Cette thèse traite des effets inélastiques qui ont lieu au sein des courants électroniques. En utilisant un formalisme dépendant du temps, nous avons obtenu des résultats qui apportent une vision riche en renseignements au sujet du couplage électron-phonon. Nous avons pu comparer cette méthode à une approche indépendante du temps, pour en analyser les avantages et inconvénients. Finalement, une étude de chimie quantique est présentée dans le cadre de la microscopie à effet tunnel (STM). Nous avons étudié la chimisorption d'une molécule de tétrathiafulvalène sur une surface d'or: le calcul du transfert de charge vers la surface, du dipôle induit, puis la simulation d'images STM ont été effectués sur la base de la théorie de la fonctionnelle de la densité.

La Tachycardie Ventriculaire Polymorphe Catécholaminergique (TVPC) est une pathologie rythmique héréditaire rare et sévère, responsable de mort subite chez le sujet jeune. Les mutations des gènes RYR2 et CASQ2 sont associées respectivement à une transmission autosomique dominante et récessive de la maladie. Le canal calcique RyR2 et la protéine chélatrice du calcium Casq2 sont situés dans le réticulum sarcoplasmique (RS) où ils participent au complexe de relâchement calcique (CRC), essentiel à l'homéostasie calcique cardiaque. L'analyse de RYR2 et CASQ2 chez 214 probands ayant présenté une TVPC nous a permis d'identifier respectivement des mutations chez 75 et 11 probands. Deux cas de mosaïques germinales et somatiques ont été identifiés dans le gène RYR2. Deux mutations d'épissage du gène CASQ2 ont été validées à l'aide de minigènes. Chez 97 patients négatifs pour RYR2 et CASQ2, nous avons décidé de rechercher des mutations de trois protéines du CRC (la triadine, la junctine et FKBP12.6) en séquençant les gènes correspondants. Nous n'avons retrouvé aucune mutation de la junctine, ni de FKBP12.6. En revanche, nous avons identifié trois mutations de la triadine: une micro-délétion et une mutation non-sens entraînant un codon stop prématuré, ainsi qu'une variation faux-sens, dont la caractérisation à l'aide de modèle animal et cellulaire a montré qu'elle entraînait une dégradation massive de la protéine. Les mutations du gène TRDN seraient associées à une absence de triadine entraînant une dysfonction du CRC, à l'origine des arythmies observées. En conclusion, nos résultats confirment que RYR2 est le gène majeur impliqué dans la TVPC, CASQ2 étant rarement impliqué; et nous rapportons, pour la première fois, des mutations du gène TRDN en pathologie humaine, associée à une forme autosomique rare de TVPC.

Découvert en 1964, le virus d'Epstein-Barr appartient à la famille des gamma-herpèsvirus. Ce virus à ADN présente une forte prévalence (90% de la population adulte est infectée). Ce fut le premier virus identifié comme associé à des cancers (lymphome de Burkitt et d'Hodgkin, carcinome gastrique et de l'oropharynx). Ce virus a pour spécificité de posséder deux cycles distincts : latent et lytique (production de particules virales). Le facteur de transcription viral EB1 (ou Zebra) est un élément clé lors de l'initiation du cycle lytique et semble une cible importante pour l'élaboration de nouveaux traitements. Une première partie de ce travail concerne la caractérisation d'une protéine cellulaire (l'Ubinucléine) qui interagit et inhibe l'activité de EB1. Cette protéine voyage entre noyaux et jonctions serrées. Elle appartient à la famille des " NACos " (nuclear and adhesion complex components). La fonction de l'Ubinucléine n'est pas connue et sa protéomique quand elle est localisée dans les jonctions serrées, a été réalisée. Des études fonctionnelles montrent que l'Ubinucléine interagit avec plusieurs partenaires cellulaires, emprunte la voie d'endocytose dépendante de la clathrine et que sa localisation cellulaire (nucléaire ou dans les jonctions serrées) est affectée par la PKA. Dans une seconde partie, nous nous sommes intéressés à des molécules inhibitrices du facteur de transcription viral EB1. Après criblage à haut débit de composés chimiques (EMBL-Heidelberg), des tests in-vitro ont permis d'en sélectionner un pour des essais in-vivo. Ce composé chimique inhibe l'activité du facteur de transcription EB1 et bloque précocement la mise en place du cycle lytique dans des cellules de lymphome de Burkitt. Il semble donc intéressant d'améliorer l'efficacité et la spécificité de cette molécule.

