquid phase of a matrix reinforced with chitosan fibres. In the same line, lactic acid (LA) was added in the liquid phase of cements reinforced with Poly-L-lactic acid (PLLA) yarns. The biological characterisation of FRCPCs was explored using human osteoblastic-like cells MG63 . Another approach was to investigate the potential of low temperature plasma surface modification of PLLA yarns for reinforcement of CPCs. Oxygen low pressure plasma was employed at different treatment times and the surface properties of the untreated and plasma-treated PLLA were evaluated. The third part of this Thesis consisted in producing low temperature (CDHA) or high temperature (ß-TCP) macroporous scaffolds as carriers for Simvastatin acid (SVA), an osteogenic and angiogenic promoter. In order to modulate the drug release beyond the intrinsic capacity of the material, plasma polymerisation with PCL:PEG copolymers was used to dry-coat the CaP scaffolds. The material properties, the plasma polymer layer and the drug release from the scaffold were characterised. / El hueso es uno de los tejidos más trasplantados del cuerpo. Sólo en Europa, se cuentan alrededor de un millón de cirugías de reconstrucción ósea anualmente. La estimación del mercado global de los sustitutos óseos es aproximadamente de cinco billones de Euros por año, con un 10% de crecimiento anual debido al envejecimiento de la población. Debido a los problemas asociados a los injertos biológicos, la investigación y el desarrollo de materiales sintéticos y biocompatibles (Biomateriales) ha experimentado un gran auge. Aunque la mayoría de sustitutos sintéticos disponibles poseen algunas de las características de los autoinjertos, hasta el momento ninguno reúne todos los beneficios del hueso del propio individuo. Dentro de los biomateriales para regeneración ósea, los fosfatos de calcio han sido de gran interés debido a su composición química similar a la del hueso. Sin embargo, aún se requieren mejoras en distintos aspectos de estos materiales. El objetivo principal de esta Tesis Doctoral es contribuir a la mejora de las propiedades de los fosfatos de calcio para la regeneración ósea, con un interés especial en los cementos de fosfato de calcio. La Tesis investiga diferentes estrategias para el desarrollo de materiales para la sustitución ósea, novedosos y con propiedades mejoradas respecto a los actuales. La Tesis comprende tres partes principales: i) Cementos bifásicos de fosfato de calcio (BCPCs), constituidos por materiales con diferente solubilidad; ii) Fosfatos de calcio reforzados con fibras (FRCPCs), para la mejora de las propiedades mecánicas; iii) Andamios macroporosos para la liberación de una sal de simvastatina. En la primera parte de la Tesis, se describe el desarrollo de BCPCs compuestos por hidroxiapatita deficiente en calcio (CDHA) y fosfato tricálcico ß (ß-TCP). Estos materiales derivan de la reacción de las mezclas de dos polimorfos de fosfato tricalcico (TCP) con diferente solubilidad (a-TCP y ß-TCP) y, en esta tesis, se caracterizan su fraguado, sus propiedades mecánicas y degradación. En la segunda parte, se han desarrollado nuevos FRCPCs con especial atención hacia la mejora de la adhesión entre fibras y matriz, con el objetivo de mejorar la transferencia de carga entre ellos y por tanto, las propiedades mecánicas del compuesto. Se han investigado distintas estrategias. La primera de ellas basada en la investigación de materiales con una fase común (o con alta afinidad química) entre las fibras y la fase liquida del cemento; de esta manera se pretende crear un enlace más fuerte entre las fibras y la matriz. En un primer material se incorporó un 1 w/v% de Trimetilo de quitosán (TMC) en la fase líquida del cemento que a su vez se reforzó con fibras de quitosán. En un segundo grupo de materiales, se añadió un 10 v/v% de ácido láctico (LA) a la matriz del cemento junto con hilos discontinuos de ácido poliláctico (PLLA). Estos cementos también se caracterizaron biológicamente por medio de células osteoblásticas MG63. La segunda estrategia investigada en los FRCPCs se basa en la modificación superficial de las fibras de PLLA con plasma de baja temperatura con el fin de mejorar sus propiedades de mojado. Las fibras se trataron con plasma de oxigeno de baja presión a distintos tiempos y se incorporaron a la matriz de cemento, y se caracterizaron tanto las modificaciones superficiales de las fibras como las propiedades del cemento. La tercera parte ha consistido en el desarrollo de andamios macroporosos obtenidos a baja (CDHA) o alta (ß-TCP) temperatura para ser utilizados como formas de liberación de una sal de simvastatina (SVA), con propiedades osteogénicas y angiogénicas. Para conseguir modular la liberación del fármaco se recubrieron los andamios cargados con SVA con un copolímero de PCL:PEG mediante polimerización por plasma. Se caracterizaron las propiedades tanto del material como del recubrimiento y se evaluó la liberación del fármaco.

