La incorporación en el mercado farmacéutico de los llamados medicamentos genéricos ha generado una problemática compleja que afecta un gran rango de entidades comenzando por el ámbito de la salud pública hasta llegar a la propia industria farmacéutica. Cuando el período de patente de un fármaco está próximo a expirar, el laboratorio farmacéutico que desarrolló la marca registrada de este producto comúnmente designado como "innovador" o de "referencia" (R) puede intentar desarrollar una nueva formulación o forma farmacéutica, con el mismo principio activo para extender su marca de exclusividad. Paralelamente, otros laboratorios pueden intentar desarrollar marcas genéricas que contienen el mismo principio activo que el producto innovador, formulación de prueba (P). Un tratamiento efectuado con un genérico tiene un coste indudablemente inferior a un medicamento de marca (el mismo principio activo y forma farmacéutica), y esta diferencia se debe principalmente a que el medicamento de marca refleja el costo de la gran inversión para desarrollarlo (estudios clínicos de eficacia y seguridad) que a diferencia del medicamento genérico no lo precisan. Para poder realizar una comparación de estos dos tipos de medicamentos e investigar si son intercambiables se recurre a la "biodisponibilidad" (BD) y "bioequivalencia promedio" (BE). (Zapater et al., 1999).La BE de medicamentos constituye un área en continuo desarrollo. Es una problemática que presenta algunas complejidades, lo que ha generado la necesidad de continuar realizando investigaciones para mejorar entre otros aspectos tan trascendentales como los diseños experimentales y las metodologías estadísticas asociadas a estos diseños. En especial abordaremos el caso de las drogas de alta variabilidad, que constituyen un gran problema para su evaluación en la actualidad.Los objetivos planteados en esta tesis doctoral son los siguientes: a.- Conocer, describir y analizar algunos factores que afectan la evaluación de la bioequivalencia promedio en drogas de alta variabilidad. b.- Describir y aplicar las metodologías clásicas y las más actuales utilizadas en la determinación de la bioequivalencia promedio relacionadas con las drogas de alta variabilidad. c.- Conocer, describir y analizar cómo el carryover asociado a diseños crossover impacta el análisis de la bioequivalencia promedio. d.- Conocer y analizar como el tamaño de muestra de un crossover de y la variabilidad de la droga evaluada afectan la evaluación de la bioequivalencia promedio, tanto en ausencia y presencia de carryover. e.- Describir la problemática asociada al cálculo del factor de similitud en la comparación de dos perfiles de disolución en su aplicación práctica a la bioequivalencia in vitro. f.- Describir los conceptos principales asociados a la Farmacogenética para comprender mejor la complejidad de este tipo de estudios. g.- Crear una base de datos con información de estudios farmacogenéticos efectuados con polimorfismos de nucleótido único (SNP) y variables dicotómicas. h.- Revisar y analizar la base de datos en términos del diseño, aspectos metodológicos y resultados, que pueden influir en el resultado final de un estudio de Farmacogenética. Estos objetivos han dado lugar a una serie de investigaciones, cuyos resultados están plasmados en una serie de artículos citados a continuación: [1] Jordi Ocaña, Ma. Pilar Sánchez O, Alex Sánchez, Josep L. Carrasco J. "On Equivalence and Bioequivalence Testing". 2008. SORT. 32(2):151-176. Con este artículo se han cumplido los objetivos a y b. [2] Ma. Pilar Sánchez O, Carolina Gómez G, Josep L. Carrasco J, Jordi Ocaña, Carlos Von Plessing R, C. Gloria Godoy M, Rolando Reinbach H, Ricardo Godoy R. "Evaluating Average Bioequivalence using methods for high variability drugs: A case study". International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2008, 46(10):527-537, cumpliendo así con los objetivos propuestos a y b. [3] Ma. Pilar Sánchez O, Jordi Ocaña, Josep Lluís Carrasco. "The Effect of Variability and Carryover on Average Bioequivalence Assessment: A Simulation Study". Enviada "minor revision" a Pharmaceutical Statistics, Octubre 2009. Con este artículo se han cumplido los objetivos definidos en c y d. [4] Albert Cobos, Ma. Pilar Sánchez, Jaume Aguado, Josep L Carrasco. "A systematic review on the methods used in pharmacogenetic studies with binary assessment of treatment response." Enviado a Pharmacogenetics and Genomics, Noviembre de 2009, para verificar los objetivos f, g y h. [5] Jordi Ocaña, Gloria Frutos, Ma. Pilar Sánchez O. "Using the similarity factor f2 in practice. A critical revision and suggestions for its standard error estimation". Chemometrics and Intelligent Laboratory Systems, 2009, 99(1):49-56, cumpliendo de esta forma con el objetivo e de la presente tesis.

