Ce mémoire d'habilitation à diriger des recherches présente le travail de recherche que j'ai effectué depuis 1999 au CEA Cadarache sur la modélisation à l'échelle atomique de différents matériaux nucléaires non métalliques impliqués dans le cycle du combustible : matériaux hôtes pour radioéléments issus des déchets nucléaires (apatites), matériaux combustibles (en particulier dioxyde d'uranium) et matériaux céramiques de gainage (carbure de silicium). Il s'agit de matériaux complexes à la limite des possibilités de la modélisation parce qu'ils contiennent des atomes lourds (lanthanides ou actinides), qu'ils présentent des structures ou des compositions chimiques complexes et/ou qu'ils subissent les effets de l'irradiation : création de défauts ponctuels et de produits de fission, amorphisation... L'objectif de mes études est d'obtenir une meilleure compréhension de la physique et de la chimie des processus élémentaires impliqués grâce à la modélisation à l'échelle atomique et à son couplage avec la modélisation aux échelles supérieures et les études expérimentales. Ce travail s'organise autour de deux axes principaux : d'une part les développements méthodologiques, l'adaptation et l'implémentation de méthodes et la validation des approximations utilisées ; d'autre part l'application de ces méthodes de modélisation à l'étude des matériaux nucléaires sous irradiation. Ce document contient une synthèse des études réalisées, les perspectives de recherche, un CV détaillé, ainsi qu'une liste de publications et de communications.

L'objectif de ces travaux était de développer et d'évaluer des modèles quantitatifs structure-propriété (QSPR) pour la prédiction des propriétés explosives des composés nitroaromatiques, en vue d'une utilisation dans un cadre règlementaire, en particulier celui du nouveau règlement européen REACH. Différentes approches méthodologiques (régressions multi-linéaires, PCA, PLS, arbres de décision) ont été utilisées pour mettre en place des modèles pour la prédiction de la chaleur de décomposition. Les descripteurs des modèles ont été sélectionnés dans un jeu étendu de plus de 300 descripteurs (constitutionnels, topologiques, géométriques et quantiques). Deux premiers modèles avec des domaines d'applicabilité définis et des pouvoirs prédictifs importants ont été obtenus. Des modèles pour trois autres propriétés explosives (la température de décomposition, les sensibilités à la décharge électrique et à l'impact) ont ensuite été développés, avec des performances similaires voire supérieures aux modèles existants. Enfin, l'analyse des mécanismes réactionnels sous-jacents, menée à l'aide de la DFT, a permis de mettre en évidence la présence de chemins de décomposition spécifiques au sein des composés nitroaromatiques et a ainsi complété l'approche QSPR en termes d'interprétation phénoménologique. Cette étude a donc pris en compte l'intégralité des principes mis en place par l'OCDE pour la validation des modèles QSAR/QSPR dans un usage règlementaire (cible expérimentale, structure du modèle, validation, domaine d'applicabilité et interprétation des mécanismes sous-jacents). Deux modèles prédictifs ont même été développés pour la chaleur de décomposition des composés nitroaromatiques.

Les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP) sont des composés ubiquitaires issus de la combustion incomplète de matières organiques. Ils sont à l'origine de pollutions de l'environnement, surtout liées à l'exploitation des produits pétroliers, car ce sont des composés toxiques pour les êtres vivants et pour l'homme en particulier. De nombreuses bactéries capables de dégrader les HAP ont été isolées et étudiées, mais celles qui les dégradent in situ sont mal connues, car moins de 5% des bactéries du sol sont cultivables en laboratoire. Le premier objectif de cette étude était d'identifier les bactéries qui dégradent les HAP dans le sol par des méthodes moléculaires indépendantes de la culture. A cette fin, une stratégie de marquage isotopique in situ a été mise en œuvre qui repose sur l'utilisation du phénanthrène, un HAP à trois cycles, dans lequel l'isotope naturel du carbone a été remplacé par le 13C. Cette molécule a été introduite comme traceur dans des microcosmes contenant du sol provenant d'un bassin de rétention des eaux de ruissellement d'autoroute. Les bactéries ayant incorporé le 13C ont ensuite été identifiées par séquençage des gènes d'ARNr 16S amplifiés à partir de l'ADN marqué extrait du sol. Les résultats montrent que des Betaprotéobactéries peu étudiées à ce jour, appartenant aux genres Acidovorax, Rhodoferax, Hydrogenophaga et Thiobacillus, ainsi que des Rhodocyclaceae, étaient les principaux acteurs de la dégradation du phénanthrène. La prépondérance des Betaprotéobactéries a été établie par des mesures de PCR quantitative. Une analyse dynamique de la diversité bactérienne a montré que celle-ci changeait en fonction de la biodisponibilité du phénanthrène. En outre, la diversité d'arène-dioxygénases impliquées dans la dégradation des HAP a été explorée sur le plan phylogénétique et fonctionnel. Nous avons ainsi détecté des séquences nouvelles, pour la plupart apparentées à des dioxygénases de Sphingomonadales et de Burkholderiales. Grâce à la construction et l'expression d'enzymes hybrides, il a été possible, pour la première fois, d'associer une activité catalytique d'oxydation des HAP à des séquences partielles de gènes, amplifiées à partir de l'ADN du sol. Les résultats obtenus et les outils mis au point dans cette étude pourront servir à développer des méthodes de diagnostic et de suivi de biodégradation de polluants, par exemple dans le cadre d'opérations de bioremédiation de sites pollués par les HAP.