Els models farmacocinètics (PBPK) són representacions matemàtiques del cos humà, que tenen com a objectiu calcular la concentració de compostos químics en els teixits humans. Els models PBPK poden millorar el càlcul del risc per a la salut humana, però de moment no han estat escassament utilitzats. Entre els compostos ambientals més perillosos per a la salut humana destaquen les dibenzo-p-dioxines policlorades i dibenzofurans policlorats (PCDD/Fs) i els compostos perfluorats (PFASs). L’objectiu de la present tesis es el desenvolupament de un model PBPK per calcular la concentració de PCDD/Fs i PFASs en teixits humans. Prèviament al desenvolupament del model PBPK, es va desenvolupar un índex de risc utilitzant mapes auto-organitzats (SOM), per calcular els compostos ambientals més perillosos per a la salut humana. Entre els compostos més perillosos es van trobar els PFASs. Després es va desenvolupar el model PBPK per predir les concentracions de PCDD/Fs en sang i en teixit adipós. Els resultats finals van ser altament coincidents amb els resultats experimentals trobats a l’àrea de Tarragona (NE d’Espanya), y per això es va considerar el model com a validat. A continuació el model es va adaptar per calcular les concentracions de PFASs. Per això, primer es va adaptar el model per PFOS i PFOA, que són els compostos perfluorats més estudiats en la literatura, i després es va estendre el model a 9 PFASs més. Finalment, es va fer un anàlisis de la incertesa del model PBPK, i la incertesa paramètrica es va estudiar visual i estadísticament. / Los modelos farmacocinéticos (PBPK) son representaciones matemáticas del cuerpo humano, que tienen como objetivo calcular la concentración de químicos en los tejidos humanos. Los modelos PBPK pueden mejorar el cálculo de riesgo para la salud humana, pero hasta el momento no han sido muy usados. Entre los compuestos ambientales más peligrosos para la salud humana destacan las dibenzo-p-dioxinas policloradas y los dibenzofuranos policlorados (PCDD/Fs) y los compuestos perfluorados (PFASs). El objetivo de la presente tesis es el desarrollo un modelo PBPK para calcular la concentración de PCDD/Fs y PFASs en tejidos humanos. Previo al desarrollo del modelo PBPK se desarrolló un índice de riesgo usando mapas auto-organizados (SOM), para calcular los compuestos ambientales más peligrosos para la salud humana. Los PFASs se encontraron entre los compuestos de más riesgo. Después se desarrolló el modelo PBPK para predecir las concentraciones de PCDD/Fs en sangre y en tejido adiposo. Los resultados finales fueron muy coincidentes con los resultados experimentales encontrados en el área de Tarragona (NE de España), y por esta razón el modelo se consideró como validado. A continuación el modelo se adaptó para calcular las concentraciones de PFASs. Para ello, primero se adaptó el modelo para PFOS y PFOA, que son los compuestos perfluorados más estudiados en la literatura, y después se extendió el modelo a otros 9 PFASs. Finalmente, se hizo un análisis de la incertidumbre del modelo PBPK, y la incertidumbre paramétrica se estudio visual y estadísticamente. / Physiologically based pharmacokinetic (PBPK) models are mathematic representations of the human body that aims to assess the time course distribution of chemicals in human tissues. PBPK models may improve the assessment of human health risk but until now were not well studied. Among the most harmful environmental pollutants for human health there are polychlorinated dibenzo-p-dioxins and polychlorinated dibenzofurans (PCDD/Fs) and perfluoroalkyl substances (PFASs). The objective of the present work is to develop a PBPK model to assess the time course concentration of PCDD/Fs and PFASs in human tissues. Previously to the PBPK model development, a ranking index was developed using self-organizing maps (SOM) to assess the most harmful environmental contaminants, being PFASs among the most harmful compounds. After that, the PBPK model was developed to assess and predict the concentration of PCDD/Fs in human blood and adipose tissue. The final outcomes were very coincident with the experimental data found in Tarragona County (NE of Spain), and the model was considered as a validated. After that, the model was adapted to assess the concentrations of PFASs. Firstly the model was developed for PFOS and PFOA, that are the most studied compounds in the research literature, and then the model was expended to 9 PFASs more. Finally the uncertainty analysis of the PBPK model was conducted, and the parametric uncertainty was visually and statistically studied.