El melanoma es un tumor de estirpe melanocítica con un elevado potencial metastático y una incidencia en aumento. La técnica de la Biopsia Selectiva del Ganglio Centinela (BSGC) se acepta como la forma más específica, sensible y con menor morbilidad para realizar la estadificación patológica ganglionar. Objetivos:1) Analizar la capacidad de detección de un protocolo extenso, frente a un método simple de procesamiento del ganglio centinela comparando dos cohortes de pacientes; 2) buscar relación entre el resultado de la técnica de BSGC y otras variables con valor pronóstico establecido, tanto clínicas como histológicas; 3) realizar un estudio de supervivencia y de falsos negativos; 4) estudiar subgrupos de pacientes (melanomas ≥1 mm de Breslow, <1 mm de Breslow y melanomas en extremidades);y 5) comparar ambas técnicas desde el punto de vista económico. Metodología: Realizamos un estudio de cohortes con un diseño observacional analítico longitudinal. Se seleccionaron a los pacientes sometidos a la técnica desde el año 1998 hasta el 2010. La muestra a su vez se subdividió en dos series: la serie correspondiente a los años 1998-2004 y, la serie 2007-2010. En la primera de ellas se realizó un procesamiento simple (sección única de hematoxilina-eosina) mientras que en la segunda se realizó un estudio extenso (protocolo transhiliar bivalvo con secciones seriadas cada 250 µm y múltiples tinciones inmunohistoquímicas (HMB 45, Melan A y S100)). Conclusiones: El protocolo histopatológico extenso de análisis ganglionar ha demostrado mejorar la capacidad de detección de la técnica en nuestro medio. No hay diferencias en la tasa de falsos negativos, pero eliminando el factor de confusión correspondiente a los drenajes múltiples, la tasa disminuye a la mitad. El procesamiento por niveles al menos duplica el coste económico de la serie anterior. El porcentaje de pacientes sometidos a la técnica con melanomas delgados (índice de Breslow menor a 1 mm) es cada vez mayor (40%), aunque el rango de positividad es bajo (2%). La aparición de nuevas opciones de tratamiento en el melanoma metastásico obliga a optimizar la técnica con objeto de identificar el subgrupo de pacientes que podrían beneficiarse de estas nuevas terapias. / Melanoma is a melanocytic lineage tumor with high metastatic potential and increasing incidence. Sentinel lymph node biopsy (SLNB) is accepted as the most specific, sensitive and with less morbidity technique for pathologic nodal staging. Objectives: 1) To analyze the detection capability of an extensive protocol, versus a simple method of lymph node processing, comparing two cohorts of patients; 2) To seek a relationship between the outcome of the SLNB technique and other variables with established prognostic value, both clinical and histological; 3) To conduct a survival and false negatives study; 4) To study subgroups of patients (melanomas with Breslow thickness of 1 mm or more, <1 mm Breslow melanomas and extremity melanomas) and 5) To compare both lymph node processing methods from the economic point of view. Methods: Cohort study with a longitudinal observational analytic design was conducted. Patients undergoing SLNB in our institution from 1998 to 2010 were selected. The sample was divided into two cohorts, patients treated from 1998 to 2004 and those from 2007 to 2010. In the first subgroup, a simple method of processing was performed (single hematoxylin-eosin slide), while in the second, an extensive protocol (transhiliar bivalving 250µm serial sectioning with multiple immunohistochemical stains (HMB 45, Melan A and S100)) was carried out. Conclusions: Extensive histopathologic protocol for assessing sentinel node has shown an improved detection capability of the technique in our institution. No differences in false negatives rate were detected, but removing multiple drains confusion factor, this rate decreases by half. Extensive histopathologic protocol at least double the economic cost of the previous method. Percentage of patients undergoing SLNB technique with thin melanomas (less than 1 mm of Breslow thickness) is growing (40%), although positivity range is low (2%). New emerging treatment options in metastatic melanoma force to optimize the technique in order to identify the subgroup of patients who might benefit from these new therapies.

Un punto interesante, no estudiado adecuadamente, es qué aporta la tecnología multimedia a la enseñanza práctica. Precisamente este trabajo aporta un acercamiento real, práctico y útil al aprovechamiento de las nuevas tecnologías de la información para la enseñanza universitaria práctica de la Tecnología Farmacéutica, investigando pedagógicamente la aplicabilidad del sistema y su validez.

La resistencia múltiple a drogas (MDR) es un importante mecanismo involucradoen el fracaso de la quimioterapia en neoplasias humanas. MDR está asociada a laexpresión del gen mdr1 y la glicoproteína P-gp 170 que codifica. Esta glicoproteína actúacomo una bomba expulsora de fármacos que reduce su acción citotóxica intracelular. Laposible aplicación clínica de fármacos con acción moduladora de la bomba pero conaceptables efectos secundarios, abriría una vía terapéutica muy importante en pacientescon neoplasias resistentes que expresen el fenotipo MDR ya que se podría conseguir laresensibilización de las células tumorales a la quimioterapia. La existencia de formasalternativas de MDR, no P-gp 170 dependientes, dificulta el estudio específico de P-gp 170y de su modulación en ensayos clínicos o muestras procedentes de enfermos conneoplasias quimiorresistentes.El objetivo de este trabajo es desarrollar un método que permita el estudio delfenómeno MDR atribuïble específicamente a la acción de P-gp 170 y su modulación encondiciones experimentales de laboratorio y comprobar la supuesta acción moduladora dePSC 833, tamoxifeno y combinaciones de ambos.Hemos puesto a punto un modelo experimental basado en líneas celularessensibles y resistentes (células NIH-3T3 salvajes y transfectadas con el gen mdr1),sustancias fluorescentes substratos de la bomba (daunorrubicina) y lectura por citometríade flujo, que permite valorar específicamente el fenómeno MDR-P-gp 170 de una formafuncional. En experimentos de incorporación y expulsión, se ha validado el modelo y se haestudiado la acción moduladora de PSC 833, tamoxifeno y combinaciones de ambos encomparación con un"reconocido modulador de P-gp 170 como es verapamilo.Los resultados del estudio demuestran que PSC 833 a dosis de 0.5 pM es capazde modular de forma completa la acción de P-gp 170 en experimentos de incorporación.Sin embargo, con tamoxifeno o combinaciones de tamoxifeno y PSC 833 a dosis de 0.1 uMsolo se consigue una modulación parcial de la bomba.