L'ingénierie du logiciel doit concilier, d'une part, la modularité requise par les phases de développement et de maintenance et, d'autre part, l'efficacité indispensable dans la mise en oeuvre des applications. Ce dilemme nécessite des méthodes et des techniques de transformation permettant d'accroître l'efficacité des programmes modulaires. La déforestation, qui consiste à éliminer les structures intermédiaires apparaissant lors de la composition des différentes parties d'un programme, a suscité beaucoup d'intérêt, notamment en grammaires attribuées et en programmation fonctionnelle. En dépit de la diversité des formalismes utilisés, cette thèse compare les différentes techniques existantes et s'inspire de leurs atouts pour développer une nouvelle méthode de déforestation plus générale. Tout d'abord, une extension naturelle des grammaires attribuées est introduite pour permettre de représenter une plus large classe de programmes fonctionnels. Les grammaires attribuées dynamiques peuvent se passer de la présence physique d'un arbre pour guider les calculs et les transformations, mais bénéficient des méthodes classiques d'évaluation des grammaires attribuées. Ensuite, les principales méthodes fonctionnelles de déforestation (algorithme de Wadler, règle d'élimination foldr/build, normalisation des folds, fusion d'hylomorphismes) sont étudiées et comparées avec la composition descriptionnelle des grammaires attribuées. Les limitations de chaque méthode sont établies et permettent de déterminer les atouts nécessaires pour ces transformations de programmes. Finalement, une nouvelle méthode de déforestation est proposée. La composition symbolique utilise la puissance du formalisme des grammaires attribuées et incorpore un mécanisme d'évaluation partielle. Cette technique générale peut être appliquée sur des grammaires attribuées ou sur des programmes fonctionnels et permet de déforester des programmes pour lesquelles les méthodes existantes restaient impuissantes.

Cette thèse concerne la stabilisation exponentielle de systèmes commandés en réseaux (NCS en anglais) par retour de sortie. Les solutions proposées reposent sur un observateur distant et capable d'estimer l'état présent du processus malgré les différents retards générés par la présence du réseau. Le premier chapitre présente le contexte général des NCS et décrit plus particulièrement le problème étudié. Le chapitre suivant propose une architecture informatique permettant de réaliser un retour d'état distant basé sur une structure d'observateur. Deux autres chapitres proposent ensuite la synthèse d'un couple loi de commande / observateur garantissant des performances de convergence exponentielle. Les conditions correspondantes s'écrivent sous forme d'inégalités matricielles linéaires (LMI en anglais) et permettent donc une optimisation. Ces conditions sont basées sur la méthode des fonctionnelles de Lyapunov-Krasovskii et des résultats originaux sont proposés. Une première synthèse peut être effectuée globalement, une seconde permet d'adapter les performances dynamiques à la qualité de service disponible à chaque instant. La seconde approche fait intervenir des résultats originaux sur les systèmes à retards et à commutations. Dans un dernier chapitre, nous proposons une solution complètement asynchrone (gérée par événements). Dans ce cas, le problème des pertes de paquets devient crucial et nous y apportant une réponse. L'ensemble des résultats est confirmé par des expérimentations mises au point dans le cadre de ce travail, et correspondant à un robot léger commandé en temps réel à 40km de distance par Internet