Medical imaging refers to several different technologies that are used to view the human body in order to diagnose, monitor, or treat medical conditions. Each type of technology gives different information about the area of the body being studied depending on the radiation used to illuminate de body. Nowadays there are still several lesions that cannot be detected with the current methods in a curable stage of the disease. Moreover they present some drawbacks that limit its use, such as health risk, high price, patient discomfort, etc. In the last decades, active microwave imaging systems are being considered for the internal inspection of light-opaque materials thanks to its capacity to penetrate and differentiate their constituents based on the contrast in dielectric properties with a sub-centimeter resolution. Moreover, they are safe, relatively low-cost and portable. Driven by the promising precedents of microwaves in other fields, an active electromagnetic research branch was focused to medical microwave imaging. The potential in breast cancer detection, or even in the more challenging brain stroke detection application, were recently identified. Both applications will be treated in this Thesis. Intensive research in tomographic methods is now devoted to develop quantitative iterative algorithms based on optimizing schemes. These algorithms face a number of problems when dealing with experimental data due to noise, multi-path or modeling inaccuracies. Primarily focused in robustness, the tomographic algorithm developed and assessed in this thesis proposes a non-iterative and non-quantitative implementation based on a modified Born method. Taking as a reference the efficient, real-time and robust 2D circular tomographic method developed in our department in the late 80s, this thesis proposes a novel implementation providing an update to the current state-of-the-art. The two main contributions of this work are the 3D formulation and the multi-frequency extension, leading to the so-called Magnitude Combined (MC) Tomographic algorithm. First of all, 2D algorithms were only applicable to the reconstruction of objects that can be assumed uniform in the third dimension, such as forearms. For the rest of the cases, a 3D algorithm was required. Secondly, multi-frequency information tends to stabilize the reconstruction removing the frequency selective artifacts while maintaining the resolution of the higher frequency of the band. This thesis covers the formulation of the MC tomographic algorithm and its assessment with medically relevant scenarios in the framework of breast cancer and brain stroke detection. In the numerical validation, realistic models from magnetic resonances performed to real patients have been used. These models are currently the most realistic ones available to the scientific community. Special attention is devoted to the experimental validation, which constitutes the main challenge of the microwave imaging systems. For this reason, breast phantoms using mixtures of chemicals to mimic the dielectric properties of real tissues have been manufactured and an acquisition system to measure these phantoms has been created. The results show that the proposed algorithm is able to provide robust images of medically realistic scenarios and detect a malignant breast lesion and a brain hemorrhage, both at an initial stage.

Bio-CAD and in-silico experimentation are getting a growing interest in biomedical applications where scientific data coming from real samples are used to compute structural parameters that allow to evaluate physical properties. Non-invasive imaging acquisition technologies such as CT, mCT or MRI, plus the constant growth of computer capabilities, allow the acquisition, processing and visualization of scientific data with increasing degree of complexity. Structural parameters computation is based on the existence of two phases (or spaces) in the sample: the solid, which may correspond to the bone or material, and the empty or porous phase and, therefore, they are represented as binary volumes. The most common representation model for these datasets is the voxel model, which is the natural extension to 3D of 2D bitmaps. In this thesis, the Extreme Vertices Model (EVM) and a new proposed model, the Compact Union of Disjoint Boxes (CUDB), are used to represent binary volumes in a much more compact way. EVM stores only a sorted subset of vertices of the object¿s boundary whereas CUDB keeps a compact list of boxes. In this thesis, methods to compute the next structural parameters are proposed: pore-size distribution, connectivity, orientation, sphericity and roundness. The pore-size distribution helps to interpret the characteristics of porous samples by allowing users to observe most common pore diameter ranges as peaks in a graph. Connectivity is a topological property related to the genus of the solid space, measures the level of interconnectivity among elements, and is an indicator of the biomechanical characteristics of bone or other materials. The orientation of a shape can be defined by rotation angles around a set of orthogonal axes. Sphericity is a measure of how spherical is a particle, whereas roundness is the measure of the sharpness of a particle's edges and corners. The study of these parameters requires dealing with real samples scanned at high resolution, which usually generate huge datasets that require a lot of memory and large processing time to analyze them. For this reason, a new method to simplify binary volumes in a progressive and lossless way is presented. This method generates a level-of-detail sequence of objects, where each object is a bounding volume of the previous objects. Besides being used as support in the structural parameter computation, this method can be practical for task such as progressive transmission, collision detection and volume of interest computation. As part of multidisciplinary research, two practical applications have been developed to compute structural parameters of real samples. A software for automatic detection of characteristic viscosity points of basalt rocks and glasses samples, and another to