Las fluoroquinolonas son fármacos antimicrobianos bactericidas con excelente actividad frente a un amplio espectro de bacterias aerobias y contra micoplasmas. Concretamente danofloxacino es una fluoroquinolona que fue desarrollada exclusivamente para uso veterinario. En su espectro antimicrobiano, ha mostrado ser efectivo frente a bacterias gram-negativas y algunas bacterias gram-positivas, micoplasmas, y patógenos intracelulares, tales como Brucella y especies de Chlamydia. Bacterias responsables de múltiples infecciones en el tracto intestinal, respiratorio o tejido mamario. Dadas sus buenas cualidades farmacocinéticas, como son su bajo porcentaje de unión a proteínas plasmáticas, volúmenes de distribución elevados y buena penetración en células y tejidos, son valiosos agentes para el tratamiento de infecciones causadas por bacterias intracelulares. Po otra parte, la liberación controlada de fármacos administrados por vía parenteral ha adquirido una importancia creciente en el desarrollo de nuevas formulaciones farmacéuticas. Resulta interesante poder administrar el medicamento con amplios intervalos, lo que supone un menor coste y un menor estrés de manejo de los animales. OBJETIVOS Después de lo anteriormente mencionado, se plantearon los siguientes objetivos para el presente estudio: 1. Determinación de los parámetros farmacocinéticos de danofloxacino tras la administración intravenosa y subcutánea, en solución acuosa, en ovino. 2. Determinación de los parámetros farmacocinéticos de danofloxacino tras su administración subcutánea, en solución de P407 al 25% y en solución de P407 al 25% más carboximetilcelulosa al 2%, en ovino. 3. La determinación y cuantificación de la eliminación de dicha fluoroquinolona en la leche, dependiendo de la vía de administración y la formulación, como base para determinar su utilidad en el tratamiento de mamitis. 4. Determinación de las CMI de este antibiótico para Staphylococcus epidermidis y Staphylococcus aureus como gérmenes representativos de procesos infecciosos respiratorios y mamarios en la especie a estudiar. 5. Obtención de la formulación, vía/s de administración y pauta/s posológica/s más adecuada/s en la oveja para el tratamiento de infecciones sistémicas, en base a las CMI obtenidas y al estudio PK/PD. METODOLOGÍA El estudio se ha realizado sobre 5 ovejas todas ellas sanas y adultas y con pesos que oscilaban entre 72 y 106 Kg. Con una edad entre 2,5 y 3,5 años y de raza Lacaune. A cada animal se le administró una dosis única única IV o SC de danofloxacino a la dosis de 6 mg/kg o de 18 mg/kg en solución del polímero P407 al 25% (SC1) y en solución del polímero P407 al 25% más carboximetilcelulosa al 2% (SC2). Las muestras de sangre fueron recogidas antes de inyectar el fármaco (tiempo 0 o pre-tratamiento), y a 0,083, 0,167, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 32, 48, 72 y 96 horas tras la administración. Las muestras de leche fueron ordeñadas inmediatamente antes y después de la administración del fármaco a 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 32, 48, 72 y 96 horas. Este estudio fue aprobado por el comité bioético de la universidad de Murcia. La determinación de danofloxacino en plasma y leche se realizó mediante HPLC con detección fluorimétrica y el ajuste a modelos farmacocinéticos compartimentales y no compartimentales se realizó mediante el programa farmacocinético WinNonlin Professional® (Versión 5.2.1). Además se determinó la concentración mínima inhibitoria de dicha fluoroquinolona frente a Staphylococcus aureus y Staphylococcus epidermidis. RESULTADOS Y CONCLUSIONES La semivida plasmática en la fase terminal para danofloxacino en las distintas formas de administración IV, SC, SC1, y SC2 fueron: 3,87 ± 0,65, 5.18 ± 0.84, 10.27 ± 3.59 y 13.49 ± 2.90 h, respectivamente. En el análisis farmacocinético de la leche se determinan parámetros como Cmax reportando valores para las vías IV, SC, SC1 y SC2 de 28734.02 ± 11069.35, 20344.02 ± 4636.72, 44370.58 ± 20548.37 y 30829.29 ± 8400.38 µg/L respectivamente. Los valores de la ratio AUCleche/AUCplasma fueron de 12.81 ± 3.62, 13.53 ± 3.46, 25.42 ± 9.25 y 27,12 ± 8.02 respectivamente para las distintas vías y la ratio Cmáx-leche/Cmáx-plasma de 4.73 ± 1.81, 12.04 ± 4.89, 17.38 ± 6.55 y 18.11 ± 4,85 respectivamente. De las cepas estudiadas frente a danofloxacino, con un rango de concentraciones entre 0,250 mg/L – 0,0625 mg/L se obtuvo como CMI90, un valor de 0,125 mg/L para danofloxacino. Por lo tanto las ratios AUC/CMI obtenidos fueron: 83,7±13,34 para IV, 85,1±10,19 para SC, 57,67±12,21 para SC1 y 73,94±18,92 para SC2, y los valores de las ratios Cmáx/CMI fueron 36,88±4,56, 13,67±2,08, 6,76±1,08 y 8,23±1,3 respectivamente. De dicho estudio se puede concluir que: 1. La permanencia de danofloxacino es superior tras la administración subcutánea SC1 y SC2, por tanto, serían las mejores formas de administración a fin de obtener concentraciones plasmáticas durante un mayor tiempo. 2. Que los valores de los ratios Cmáxleche/Cmáx plasma y AUCleche/AUCplasma, son muy superiores a uno en todos los casos para las vías extravasculares, e indican que el fármaco tiene un alto grado de acceso y acumulación desde el plasma hacia la leche. 