Ce travail théorique a été réalisé dans le cadre général du développement de nouveaux composants mémoires utilisant le stockage de charges grâce à des molécules rédox. Une collaboration combinant recherche fondamentale, dans notre laboratoire, et recherche appliquée avec des équipes du CEA/LETI a conduit à la conception de systèmes hybrides constitués d'une monocouche de molécules rédox greffées sur la surface de silicium, les différents états de charge des molécules servant à stocker l'information. Notre but était de comprendre les paramètres (molécule, lien) gouvernant les transferts de charge et les propriétés électriques de tels systèmes. L'objectif principal de la thèse a donc été de modéliser les propriétés électroniques de molécules rédox et des systèmes résultants de leur greffage sur Si, à l'aide de méthodes basées sur la Théorie de la Fonctionnelle de la Densité. Un premier volet a été consacré à l'étude de processus rédox dans des porphyrine métallées intéressantes pour leur bistabilité. Un deuxième volet rassemble toutes les études sur les systèmes de molécules rédox greffées sur Si. En raison de leur nature hybride, deux approches ont été utilisées. La première, basée sur une description moléculaire où la surface de Si est modélisée par un aggrégat, conduit à des données importantes telles que le gap HOMO-LUMO, la localisation des charges ou les propriétés structurales. La deuxième basée sur des calculs de système périodique où la surface de Si est infinie, donne accès aux densités d'états. Ces données ont été ensuite comparées aux calculs moléculaires et discutées en liaison avec les propriétés électriques déterminées sur des composants tests.

L'électronique dans les voitures devient de plus en plus complexe et représente plus de 30% du coût global d'une voiture. Par exemple, dans une BMW série 5 modèle 2008, on peut trouver jusqu'à 80 calculateurs électroniques communiquant ensemble et représentant aux alentours de 10 millions de lignes de code logiciel. Face à cette montée en complexité, les constructeurs et équipementiers électroniques de l'automobile s'intéressent de plus en plus à des méthodes efficaces de développement, vérification et validation de modules électroniques. Plus précisément, ils focalisent leurs efforts sur la partie logicielle de ces modules puisqu'elle est à l'origine de plus de 80% des problèmes détectés sur ces produits. Dans ce contexte, nous avons mené un travail de recherche dont l'objectif est de proposer une approche globale d'amélioration de la qualité des logiciels embarqués dans les véhicules. Notre recherche part d'un audit des processus et outils actuellement utilisés dans l'industrie électronique automobile. Cet audit a permis d'identifier des leviers potentiels d'amélioration de la qualité logicielle. En se basant sur les résultats de l'audit et en tenant compte de la littérature dans le domaine de la qualité logicielle, nous avons proposé une approche globale de conception de cas de test pour les produits logiciels. En effet, nous avons développé une plateforme de génération automatique de tests pour un produit logiciel. Cette plateforme consiste à modéliser les spécifications du produit logiciel pour le simuler lors de tests, à se focaliser sur les tests critiques (ayant une forte probabilité de détecter des défauts) et à piloter la génération automatique des tests par des critères de qualité ; telles que la couverture du code et de la spécification mais aussi le coût des tests. La génération de tests critiques est rendue possible par la définition de profils d'utilisation réelle par produit logiciel, ainsi que par la réutilisation des défauts et des tests capitalisés sur des anciens projets. En plus des aspects algorithmiques du test logiciel, notre approche prend en compte des aspects organisationnels tels que la gestion des connaissances et des compétences et la gestion de projet logiciel. Notre approche a été mise en œuvre sur deux cas d'étude réels d'un équipementier électronique automobile, disposant de données de tests historiques. Les résultats de nos expérimentations révèlent des gains de qualité significatifs : plus de défauts sont trouvés plus tôt et en moins de temps.