compute sphericity and roundness of complex forms in a silica dataset. / El Bio-Diseño Asistido por Computadora (Bio-CAD), y la experimentacion in-silico est an teniendo un creciente interes en aplicaciones biomedicas, en donde se utilizan datos cientificos provenientes de muestras reales para calcular par ametros estructurales que permiten evaluar propiedades físicas. Las tecnologías de adquisicion de imagen no invasivas como la TC, TC o IRM, y el crecimiento constante de las prestaciones de las computadoras, permiten la adquisicion, procesamiento y visualizacion de datos científicos con creciente grado de complejidad. El calculo de parametros estructurales esta basado en la existencia de dos fases (o espacios) en la muestra: la solida, que puede corresponder al hueso o material, y la fase porosa o vacía, por tanto, tales muestras son representadas como volumenes binarios. El modelo de representacion mas comun para estos conjuntos de datos es el modelo de voxeles, el cual es una extension natural a 3D de los mapas de bits 2D. En esta tesis se utilizan el modelo Extreme Verrtices Model (EVM) y un nuevo modelo propuesto, the Compact Union of Disjoint Boxes (CUDB), para representar los volumenes binarios en una forma mucho mas compacta. El modelo EVM almacena solo un subconjunto ordenado de vertices de la frontera del objeto mientras que el modelo CUDB mantiene una lista compacta de cajas. En esta tesis se proponen metodos para calcular los siguientes parametros estructurales: distribucion del tamaño de los poros, conectividad, orientacion, esfericidad y redondez. La distribucion del tamaño de los poros ayuda a interpretar las características de las muestras porosas permitiendo a los usuarios observar los rangos de diametro mas comunes de los poros mediante picos en un grafica. La conectividad es una propiedad topologica relacionada con el genero del espacio solido, mide el nivel de interconectividad entre los elementos, y es un indicador de las características biomecanicas del hueso o de otros materiales. La orientacion de un objeto puede ser definida por medio de angulos de rotacion alrededor de un conjunto de ejes ortogonales. La esfericidad es una medida de que tan esferica es una partícula, mientras que la redondez es la medida de la nitidez de sus aristas y esquinas. En el estudio de estos parametros se trabaja con muestras reales escaneadas a alta resolucion que suelen generar conjuntos de datos enormes, los cuales requieren una gran cantidad de memoria y mucho tiempo de procesamiento para ser analizados. Por esta razon, se presenta un nuevo metodo para simpli car vol umenes binarios de una manera progresiva y sin perdidas. Este metodo genera una secuencia de niveles de detalle de los objetos, en donde cada objeto es un volumen englobante de los objetos previos. Ademas de ser utilizado como apoyo en el calculo de parametros estructurales, este metodo puede ser de utilizado en otras tareas como transmision progresiva, deteccion de colisiones y calculo de volumen de interes. Como parte de una investigacion multidisciplinaria, se han desarrollado dos aplicaciones practicas para calcular parametros estructurales de muestras reales. Un software para la deteccion automatica de puntos de viscosidad característicos en muestras de rocas de basalto y vidrios, y una aplicacion para calcular la esfericidad y redondez de formas complejas en un conjunto de datos de sílice.

Objective: To assess the safety of intraspinal infusion of autologous bone marrow mononuclear cells (BMNC) and, ultimately, to look for histopathological signs of cellular neurotrophism in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) patients. Methods: We conducted an open single arm phase I trial. After six months observation, autologous BMNC were infused into the posterior spinal cord funiculus. Safety was the primary endpoint and was defined as the absence of serious transplant-related adverse events. In addition, forced vital capacity (FVC) and ALS-FRS, MRC and Norris scales were assessed six and three months prior to the transplant and quarterly afterwards for one year. Pathological studies were performed in case of death. Results: Eleven patients were included. We did not observe any severe transplant-related adverse event but there were 43 non-severe events. Twenty-two (51%) resolved in ≤2 weeks and only four were still present at the end of follow-up. All were CTCAE grade ≤2. No acceleration in the rate of decline of FVC, ALS-FRS, Norris or MRC scales was observed. Four patients died on days 359, 378, 808 and 1058 postransplant for reasons unrelated to the procedure. Spinal cord pathological analysis showed a greater number of motoneurons in the treated compared to the untreated segments (4.2+/-0.8 mns/section and 0.9+/-0.3 mns/section, respectively). In the treated segments, motoneurons were surrounded by CD90+ cells and did not show degenerative ubiquitin deposits. Interpretation: This clinical trial confirms not only the safety of intraspinal infusion of autologous BMNC in ALS patients but also provides evidence strongly suggesting their neurotrophic activity. / Nuestro objetivo fue comprobar la seguridad de la infusión intraespinal de células mononucleadas de médula ósea autóloga (BMNCs) y buscar signos de neurotrofismo celular en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Realizamos un ensayo fase I, infundiendo BMNCs en el cordón posterior medular. La seguridad se definió como la ausencia de eventos adversos severos relacionados con el tratamiento. Incluimos once pacientes. No hubo eventos adversos severos relacionados con el tratamiento. Tampoco hubo aceleración del deterioro de la capacidad vital forzada ni de las escalas ALS-FRS, Norris o MRC. Cuatro pacientes fallecieron por razones no relacionadas con el tratamiento. Se observó un mayor número de motoneuronas/sección en los segmentos tratados que en los no tratados (4.2±0.8 y 0.9±0.3 respectivamente). Estas motoneuronas estaban rodeadas por células CD90+ y no presentaban depósitos degenerativos. Este estudio confirma la seguridad de la infusión intraespinal de BMNCs en ELA y proporciona evidencias de su actividad neurotrófica.