3. Con una dosis de 18 mg/kg de danofloxacino administrado mediantes las formulaciones SC1 y SC2, obtendríamos según los parámetros farmacocinéticos/farmacodinámicos, el éxito clínico y evitaríamos la aparición de resistencias. / Fluoroquinolones are bactericidal antimicrobial agents with excellent activity against a broad spectrum of aerobic bacteria and mycoplasma. Concretely danofloxacin is a fluoroquinolone that was developed exclusively for veterinary use. In its antimicrobial spectrum, it has been shown to be effective against gram negative bacteria and some gram-positive, mycoplasma, and intracelular pathogens, such as Brucella and Chlamydia. Bacteria responsible for multiple intestinal and respiratory infections or breast tissue infections. Given the good pharmacokinetic properties, such as their low percentage of protein binding, high volume of distribution and good penetration in cells and tissues, are valuable agents for treating infections with intracellular bacteria. In other hand, the controlled release of drugs administered parenterally has become increasingly important in the development of new pharmaceutical formulations. It is interesting to administer the drug with broad ranges, which means lower costs and less stress in the handling of the animals. OBJECTIVES After the above, the following objectives for this study were raised: 1. Determination of pharmacokinetic parameters of danofloxacino after intravenous and subcutaneous administration in aqueous solution in sheep. 2. Determination of pharmacokinetic parameters of danofloxacino after subcutaneous administration at a dose of 18 mg / kg with the p407 polymer solution of 25% (SC1) and P407 polymer solution of 25% plus carboxymethylcellulose 2% (SC2). 3. Determination and quantification of danofloxacin elimination in milk, depending on the route of administration and formulation as a base to determine their utility in mastitis treatment. 4. MIC determination of this antibiotic for Staphylococcus epidermidis and Staphylococcus aureus like representative germs for respiratory and mammary infections in this species studied. 5. Obtention of formulation, route of administration and regimen dosage more appropriate for the treatment of systemic infections in sheep, based on the MIC obtained and PK/ PD study. METHODOLOGY The study has been carried on five healthy adult sheep of Lacaune breed with weights ranging from 72 to 106 kg and aged between 2.5 and 3.5 years. Administration routes and doses have been intravenous (IV) and subcutaneous (SC) doses of 6 mg/kg and subcutaneous administration at a dose of 18 mg / kg with the P407 polymer solution of 25% (SC1) and P407 polymer solution of 25% plus carboxymethylcellulose 2% (SC2). The samples were obtained immediately before dosing (blank) and 0.083, 0.167, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2. 4, 6, 8, 10, 12, 24, 36, 48 and 72 h after dosing. This study was approved by the bioethical committee of the University of Murcia. Danofloxacin determination in plasma and in milk was done with HPLC with fluorimetric detection and the compartmental and non compartmental pharmacokinetic adjustment modeling was done using WinNonlin® Professional (Version 5.2.1). In addition, the minimum inhibitory concentration of the fluoroquinolone was determined against Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis. RESULTS AND CONCLUSIONS Plasma half-life for danofloxacin in the terminal phase for the different forms of administration IV, SC, SC1, and SC2 were: 3,87 ± 0,65, 5.18 ± 0.84, 10.27 ± 3.59 y 13.49 ± 2.90 h, respectively. Pharmacokinetics analysis of milk parameters like Cmax were determined and reporting values for the IV, SC, SC1 and SC2: 28734.02 ± 11069.35, 20344.02 ± 4636.72, 44370.58 ± 20548.37 y 30829.29 ± 8400.38 µg/L respectively. AUCleche/AUCplasma ratio values were de 12.81 ± 3.62, 13.53 ± 3.46, 25.42 ± 9.25 y 27,12 ± 8.02 respectively f or different routes and the ratio Cmáx-leche/Cmáx-plasma values were 4.73 ± 1.81, 12.04 ± 4.89, 17.38 ± 6.55 y 18.11 ± 4,85 respectively. The strains were studied against danofloxacin, with a concentration range of 0.250 mg /L - 0.0625 mg/L reported MIC90, value of 0.125 mg / L. The ratios AUC / MIC were: 83.7 ± 13.34 for IV, 85.1 ± 10.19 for SC 57.67 ± 12.21 for SC1 and 73.94 ± 18.92 for SC2, and values of Cmax / MIC ratios were 36.88 ± 4.56, 13.67 ± 2.08, 6.76 ± 1.08 and 8.23 ± 1.3 respectively. From this study it can be concluded that: 1. Permanence of danofloxacin is higher after SC1 and SC2, therefore, SC1 and SC2 will get plasma concentrations for a longer time. 2. Cmáx leche/Cmáx plasma and AUC leche/AUC plasma ratio values for extravascular routes are elevated in all cases, which indicate that the drug reaches high penetration and accumulation in milk. 3. With 18 mg/kg de danofloxacino administered through SC1 and SC2 formulation, we would obtain clinical success and the prevention of bacterial resistance development according to pharmacokinetic / pharmacodynamic parameters.