Après une déprivation sensorielle ou après une réhabilitation sensorielle périphérique, les aires sensori-motrices primaires du cerveau se réorganisent anatomiquement et fonctionnellement. Dans le cas du transfert tendineux, une réhabilitation des fonctions manuelles est opérée grâce à une inversion de certaines fonctions de flexion en extension. Chez les patients opérés, la commande centrale de ces mouvements élémentaires repose sur des processus de plasticité cérébrale, processus encore mal connus, lents qui se stabilisent en une année et qui présentent une co-occurrence avec la récupération manuelle. Nous faisons l'hypothèse que l'IRM fonctionnelle de haute résolution permet de détecter la plasticité cérébrale liée à cette récupération motrice. Cette thèse a pour but de mettre en place des méthodes de suivi longitudinal individuel à partir des images fonctionnelles cérébrales des patients pour étudier la plasticité cérébrale lors de la récupération fonctionnelle. On a d'abord cherché à obtenir des cartes de référence de la motricité fine de la main sur un groupe de sujets contrôles. Ces cartes sont ensuite utilisées pour évaluer, à partir des données obtenues lors du suivi longitudinal de patients, la plasticité cérébrale liée au transfert tendineux. Pour mieux comprendre la représentation des mouvements de flexion et d'extension de la main dans le cortex moteur primaire, nous avons mis en place une étude en IRM fonctionnelle de haute résolution à 3T sur un groupe de 13 sujets sains. Pour généraliser les résultats individuels obtenus pour chaque mouvement au niveau de la population, il faut pouvoir réaligner les cerveaux individuels dans un référentiel commun afin d'effectuer une analyse statistique sur le groupe. Or, la variabilité anatomique inter-individuelle des aires motrices primaires constituait un verrou scientifique car celles-ci ne se réalignaient pas correctement par les méthodes classiques. Dans un premier temps, nous avons donc évalué différentes méthodes de recalage non-linéaires au niveau du cortex moteur pour assurer un alignement inter-individuel robuste. Nous avons comparé une méthode locale, Demons qui permet des déformations locales très importantes des images, une méthode classique non-linéaire (SPM), qui permet un alignement global des images, et une méthode de recalage global difféomorphique (DARTEL) utilisant de nombreux degrés de liberté. De plus, nous avons appliqué une méthode récente basée sur l'alignement des sillons corticaux au préalable à l'utilisation de DARTEL (DISCO+DARTEL) en partenariat avec l'équipe du LSIS, (CNRS Marseille) qui ajoute un caractère local à la technique globale de recalage. Nous montrons que cette dernière méthode produit le meilleur alignement sur des critères à la fois anatomiques (distance de Hausdorff, superposition des masques de tissus, et caractéristiques du champ de déformations) et fonctionnels (précision de la localisation et robustesse statistique des activations détectées). Nous avons alors pu établir des cartes de référence en haute résolution des mouvements élémentaires de la main, selon la dominance manuelle, selon la direction du mouvement et selon le segment de la main. Ces cartes présentent de multiples foyers d'activation et un chevauchement important dans la région dite du " hand-knob ". Dans un deuxième temps, nous avons évalué la robustesse de nos résultats, en réalisant une deuxième série d'examens sur les mêmes sujets contrôles (test-retest). Deux patients ont été suivis longitudinalement: avant la chirurgie (M0), à 1 mois (M1), à 3 (M3), 6 (M6) et 12 mois (M12) après la chirurgie. On a observé le recrutement au cours de la récupération de la SMA, de M1 et S1 ipsilatéral, de S1 contralatéral et des lobules V et VI du cervelet. Par rapport aux sujets sains, les patients mettent en place une réorganisation compensatoire au cours de la récupération fonctionnelle.