El estrés oxidativo es una consecuencia directa del necesario consumo de oxígeno por parte de los organismos vivos aerobios, y su intensidad y consecuencias dependen de la capacidad de nuestros sistemas de defensa específicos para contrarrestar las especies reactivas del oxígeno (ERO) generadas, entre las cuales destacan los radicales libres del oxígeno (RLO). Numerosas circunstancias, fisiológicas o patológicas, pueden incrementar la producción de RLO y, por tanto, aumentar el estrés oxidativo. Entre ellas está la radiación UV (RUV), a la que todos nosotros estamos expuestos con mayor o menor intensidad y asiduidad.La exposición a la RUV es causa de numerosas alteraciones cutáneas, incluido el cáncer de piel. El progresivo aumento de este tipo de cáncer en las últimas décadas ha suscitado una gran preocupación sanitaria y social, por lo cual todos los aspectos relacionados con la fotoprotección son objeto de investigación desde diversos puntos de vista: físico, químico, biológico y sanitario.En este sentido, no cabe duda de que actualmente disponemos de una información muy valiosa acerca de los riesgos de la exposición a la RUV y, al mismo tiempo, existen fotoprotectores muy eficaces y desarrollados con criterios científicos avanzados. No obstante, y a pesar de que el consumo de fotoprotectores no cesa de incrementarse, la incidencia del cáncer de piel sigue aumentando. Con este trabajo pretendemos llamar la atención sobre la falsa sensación de seguridad que puede derivarse del uso incorrecto de fotoprotectores y sobre la necesidad de revisar en profundidad algunos de los conceptos sobre los que se basa la fotoprotección.En consecuencia, en el protocolo experimental desarrollado, se irradiaron lotes de animales (ratas hairless) de forma aguda, crónica o bien tratados con filtros solares. Y se determinaron parámetros bioquímicos reflejo de los radicales libres tanto en sangre como en epidermis. También se determinó el daño producido sobre el material genético, y el número y capacidad funcional de las células inmunitarias de la piel (células de Langerhans). Las principales conclusiones que se derivan de este trabajo son las siguientes:1. La RUV, a partir de dosis equivalentes a 1 DEM (dosis eritemógena mínima), induce cambios sistémicos y cutáneos en los sistemas de defensa específicos frente al estrés oxidativo, simultáneamente a la pérdida de la inmunidad cutánea.2. Dosis suberitemógenas y repetidas de RUV, asimilables a las que recibe una persona sometida a exposiciones moderadas al sol, también determinan pérdida de la inmunidad cutánea y alteraciones indicativas de desequilibrio oxidativo.3. El número de células de Langerhans de la epidermis se correlaciona con diversos parámetros sanguíneos y epidérmicos relacionados con el estrés oxidativo. El hecho de que la actividad de la glutatión peroxidasa y la concentración de glutatión reducido eritrocitarios sean predictores del número de células de Langerhans, sugiere la posibilidad de que dichos parámetros constituyan una alternativa válida para evaluar indirectamente la capacidad inmunitaria cutánea.4. La determinación del factor de protección solar, basado exclusivamente en la capacidad de prevención del eritema, no ofrece las garantías necesarias para una fotoprotección segura frente a la RUV. Es necesario adoptar nuevos criterios de fotoprotección, basados en indicadores más sensibles y precoces que el eritema.5. Los valores del factor de protección solar que presentan los fotoprotectores actuales deben someterse a un juicio crítico. En este sentido, sería prudente reducir dichos valores a la mitad o a la tercera parte.6. Puesto que muchos de los efectos de la RUV derivan del estrés oxidativo, es muy recomendable desarrollar nuevas fórmulas fotoprotectoras que incluyan principios activos capaces de restaurar el equilibrio oxidativo y de neutralizar los efectos de los radicales libres. / The oxidative stress is a direct consequence of the necessary consumption of oxygen by the living aerobic organisms, and its intensity and consequences depend on the capacity of specific defence systems to counteract the generated reactive oxygen species (ROS), among which the most relevant are the oxygen free radicals (OFR). Numerous circumstances, physiological or pathological, can increase the production of OFR and, therefore, increase the oxidative stress. Among them there is the UV radiation (UVR), to which we are all exposed with greater or smaller intensity and frequency. Exposition to UVR cause numerous cutaneous alterations, included the skin cancer. The progressive increase of this type of cancer in the last decades provoke a great social and sanitary concern; in consequence all the aspects related to photoprotection are object of investigation from different points of view: physical, chemical, biological and sanitary. In this sense, there is no doubt that at the present we have very valuable information about the risks of the exposition to the UVR and, at the same time, there are very efficient sunscreens, which are developed with advanced scientific criteria. Nevertheless, and in spite of the fact that the consumption of sunscreens increases day by day, the incidence of skin cancer increases continuously. With this work we intend to point out the false sensation of security that can be derived from the