La disposición cinética de enrofloxacino y su metabolito cirprofloxacino se determinaron en cabras lactantes (n = 5), después de administrar una dosis de 5mg/kg por vía intravenosa y subcutánea, y de 15mg/kg por vía subcutánea SC-P407 y SC-CMC. Las concentraciones se determinaron por cromatografía líquida de alta resolución con detección por fluorescencia. Los datos de concentración-tiempo fueron analizados por métodos cinéticos compartimentales y no compartimentales. El volumen de distribución en el estado estacionario y el aclaramiento de enrofloxacino después de su administración intravenosa fue de 0,79&#61617;0,24L/kg y 0,24&#61617;0,06L/h•kg, respectivamente. Tras la administración subcutánea, subcutánea-P407 y subcutánea-CMC de enrofloxacino se alcanzó una concentración plasmática máxima de 1,91&#61617;0,13, 2,93&#61617;1,15 y 2,03&#61617;0,29mg/L a las 2.43&#61617;0.21, 4.03&#61617;0,95 y 4,33&#61617;0,69 h, respectivamente. La biodisponibilidad absoluta después d e la administración subcutánea, subcutánea-P407 y subcutánea-CMC fue de 71,01&#61617;11,75, 55,8&#61617;11,4 y 52,83±10,98%, respectivamente. La penetración de enrofloxacino de sangre a leche fue amplia y rápida, detectándose durante 32h tras la administración intravenosa y subcutánea, y durante 96 y 120h después de la administración subcutánea-P407 y subcutánea-CMC. / The single-dose disposition kinetics of enrofloxacin and its metabolite cirprofloxacin were determined in clinically normal lactating goats (n=5) after intravenous, subcutaneous, SC-P407 and SC-CMC administration of 5mg/kg (i.v. and s.c.) and 15mg/kg (SC-P407 and SC-CMC). Enrofloxacin and ciprofloxacin concentrations were determined by high performance liquid chromatography with fluorescence detection. The concentration-time data were analyzed by compartmental and non-compartmental kinetic methods. Steady-state volume of distribution of enrofloxacin after intravenous administration were 0.79&#61617;0.24L/kg and clearance 0.24&#61617;0.06L/h•kg, respectively. Following subcutaneous, subcutaneous-P407 and subcutaneous-CMC administration enrfloxacin achieved maximum plasma concentration of 1.91&#61617;0.13, 2.93&#61617;1.15 and 2.03&#61617;0.29 mg/L at 2.43&#61617;0.21, 4.03&#61617;0.95 and 4,33&#61617;0.69h, respectively. The absolute bioavailabilities after subcutaneous, subcu taneous-P407 and subcutaneous-CMC routes were 71.01&#61617;11.75, 55.8&#61617;11.4 and 52.83±10.98%, respectively. Enrofloxacin penetration from the blood into the milk was extensive and rapid, and the drug was detected for 32h after intravenous and subcutaneous dosing, and for 96 and 120h after subcutaneous-P407 and subcutaneous-CMC administration.

El gran número y diversidad de analíticas que requieren los productos farmacéuticos hacen necesario el desarrollo de metodologías de análisis rápidas y fiables. Actualmente, la aplicación de nuevas técnicas instrumentales para control de calidad, que permitan la obtención de resultados de forma rápida y más económica, es un campo de investigación muy activo en la industria farmacéutica. En esta tesis se han utilizado dos técnicas de reciente aparición: la electroforesis capilar (EC) y la espectroscopia en el infrarrojo cercano (NIR) para desarrollar metodologías de análisis para productos farmacéuticos. Ambas técnicas, aunque muy diferentes, han sido aplicadas con éxito para cubrir distintas necesidades analíticas.EC se ha utilizado para el desarrollo y la validación de un método para la separación y determinación de los componentes de un preparado farmacéutico. Dado el carácter iónico de los componentes, se trabaja con la modalidad de electroforesis capilar de zona (CZE). La resolución y alta eficacia obtenidas permiten aplicar este método tanto a la determinación del contenido en principio activo como al seguimiento de la estabilidad del preparado. Para resolver los seis posibles isómeros posicionales de un producto derivado del preservante del fármaco se han comparado tres opciones: HPLC, CZE y la cromatografía electrocinética micelar (MEKC). Ésta última es la que permite obtener la mejor resolución, separando cinco de los seis isómeros posibles.NIR ha sido aplicado tanto en análisis cualitativo como en el análisis cuantitativo de distintos fármacos. La identificación se ha realizado desarrollando bibliotecas de espectros y para mejorar la discriminación entre productos semejantes se ha propuesto una estrategia de trabajo de bibliotecas en cascada (identificación en la biblioteca general y si es necesario en una segunda más restringida y discriminante) que permiten identificar completamente una muestra. También se ha utilizado la técnica NIR en el desarrollo de métodos para la determinación de los principios activos en dos preparados farmacéuticos con presentaciones distintas: un granulado y un gel. Para el granulado, se han comparado distintas estrategias posibles en el desarrollo del método, mientras que para el gel se han discutido las posibilidades para el registro de los espectros. Ambos métodos han sido desarrollados y validados con éxito.Las metodologías analíticas desarrolladas han demostrado su eficacia en la resolución de varios aspectos del control de calidad farmacéutico. Tanto la electroforesis capilar como la espectroscopia NIR poseen un gran potencial como alternativas a los métodos ya implantados, permitiendo optimizar tiempos y costes. / The high number and diversity of analytical tests required for pharmaceutical products encourages the development of expeditious and reliable analytical methods. Nowadays, the application of analytical techniques to obtain results more and economic and rapidly is a very active research field in pharmaceutical industry. In this work, two recently appeared techniques: capillary electrophoresis (CE) and near-infrared spectroscopy (NIR), have been used in the development of analytical methodologies for different drug products. Despite its differences, both techniques have been successfully applied to solve different analytical problems.CE has been used in the development and validation of a method for separation and determination of all components in a formulation. Due to ionic condition of all components, capillary zone electrophoresis (CZE) has been chosen as the better electrophoretic mode. The high resolution and efficiency obtained allow to apply this method not only in the determination of the active substance but also for stability control of the formulation. In order to resolve the six possible isomers of a product derived of the preservative in the formulation, three different options have been compared: HPLC, CZE and micellar electrokinetic chromatography (MEKC). Characteristics of the last, which includes a surfactant as pseudostationary phase, allow to obtain a higher resolution, resolving five of the six possible isomers.NIR has been applied in qualitative and quantitative analysis. In qualitative analysis, NIR has been used in the development of spectral libraries for identifying a vast number of products. A new strategy has been proposed, with the design of cascade libraries (a first identification in a general library and, if necessary, a second one in a more reduced and discriminating sub-library) for complete identification of a sample. In quantitative analysis, NIR has been employed in the development of methods for determining the active in two drug products with different presentations: a granulate and a hydrogel. In the granulate method, different calibration strategies have been compared, while in the hydrogel method the spectral register method has been discussed. Both methods have been successfully developed and validated, yielding very good results.Analytical methodologies developed have confirmed its usefulness for pharmaceutical quality control. Both CE and NIR show a great potential as alternative methods to conventional techniques, allowing the optimisation of costs and times of analysis.