Les champignons sont des microorganismes essentiellement connus en écosystèmes aériens, s'étant diversifiés en milieu continental. A partir d'analyses d'horloges moléculaires, nous avons émis l'hypothèse d'une diversification des champignons dans les océans. Par ailleurs, de nombreux auteurs considèrent les écosystèmes hydrothermaux marins profonds comme le Berceau de la Vie : nous avons donc choisi d'étudier ces milieux, très peu exploités en terme de diversité fongique, dans l'espoir de retrouver des champignons ayant conservé des caractères ancestraux de ce Règne. Des analyses de diversité (établies après la création d'une base de données moléculaires dédiée), par PCR indépendantes de la culture (amplification du gène codant l'ARNr18S), ont révélé des organismes se branchant à la base de la phylogénie des champignons (phylum Chytridiomycota), en accord avec notre hypothèse de travail, couplée à une forte diversité spécifique fongique (phyla Chytridiomycota, Basidiomycota, et Ascomycota). Des souches isolées de ces écosystèmes en laboratoire ont également permis de détecter de nombreuses nouvelles espèces de champignons (phylum Ascomycota). Ces 2 approches combinées nous ont ainsi permis de révéler une diversité insoupçonnée dans ces milieux. Des hypothèses évolutives sur la diversification des champignons en milieu marin ont ainsi pu être proposées. Le second objectif de notre travail était de connaître les rôles de ces organismes au sein de ces écosystèmes. Pour cela, nous avons choisi une approche métagénomique originale : l'échantillon choisi sur la base de la fréquence du gène codant l'ARNr18S et des études de diversité, a été pyroséquencé (GS FLX ; 454 Life Sciences, ROCHE). L'échantillon testé contenait un seul phylotype fongique, constituant une branche profonde des champignons (phylum Chytridiomycota). Six ng d'ADN extraits ont été pyroséquencés en 3 runs indépendants : 168.909 contigs (longueur moyenne : 352 pb) ont été assemblés à partir de 1.441.839 séquences individuelles. Deux approches ont alors été choisies. La première consistait à analyser les contigs générés, afin d'extraire les fragments de gènes fongiques et de reconstruire leur métabolisme hypothétique. Des hypothèses de fonctionnement métabolique des champignons dans ces milieux, établies sur la base de recherche d'homologies dans les bases de données (BLASTX, ORF finder, KOG,...) ont pu être établies. La seconde approche, basée cette fois sur l'étude des séquences non assemblées, consistait à reconstruire les voies métaboliques du métagénome (BLASTX, mgRAST, ASGARD), et reconstituer la composition taxonomique de notre échantillon (MEGAN). Les résultats de l'analyse métagénomique présentés dans cette thèse, nous ont permis d'émettre des hypothèses sur les modes de vie des champignons en écosystème hydrothermal et nous ont également permis de reconstruire avec succès les métabolismes bactériens dominants dans l'écosystème. Les limites de cette analyse, ainsi que les nombreuses perspectives qu'offrent ce travail sont également développées.

Legionella pneumophila est la bact��rie responsable de la l��gionellose, une pneumonie atypique dans les pays industrialis��s. Les souches pathog��nes sont issues de notre environnement apr��s multiplication �� l'int��rieur d'amibes, sont diss��min��es par la technologie humaine, puis peuvent infecter les macrophages alv��olaires humains. Ce travail vise �� caract��riser une famille d'effecteurs du syst��me de s��cr��tion de type IV Dot/Icm transloqu��s dans le cytoplasme de la cellule h��te, des prot��ine kinases, et en particulier �� ��tablir le r��le de la prot��ine kinase LegK2 dans la virulence. L'analyse in silico et des tests de phosphorylation in vitro ont permis d'identifier 5 prot��ine kinases fonctionnelles, LegK1-LegK5, cod��es par la souche ��pid��mique L. pneumophila Lens. Des tests de translocation ont montr�� qu'�� l'exception de LegK5, les prot��ine kinases de Legionella sont transloqu��es dans la cellule h��te de fa��on Icm/Dot d��pendante. LegK2 joue un r��le cl�� dans la virulence, comme d��montr�� par inactivation de g��ne. Les vacuoles contenant le mutant legK2 pr��sentent un recrutement moins efficace de reticulum endoplasmique, ce qui entraine une r��plication intracellulaire retard��e. Un mutant de substitution d��ficient pour l'activit�� kinase pr��sente les m��mes d��fauts de virulence, ce qui d��montre le r��le central de la phosphorylation dans le contr��le de ce processus. Les m��canismes mol��culaires contr��l��s par LegK2 sont actuellement recherch��s par identification de partenaires et/ou substrats prot��iques.

Cette recherche s'insère dans le contexte général de la calibration, en vue d'applications industrielles. Son objectif est d'évaluer la qualité d'une base de données, représentant la manière dont celle-ci occupe, au mieux des objectifs recherchés, son domaine de variation. Le travail réalisé ici fournit une synthèse des outils mathématiques et algorithmiques permettant de réaliser une telle opération. Nous proposons en outre des techniques de sélection ou d'importation de nouvelles observations permettant d'améliorer la qualité globale des bases de données. Les méthodes élaborées permettent entre autres d'identifier des défauts dans la structure des données. Leurs applications sont illustrées dans le cadre de l'évaluation de paramètres fonctionnels, dans un contexte d'estimation par fonctions orthogonales.