incorrect use of sunscreens and the need of a depth revision about some of the concepts which photoprotecction is based. Consequently, in the development of experimental protocols, we irradiated groups of animals (hairless rats) in the following way: acute radiations, chronic radiations and radiations with sunscreens. Different biochemical parameters related to OFR were determined in blood and in epidermis. The damage produced on the genetic material, and the number and functional capacity of the immune cells of the skin (Langerhans cells) were also evaluated. The main conclusions derived from this work are the following:1. UVR, from equivalent dose to 1 MED (minimal erithemal dose), induces systemic and cutaneous changes in the specific defence systems in front of oxidative stress, simultaneously to the loose of the cutaneous immunity. 2. Suberithemal and repeated doses of UVR, similar to the received by a person exposed to moderate sun exposure, also determine the lost of the cutaneous immunity and produce oxidative stress relative alterations.3. The number of epidermal Langerhans cells correlates with diverse blood and epidermal parameters related to oxidative stress. The fact that the eritrocytari activity of GPx and concentration of GSH can be predictors of the number of Langerhans cells, suggests the possibility that these parameters could constitute a valid alternative to indirectly evaluate the cutaneous immune capacity. 4. The evaluation of the sun protection factor (SPF), based exclusively in the capacity of prevention from erithema, does not offer the needed guarantees for a sure photoprotection against the UVR. It is necessary to adopt new criteria of photoprotection, based on premature and more sensitive indicators than the erithema. 5. The values of SPF of the sunscreens should be submitted to a critical judgment. In this sense, would be prudent the reduction of this values to the half or to the third part.Due to the fact that many of the effects of the UVR derive from the oxidative stress, is very recommendable to develop new photoprotective formulations that include capable active principles to restore the oxidative equilibrium and to neutralize the effects of free radicals.

With current medical imaging improvements, specialists are being able to obtain correct information of anatomical structures of the human organism. By using different image visualization techniques, experts can obtain suitable images for bones, soft tissues, bloodstream among others. Present algorithms generate images with better and better resolution and information accuracy. Medical doctors are being more familiarized with three-dimensional structures reconstructed from bi-dimensional images. As a result, hospitals are becoming interested in tele-medicine and tele-diagnostic solutions. Client-server applications allow these functionalities. Sometimes the use of mobile devices is necessary due to their portability and easy maintenance. However, transmission time for the volumetric information and low performance hardware properties make quite complex the design of efficient visualization systems on these devices. The main objective of this thesis is to enrich user experience during the interactive visualization of volumetric medical models in low performance devices. To achieve this, a new transfer-function aware compression/decompression mechanism adapted to transmission, reconstruction and visualization has been studied. This work proposes several schemes to exploit the use of transfer functions (TFs) to enhance volume compression during data transmission to mobile devices. As far as we know, this possibility has not been considered by any of the described approaches in the previous work. The Wavelet-Based Volume Compression for Remote Visualization approach is a TF-aware compression scheme. It supports inspection of complex volume models with maximum level of detail in selected regions of interest (ROIs). It uses a GPU-based, ROI-aware ray-casting rendering algorithm in the client, with a limited amount of information being sent over the Network, decreasing storage size in the client side. Regarding the Remote Exploration of Volume Models using Gradient Octrees scheme, we have shown that this technique can efficiently encode volume datasets. It supports high-quality visualizations with Transfer Functions from a predefined TFs set. In the present implementation, Transfer Function sets can encode up to ten different volume materials. Gradient Octrees are multi-resolution, supporting progressive transmission and avoiding gradient computations in the client device. That is, Gradient Octrees encodes precomputed gradients to save costly computations in the client, and support illumination-based ray-casting without extra computations in the client GPU. The proposed scheme presents a minimum loss of visual quality as compared to state of the art ray-casting renderings. The octree structure is compacted into a small volume array and a set of texture-coded arrays, with only one bit per octree node. The proposed scheme supports planar volume sections which are visualized with high-resolution volume information, besides interactive extrusion of specific structures. As a final contribution, a Hybrid ROI-based Visualization Algorithm has been proposed. It inherits the advantages