La producció de ciment és un procés d’alta demanda energètica i, en conseqüència, emet una gran quantitat de CO2 a l’atmosfera. Per reduir aquestes emissions, la indústria del ciment, entre altres estratègies, està substituint parcialment els combustibles fòssils tradicionals per combustibles alternatius, com fangs de depuradora i combustibles derivats de residus (CDR). Altres avantatges de la utilització de combustibles alternatius són: (1) Estalvi de combustibles fòssils no renovables; (2) Combustible més barat per les plantes de ciment; i (3) Solució al problema de la gestió de residus. Malgrat que la revalorització energètica dels residus no reciclables en fàbriques de ciment és una pràctica freqüent en països mediambientalment desenvolupats, les instal•lacions que utilitzen combustibles alternatius generen preocupació. Aquesta preocupació és especialment intensa quan les plantes es troben a prop de zones poblades, tenint en compte que els nuclis habitats es podrien veure directament afectats per possibles canvis en les emissions de les plantes de ciment. El principal objectiu d’aquesta tesi ha estat avaluar l’impacte sobre la salut humana deguda a l’exposició a dibenzo-p-dioxines policlorades i dibenzofuranspoliclorats (PCDD/Fs), As i metalls (Cd, Co, Cr, Cu, Hg, Mn, Ni, Pb, Sb, Sn, Tl, V i Zn) al voltant de les fàbriques de ciment que estan utilitzant combustibles alternatius. Per tal d’avaluar aquest impacte es van dissenyar diverses campanyes de monitorització ambiental al voltant de quatre plantes de ciment ubicades a Catalunya. Es poden extreure algunes conclusions a partir dels casos d’estudi avaluats en les plantes de ciment de Catalunya: (1) Els riscs per a la salut humana deguts a l’exposició a metalls i PCDD/Fs són acceptables segons els estàndards nacionals i internacionals al voltant de les plantes de ciment. (2) No es van detectar diferències estadísticament significatives en els nivells de riscs cancerígens i no cancerígens per cada planta, en funció de la utilització de combustible alternatiu o de l’estat operacional en les fàbriques de ciment. (3) Les emissions de les plantes de ciment no semblen tenir una influència significativa en els nivells ambientals. Així ho van assenyalar els resultats, quan una de les plantes estudiades va cessar la seva activitat. Altres fonts emissores semblen ser més importants sobre els nivells ambientals de contaminants que la planta de ciment. Aquests resultats estan en concordança amb els estudis d’emissions de xemeneia trobats en la bibliografia científica. / La producción de cemento es un proceso de alta demanda energética y, en consecuencia, emite una gran cantidad de CO2 a la atmósfera. Para reducir estas emisiones, la industria del cemento, entre otras estrategias, está sustituyendo parcialmente los combustibles fósiles tradicionales por combustibles alternativos, como lodos de depuradora y combustibles derivados de residuos (CDR). Otras ventajas de la utilización de combustibles alternativos son: (1) Ahorro de combustibles fósiles no renovables; (2) Combustible más barato para las plantas de cemento, y (3) Solución al problema de la gestión de los residuos. A pesar de que la revalorización energética de los residuos no reciclables en fábricas de cemento es una práctica frecuente en países medioambientalmente desarrollados, las instalaciones que utilizan combustibles alternativos generan preocupación. Esta preocupación es especialmente intensa cuando las plantas se encuentran cerca de zonas pobladas, teniendo en cuenta que los núcleos habitados podrían verse directamente afectados por posibles cambios en las emisiones de las plantas de cemento. El principal objetivo de esta tesis ha sido evaluar el impacto sobre la salud humana debida a la exposición a dibenzo-p-dioxinas policloradas y dibenzofuranospoliclorados (PCDD/Fs), As y metales (Cd, Co, Cr, Cu, Hg, Mn, Ni, Pb, Sb, Sn, Tl, V y Zn) alrededor de las plantas de cemento que están utilizando combustibles alternativos. Para evaluar este impacto se diseñaron campañas de monitoreo ambiental alrededor de cuatro plantas de cemento ubicadas en Cataluña. Se pueden extraer algunas conclusiones a partir de los casos de estudio evaluados en las plantas de cemento de Cataluña: (1) Los riesgos para la salud humana debidos a la exposición a metales y PCDD/Fs son aceptables según los estándares nacionales e internacionales alrededor de las plantas de cemento. (2) No se detectaron diferencias estadísticamente significativas en los niveles de riesgos cancerígenos y no cancerígenos por cada planta, en función de la utilización de combustible alternativo o del estado operacional de las fábricas de cemento. (3) Las emisiones de las plantas de cemento no parecen tener una influencia significativa en los niveles ambientales. Así lo señalaron los resultados, cuando una de las plantas estudiadas paró su actividad. Otras fuentes emisoras parecen ser más importantes sobre los niveles ambientales de contaminantes que la planta de cemento. Estos resultados están en concordancia con los estudios de emisiones de chimenea encontrados en la bibliografía científica. / Cement production is a high energy demand process, therefore emits a large amount of CO2 to atmosphere. To reduce these emissions, the cement industry, among other strategies, is partially replacing traditional fossil fuels by alternative fuels, such as sewage sludge and refuse-derived fuel (RDF). Other advantages of alternative fuels implementation are: (1) saving non-renewable fossil fuels; (2) cheaper fuel for cement plants; and (3) solution to waste management problem. Although energy recovery of non-recyclable waste in cement plants is a common practice in environmentally developed countries, facilities that use alternative fuels still generate concern. This concern is especially great where