L'interaction entre la matière et le rayonnement est un domaine bien établi de la physique. Pour un physico-chimiste, cette interaction peut être utilisée comme une sonde (spectroscopie) ou pour provoquer des réactions chimiques (photo-chimie). Les mécanismes des réactions photochimiques sont difficiles à étudier expérimentalement et même les études les plus sophistiquées de spectroscopies femtosecondes peuvent bénéficier énormément des simulations théoriques.Les résultats spectroscopiques d'ailleurs ont souvent besoin des calculs théoriques pour l'analyse de leurs spectres. Les méthodes théoriques pour décrire les processus photochimiques ont été principalement développées en utilisant le concept de la fonction d'onde à N corps et ont eu des succès remarquables. Cependant de telles approches sont généralement limitées à des petites ou moyennes molécules. Heureusement la théorie de la fonctionnelle de la densité dépendant du temps (TD-DFT) a émergé comme une méthode simple de calcul pouvant être appliquée à des molécules plus grandes, avec une précision qui est souvent, mais pas toujours, semblable à la précision provenant des méthodes basés sur la fonction d'onde à N électrons. Une partie de cette thèse consiste à surmonter les difficultés des approximations utilisées de nos jours en TD-DFT. En particulier, nous avons examiné la qualité des intersections coniques quand l'approche du retournement de spin non collinéaire de Ziegler-Wang est utilisée et nous avons montré que l'approche du retournement de spin, parfois ,améliore dans des cas particuliers, mais que c'est n'est pas une solution générale pour mieux décrire les intersections coniques dans les simulations photochimiques basées sur la TD-DFT. La plupart des parties de cette thèse traite d'améliorations algorithmiques, soit pour améliorer l'analyse des résultats de la TD-DFT, soit pour étendre les calculs de TD-DFT à de grandes molécules. L'implémentation de l'analyse automatique des symétries des orbitales moléculaires dans deMon2k est une contribution pour améliorer l'analyse des résultats de la TD-DFT. Cela a aussi servi comme une introduction au projet de programmation majeur. La contribution méthodologique principale dans cette thèse est l'implémentation des équations de Casida dans le code BigDFT fondé sur le formalisme des ondelettes. Cette implémentation a aussi permis une analyse détaillée des arguments positifs et négatifs de l'utilisation de la TD-DFT fondée sur les ondelettes. On montre qu'il est plus facile d'obtenir des orbitales moléculaires précises qu'avec deMon2k. Par contre, la contribution des orbitales inoccupées est plus problématiques qu'avec un code de gaussienne comme deMon2k. Finalement, les équations de base des gradients analytiques des états excités sont dérivées pour la TD-DFT. La thèse se termine avec quelques perspectives de travaux futurs.

Les blessures médullaires induisent chez les sujets atteints des déficiences motrices qui se traduisent par une paralysie partielle ou totale. Face aux limites des méthodes thérapeutiques classiques telles que la chirurgie et les médicaments, la stimulation électrique fonctionnelle (FES) des muscles représente une solution alternative combinant à la fois des bénéfices thérapeutiques largement prouvés et la possibilité de contrôler les membres paralysés à des fins de suppléance fonctionnelle. Cependant, le contrôle artificiel par FES pose un certain nombre de problèmes liés à la nature redondante de l'actionnement musculaire. Par conséquent, le choix des séquences de stimulation électrique est souvent fait de manière empirique, basé sur la seule expérience des cliniciens. Ainsi, la compréhension et la caractérisation des systèmes musculosquelettiques sous FES s'avèrent nécessaire. Elles impliquent la modélisation des différents phénomènes biomécaniques et physiologiques ainsi que l'identification des paramètres du modèle. Les principales contributions de cette thèse sont 1) la mise en place d'un protocole d'identification non-invasif des paramètres du système musculosquelettique sous FES et son application dans le cadre de l'articulation du genou chez les blessés médullaires humains et 2) la synthèse des séquences de stimulation électrique en utilisant des techniques d'optimisation non-linéaire basées sur le modèle identifié.

Ce manuscrit présente une méthode de conception au niveau système reposant sur la programmation fonctionnelle typée et visant à atténuer certains des problèmes complexifiant le développement des systèmes numériques modernes, tels que leurs tailles importantes ou la grande variété des blocs les constituant. Nous proposons un ensemble de mécanismes permettant de mélanger au sein d'un même design plusieurs formalismes de description distincts ("modèles de calcul") se situant potentiellement à des niveaux d'abstraction différents. De plus, nous offrons au concepteur la possibilité d'expliciter directement les paramètres explorables de chaque sous-partie du design, puis d'en déterminer des valeurs acceptables via une étape d'exploration partiellement ou totalement automatisée réalisée à l'échelle du système. Les gains qu'apportent ces stratégies nouvelles sont illustrés sur plusieurs exemples.