of the previously described contributions while keeping a good performance in terms of bandwidth requirements and storage needs in client devices. The scheme is flexible enough to represent several materials and volume structures in the ROI area at high resolution with a very limited information transmission cost. The Hybrid approach has been proved to be specially well suited in the case of large models. Experimental results show that this Hybrid approach is a scalable scheme, with compression rates that decrease when the size of the volume model increases. / Los adelantos actuales en imagenes médicas están permitiendo a los especialistas obtener información cada vez más precisa de las estructuras anatómicas del organismo humano. Mediante la utilización de diferentes técnicas de visualización, los expertos pueden obtener imágenes de calidad para los huesos, tejidos blandos y torrente sanguíneo, entre otros. Los actuales algoritmos de procesamiento de imágenes garantizan el equilibrio entre la resolución y la exactitud de la información. Paralelamente, los médicos están más familiarizados con las estructuras tridimensionales reconstruidas a partir de imágenes en dos dimensiones. Por otro lado, los hospitales están incorporando la tele-medicina y el tele-diagnóstico entre sus soluciones técnicas. Las aplicaciones cliente-servidor permiten estas funcionalidades. En ocasiones el uso de dispositivos móviles es necesario debido a su fácil mantenimiento y a su portabilidad. Sin embargo, el tiempo de transmisión de la información volumétrica así como el bajo rendimiento del hardware en estos dispositivos, hacen que el diseño de sistemas eficientes de visualización sea todavía una tarea compleja. El objetivo principal de esta tesis es enriquecer la experiencia del usuario en la visualización interactiva de modelos volumétricos de medicina en dispositivos de bajo rendimiento. Para conseguir esto, se ha puesto en práctica la implementación de un mecanismo de compresión/descompresión que depende de funciones de transferencia para optimizar la transmisión, reconstrucción y la visualización en estos dispositivos. Esta tesis, por lo tanto, propone varios esquemas para aprovechar el uso de las funciones de transferencia (TFs) e incrementar el ratio de compresión del volumen durante la transmisión a los dispositivos móviles. De acuerdo con nuestros conocimientos, ninguna de las técnicas descritas en los trabajos presentados anteriormente ha considerado esta posibilidad. El esquema de compresión de volumen basado en Wavelets para la visualización remota, es una propuesta para compresión que tiene en cuenta la función de transferencia. Permite la inspección de modelos de volumen complejos con máximos niveles de detalles en regiones de interés seleccionados. El rendering ejecuta un ray-casting adaptado a modelos con regiones de interés orientado a la GPU en el cliente con una cantidad de información muy limitada que se envía por la red. La otra contribución de esta tesis es la implementación de un esquema para la exploración remota de modelos volumétricos mediante Gradient Octrees. Esta técnica codifica de manera eficiente datos de volumen mientras garantiza visualizaciones de alta calidad con funciones de transferencias predefinidas en un determinado conjunto. La actual implementación permite codificiar hasta 10 materiales diferentes en los datos de Volumen. Gradient Octrees es una técnica multi-resolución, permite la transmisión progresiva y evita los cálculos del gradiente en el dispositivo cliente. En efecto, esta aproximación codifica gradientes previamente calculados para reducir el coste de los cálculos en la GPU del cliente y garantizar el ray-casting con iluminación en la GPU del dispositivo. En comparación con las propuestas estudiadas la pérdida de la calidad visual en los Gradient Octrees es mínima. La estructura del octree es compacta, compuesta de un pequeño vector de volumen y un conjunto de vectores de texturas codificadas, que utilizan solo 1 bit por nodo del octree. El esquema soporta además secciones planas de volumen que contienen información de alta resolución, además de la extrusión de estructuras en los modelos visualizados

Introducció: Els pacients amb Fibril·lació Auricular No Valvular (FANV) en tractament amb acenocumarol (TAO) cada cop són més nombrosos a les consultes d´atenció primària (AP). Objectius : Conèixer el grau de control, la qualitat de vida i els costos econòmics. Material i mètodes: Estudi observacional de tipus transversal, multicèntric realitzat en 3 àrees bàsiques de la província de Tarragona, en el període d´un any. Resultats: La mitjana d´edat va ser de 76,8 ± 7,2 anys, un 52,3% de dones. La mitjana de principis actius (PA) prescrits va ser de 13,9. El no tenir prescrits PA del grup H i R, es va associar a bon control. El 17% i el 25% dels pacients de la mostra van realitzar visites relacionades amb el TAO a nivell de CUAP i Hospital respectivament. Conclusions: El 75,9% dels pacients prenien productes homeopàtics amb poca freqüència, que es va associar a bon control del TAO. Els pacients que no patien Diabetis Mel·lites ni malalties de l´aparell respiratori, van presentar bon control. No tenir prescrit PA del grup (R) o (H) es va associar a bon control. En l´Euro-Qol, les dones obtenien pitjor puntuació que els homes i