cement plants are located near populated areas, taking into account that the population could be directly affected by any changes in emissions. The main objective of this thesis was to evaluate the impact on human health due to exposure to dibenzo-p-dioxins and dibenzofurans (PCDD/Fs), As and metals (Cd, Co, Cr, Cu, Hg, Mn, Ni, Pb, Sb, Sn, Ti, V and Zn) around cement plants that are using alternative fuels. To evaluate this impact, several environmental monitoring campaigns were designed around four cement plants located in Catalonia (North-East Spain). Some conclusions are drawn from the Catalan cement plants evaluated: (1) Human health risks due the exposure to metals and PCDD/Fs are acceptable according to national and international standards around each cement plants. (2) There were no statistically significant differences in the carcinogenic and non-carcinogenic risks for each plant, depending on the alternative fuel use or the operational status of cement plant. (3) The emissions from cement plants do not seem to have a significant influence on the environmental levels. This was observed when one of the studied plants stopped their activity. Otherspollutants sources seem to be more important on environmental levels that the cement plant. These results are consistent with stack emissions studies found in the scientific literature.

En aquesta tesi s’estudien les implicacions dosimètriques que comporten els canvis anatòmics que pateixen els pacients afectats de càncer de cap i coll (CCC) durant el tractament de radioteràpia (RT). L’estudi es realitza per a la tècnica convencional conformada en 3D (3DCRT) i per a la tècnica amb feixos d’intensitat modulada (IMRT). S’analitzen un nombre important d’òrgans de risc que no han estat estudiats prèviament. Addicionalment, per al grup de pacients tractats amb IMRT, s’investiguen de forma individualitzada les variables dosimètriques que presenten desviacions importants. Finalment es valora si la replanificació del tractament és un bona eina per restablir les característiques dosimètriques de la planificació inicial. En l’estudi s’han inclòs 28 pacients diagnosticats de carcinoma escamós de cap i coll localment avançat, dels quals 12 es van tractar amb 3DCRT i 16 amb IMRT. L’àrea de tractament abastava el tumor primari més les cadenes cervicals i supraclaviculars bilaterals. La metodologia s’ha dissenyat de forma que a les sessions número quinze i vint-i-cinc, s’adquirien noves imatges TC del pacient. Sobre aquestes noves imatges TC s’han adaptat manualment totes les estructures delimitades en la TC de planificació inicial, i s’ha calculat la distribució dosimètrica corresponent al pla d’irradiació amb el que s’estava tractant al pacient. S’han analitzat les dades del histograma dosi-volum corresponents a les dosimetries en cada una de les TC. A tots els pacients se’ls ha fet un control de pes setmanal. En la segona part, s’estudia de forma individualitzada el grup de pacients tractats amb IMRT. S’analitza si les distribucions dosimètriques calculades a les TC preses durant el tractament superen les restriccions establertes inicialment o si sobrepassen entre el -5% i +10% els valors calculats inicialment. En els casos que han superat algun dels límits de variabilitat, s’ha adaptat la dosimetria de la TC corresponent mitjançant l’optimització de les fluències dels camps d’irradiació del pla de tractament inicial. Els dos grups de pacients han presentat canvis anatòmics similars, aquests han consistit en pèrdua de pes i reducció de volum de les següents estructures; la zona de tractament, els volums de tractament i les paròtides. Les variables pes i volum comprés dins la zona de tractament han mostrat correlació, la qual cosa implica que el pes pot actuar com a factor pronòstic alhora d’identificar pacients que experimenten canvis importants en la zona de tractament. S’ha posat de manifest que les variacions dosimètriques comprometen la validesa de la distribució de dosi inicial de forma més rellevant en el grup d’IMRT. Primerament perquè els volums de tractament presenten pèrdua de cobertura dosimètrica únicament en el grup d’IMRT i addicionalment perquè els discrets increments de dosi mesurats als òrgans de risc comprometen els beneficis que la tècnica d’IMRT aporta. En l’estudi individualitzat del grup d’IMRT s’evidencia que els motius principals que indiquen que cal adaptar la planificació inicial son; en primer lloc la pèrdua de cobertura dosimètrica dels volum de tractament, seguit de l’increment de dosi a les paròtides i finalment l’augment de dosi absorbida a altres òrgans de risc com els llavis, cavitat oral i glotis. Les reduccions de cobertura dosimètrica als volums de tractament i els increments de dosi als OAR es detecten majoritàriament a la TC2. Per tant, fer una TC cap a la sessió número quinze permetrà identificar la majoria de casos que es podrien beneficiar d’una RT adaptativa. Finalment s’ha comprovat que la replanificació basada en l’optimització de les fluències dels camps de tractament inicials permet adaptar la distribució de dosi als canvis anatòmics i així aconseguir restablir les mateixes restriccions dosimètriques que s’assolien en la planificació inicial. / This thesis examines the dose implications related to anatomical changes experienced by patients with head and neck cancer (HNC) during radiation therapy (RT). The study is carried out for both conventional 3D conformal (3DCRT) and intensity modulated (IMRT) techniques. We have analyzed a large number of organs at risk, some of which have not been previously studied. Additionally, dose variables showing important variations were individually investigated for the group of patients treated with IMRT. Finally, we assessed whether treatment replanning is a good tool to restore the initial planning dose characteristics. The