Dans les prairies subalpines, l'abandon de certaines pratiques agricoles (fertilisation, fauche ou pâturage) ou à l'inverse, leurs intensifications entrainent une altération de la diversité fonctionnelle et spécifique des végétaux, de l'activité microbienne du sol ainsi que de la disponibilité de l'azote du sol et des processus de transformation de l'azote. L'hypothèse émise concerne les changements dans la distribution de la dominance des traits de plantes qui agiraient comme un déterminant important sur la productivité des plantes, la diversité fonctionnelle des micro-organismes du sol et sur les mécanismes des cycles de l'azote (N) et du carbone (C). Les hypothèses testées sont que : (i) l'augmentation de la dominance des traits liés aux stratégies conservatives et exploitatives promeut les espèces bactériennes K et r sélectionnées ; et (ii) ces interactions plantes-micro-organismes établiront les rythmes des cycles de l'N et du C et donc les services écologiques associés. L'approche originale de ce projet consiste en une étude de quatre espèces que l'on retrouve sur les prairies typique des bassins versant agricoles subalpins: deux espèces de monocotylédone et deux espèces dicotylédones, avec une espèce à stratégie conservative et une espèce à stratégie exploitative pour chacun des groupes. Ces plantes seront cultivées avec un sol pauvre en nutriment qui subira ou non un traitement de fertilisation ; ce qui permettra un contrôle de la disponibilité en N du sol. En parallèle, l'étude d'un mésocosme contenant un sol inoculé sera effectuée avec pour objectif de préciser le rôle des micro-organismes dans les mécanismes de rétroaction entre le sol et les plantes. Dans le cadre du projet (VITAL, EU Biodiversa) dans laquelle entre cette étude, ces mêmes espèces seront cultivées dans les Alpes autrichiennes et dans les prairies du Royaume-Unis. In subalpine grasslands, the neglect of some agricultural practices (fertilization, mowing or pasture) or on the contrary, their intensification involve a deterioration of the functional and specific diversity of plant, soil microbial diversity as well as soil nitrogen availability and nitrogen transformation processes. Our overarching hypothesis is that changes in the dominance distribution of plant traits will act as an important determinant of plant productivity, microbial functional diversity and carbon and nitrogen cycling. The hypothesis tested are that: (i) increased dominance of traits linked to conservative or exploitative strategies promotes K and r-selected microbial species; and (ii) these plant-microbial linkages will determine carbon and nitrogen cycling rates, and hence the associated ecosystem services. The original approach of this project consists studying four species from the typical grasslands of subalpine agricultural mountainside basins: two grasses species and two forbs species, with conservative strategiy species and exploitative strategy species for each group. These plants will be cultivated with low nutrient soil which will undergo or not fertilization treatement to control soil nitrogen availability. In a parallel study, mesocoms containing an inoculated soil will be carried out to clarify the role of microbe in plant-soil feedback processes. Thanks to the EU framework of the project (VITAL, EU Biodiversa) in which enters this study, these same species will be cultivated in the Austrian Alps and the United Kingdom grasslands.

Th.--Sci. math.--Paris 11--Orsay, 1983. N°: 2771.

Il n'existe actuellement aucun traitement efficace pour les patients présentant une blessure au niveau de la moelle épinière. Ce triste constat est, en partie, dû à la présente d'une cicatrice empêchant la repousse des tissus. Dans ce contexte, des biomatériaux (composés non-toxiques) pourraient être implantés afin de réduire la cicatrice en formation et de fournir un support de repousse aux fibres nerveuses. Parmi ces biomatériaux, certains semblent induire de nombreuses améliorations chez le rat. Nous avons renforcé ces résultats, à l'aide de techniques électrophysiologiques. De plus, nous avons développé un nouveau matériau dégradable afin de limiter toutes réactions délétères à long terme. Après avoir synthétisé notre matériau, combinant les qualités de dégradabilité de l'acide poly(lactique) et les propriétés mécaniques du poly(méthacrylate d'hydroxyéthyle), nous avons évalué ses différentes caractéristiques et ses effets thérapeutiques. Les résultats obtenus sont encourageants. Il serait maintenant intéressant de coupler notre biomatériau à des molécules bioactives ou à des cellules. / Currently, there is no treatment for patients with spinal cord injury. This pessimistic statement is, in part, due to the presence of a scar that prevents tissue regrowth. In this context, biomaterials (non-toxic compounds) could be implanted in order both to reduce the scar formation and to provide a growth support for nervous fibers. Among those biomaterials, many seem to induce numerous benefic effects in the rat model. We confirmed these data by the use of electrophysiological techniques. In addition, we developed a new degradable material so as to limit any long term deleterious reactions. After having synthesized our material, combining the degradable quality of the poly(lactic acid) and the mechanical properties of the poly(hydroxyethyl methacrylate), we analyzed its different characteristics and its therapeutic effects. The obtained results are encouraging. Now, it would be interesting to couple bioactive molecules or cells with our biomaterial scaffold.