paradoxalment, les dones van respondre que es trobaven millor respecte la pregunta de l´any previ més sovint respecte aquests. Els valors mitjans de la DTS d´acenocumarol van ser de 13,4 mg/setmana, amb una mitjana de visites per control del TAO de 15,6 visites/any. El percentatge de INR totals dintre de rang va ser del 65,7%, on el grup de bon control tenia major grau de INR dintre de rang global i trimestralment. Més d´un terç dels pacients amb mal control del TAO tenien un risc alt de tromboembòlia. Els factors predictors independents del grau de control del TAO van ser: consum de productes d´herboristeria o homeopàtics, prescripció de fàrmacs del grup H i del grup R, valor de CHADS≥2, i els que tenien prescrit fàrmacs del grup M. Els factors que afectaven de forma independent l´EVA van ser: el grau de insuficiència cardíaca, patir malalties del sistema genital femení i la prescripció de fàrmacs del grup N. Els factors predictors dels costos de l’atenció i seguiment per TAO van ser: visites a hospital per TAO, Visites amb INR fora de rang i la insuficiència cardíaca. / Introducción: Los pacientes con Fibrilación Auricular no valvular (FANV) en tratamiento con acenocumarol (TAO) cada vez son más numerosos en las consultas de atención primaria (AP). Objetivos: Conocer el grado de control, la calidad de vida y los costes económicos. Material y métodos: Estudio observacional de tipo transversal, multicéntrico realizado en 3 áreas básicas de la provincia de Tarragona, en el periodo de un año. Resultados: La media de edad fue de 76,8 ± 7,2 años, un 52,3% de mujeres. La media de principios activos (PA) prescritos fue de 13,9. El no tener prescritos PA del grupo H y R, se asoció a buen control. El 17% y el 25% de los pacientes de la muestra realizaron visitas relacionadas con el TAO a nivel de CUAP y Hospital respectivamente. Conclusiones: El 75,9% de los pacientes tomaban productos homeopáticos con poca frecuencia, que se asoció a buen control del TAO. Los pacientes que no padecían diabetes mellitus ni enfermedades del aparato respiratorio, presentaron buen control. No tener prescrito PA del grupo (R) o (H) se asoció a buen control. En euro-QOL, las mujeres obtenían peor puntuación que los hombres y paradójicamente, las mujeres respondieron que se encontraban mejor respecto a la pregunta del año previo más a menudo respecto éstos. Los valores medios de la DTS d'acenocumarol fueron de 13,4 mg / semana, con una media de visitas por control del TAO de 15,6 visitas / año. El porcentaje de INR totales dentro de rango fue del 65,7%, donde el grupo de buen control tenía mayor grado de INR dentro de rango global y trimestralmente. Más de un tercio de los pacientes con mal control del TAO tenían un riesgo alto de tromboembolia. Los factores predictores independientes del grado de control del TAO fueron: consumo de productos d'herboristeria o homeopáticos, prescripción de fármacos del grupo H y del grupo R, valor de CHADS≥2, y los que tenían prescrito fármacos del grupo M. Los factores que afectaban de forma independiente el evento fueron: el grado de insuficiencia cardíaca, sufrir enfermedades del sistema genital femenino y la prescripción de fármacos del grupo N. Los factores predictores de los costes de la atención y seguimiento por TAO fueron: visitas a hospital para TAO, Visitas con INR fuera de rango y la insuficiencia cardiaca. / Introduction: Patients with non-valvular atrial fibrillation (FANV) treated with Acenocumarol (TAO) are increasingly numerous queries of attention primary (AP). Objectives: Knowing the degree of control, quality of life and economic costs. Methods: Study observational, cross-sectional multicenter done in three basic areas of the province of Tarragona, in the period of a year. Results: The average of age was 76.8 ± 7.2 years, 52.3% women. The average number of active principles (PA) was prescribed in 13.9. Failure to take prescribed PA Group H and R, was associated with good control. 17% and 25% of patients in the sample relating to visits TAO level CUAPs Hospital respectively. Conclusions: 75.9% of patients taking homeopathic products infrequently, which was associated with good control of TAO. Patients not suffering Diabetes mellitus, Digestive diseases or respiratory showed good control. Not taking prescribed PA group (R) or (H) was associated with good control. In l'Euro-Qol, women got worse scores than men and, paradoxically, the women responded that they were better respect the question most often compared these prior year. The mean values of DTS d'acenocumarol were 13.4 mg / week, with an average visits per TAO control 15.6 visits / year. The percentage of total INR within range was 65.7%, where the group had good control of INR greater overall quarterly within range. More than one third of patients with poor control of the TAO had a high risk of thromboembolism. The independent predictors of the degree of control of CAT were: consumption of d'herboristeria or homeopathic prescription drugs Group H and Group R, CHADS≥2 value, and those who were prescribed drugs group M. Factors affecting independently l'EVA were: the degree of heart failure suffer female genital system diseases and prescription drugs group N. The predictors of the costs of care and monitoring were TAO: TAO hospital visits, visits with out of range INR and heart failure