study included 28 patients diagnosed with locally advanced head and neck squamous cell carcinoma, 12 of whom were treated with 3DCRT and 16 with IMRT. The treatment area included the primary tumor in addition to the cervical and supraclavicular bilateral nodes. The methodology was designed to acquire new CT images of the patient in sessions number fifteen and twenty-five, approximately corresponding to the third and fifth week of treatment. The contours of the treatment volumes and the organs at risk defined in the initial planning CT were manually adjusted on these new CT images, followed by a dose distribution calculation corresponding to initial plan with which the patient is being treated. We analyzed data from the dose-volume histograms corresponding to dosimetry studies in each CT. Weight was recorded weekly for all patients. In the second part of the thesis, an individual study of patients treated with IMRT was made. Dose distributions calculated on CT’s taken during treatment were analyzed when the initial dose restrictions were exceeded or if variations less than -5% or above +10% with respect to the initial calculated values existed. When variability limits were exceeded, the corresponding CT dosimetry was adapted by optimizing field irradiation fluencies from initial treatment plan. Both groups of patients presented similar anatomical changes, including weight loss and reduction in volume of the following structures, namely the treatment area, the treatment volumes and the parotids. The weight and volume within the treatment area variables showed correlation. Implying that weight can also act as a prognostic factor to identify which patients may experience important changes in the treatment area. It has been shown that dose variations compromise the validity of the initial dose distribution to a greater extent in the IMRT group. This arises primarily because the treatment volumes exhibited coverage loss only in the IMRT group and additionally, because discrete measured dose increments to the organs at risk jeopardize the benefits that the IMRT technique provides. The individualized study of the IMRT group shows that the main factors indicating a need for initial planning modification: loss of dose coverage for the treatment volume, dose increases to the parotid glands and finally the absorbed dose increase to other organs at risk such as lips, the oral cavity and middle neck structures. Loss of dose coverage in treatment volumes together with dose increases to the OAR are detected mainly in TC2. Acquiring a TC at 15th fraction will therefore identify most cases that could benefit from adaptive RT. Finally, we have shown that replanning based on the optimization of initial field fluencies allow us to adapt the dose distribution to anatomical changes and thus achieve the same dose constraints reached in the initial plan.

En este estudio bibliométrico se analiza la investigación mundial sobre las técnicas orientales cuerpo-mente (TOCM) a través de los artículos publicados en revistas científicas biomédicas sobre tres disciplinas orientales: yoga, tai chi y qi gong, y tres prácticas o procedimientos: la meditación, los ejercicios respiratorios y la relajación. Se examinaron 2.363 artículos publicados en el periodo 2006-2010. Se estudiaron los indicadores de productividad e impacto científico de las instituciones, países y revistas, y se analizan las áreas temáticas y la colaboración entre autores e instituciones. Se observa un aumento progresivo del interés biomédico por las TOCM fundamentalmente en relación a sus aplicaciones terapéuticas y preventivas. Estados Unidos es el país más destacado en productividad y visibilidad. Harvard Medical School es la institución más productiva. Un gran número de documentos se publicaron en revistas de carácter clínico entre los que destacan los trabajos sobre meditación y yoga. / En aquest estudi bibliomètric s'analitza la investigació mundial sobre les tècniques orientals cos-ment (TOCM) a través dels articles publicats en revistes científico biomèdiques sobre tres disciplines orientals: ioga, tai chi i i qi gong, i tres pràctiques o procediments: la meditació, els exercicis respiratoris i la relaxació. Es van examinar 2363 articles publicats durant el període 2006-2010. Es van estudiar els indicadors de productivitat i impacte científic de les institucions, països i revistes, i es van analitzar les àrees temàtiques i la col·laboració entre autors i institucions. S'observa un augment progressiu de l'interès biomèdic per les TOCM fonamentalment en relació a les seves aplicacions terapèutiques i preventives. Estats Units és el país més destacat en productivitat i visibilitat. Harvard Medical School, és la institució més productiva. Un gran número de documents es van publicar en revistes de caràcter clínic entre els que destaquen els treballs sobre meditació i ioga. / This bibliometric study analyses the research on oriental mind-body techniques (OMBT) carried out globally through articles published in biomedical journals on three eastern disciplines : yoga , tai chi and qi gong, and three practices or procedures : meditation , breathing exercises and relaxation. 2,363 articles published between 2006-2010 were examined. The indicators of productivity and scientific impact of institutions, countries and journals were studied, and the thematic areas and collaboration between authors and institutions analyzed. A progressive increase in the biomedical interest in the TOCM, primarily in relation to its therapeutic and preventive applications, is observed. The United States is the top country in productivity and visibility. The Harvard Medical School is the most productive institution. A large number of papers were published in journals of a clinical nature, most of which were on meditation and yoga.