Abstract: The default mode network of the brain is a set of functionally connected regions associated with introspection and daydreaming. Recent fMRI studies have discovered that the default mode network is often perturbed in the diseased brain. For example, the default mode network is known to be modulated in dementia, ADHD, depression, and schizophrenia, among others. This has led many into believing that this network could have a role in the physiopathology of nervous system disease, or could be a useful marker of brain function. However, very few studies have yet been done which investigate how surgical lesions such as brain tumours affect the default mode network. Consequently, the goal of this project was to characterise the effect of brain tumours on the default mode network based on their location, histological type, and other parameters. / Le mode de fonctionement par défaut du cerveau est un réseau cérébral associé à la rêverie et à l’introspection. Des études récentes sur ce réseau ont découvert qu’il est perturbé dans plusieurs pathologies cérébrales. Par example, le mode de fonctionnement par défaut est modulé en démence, TDAH, dépression, schizophrénie et plusieurs autres maladies liés au cerveau. Ceci a mené à l’hypothèse que le mode de fonctionnement par défaut pourrait avoir un rôle dans la physiopathologie des maladies du système nerveux, ou pourrait être un marqueur utile du fonctionnement cérébral. Par contre, très peu d’études ont investigué l’effet de lésions chirurgicaux comme les tumeurs cérébrales sur le mode de fonctionnement par défaut. Par conséquent, le but de ce projet était de caractériser l’importance de l’histologie, de la localisation et de plusieurs autres paramètres de l’effet d’une tumeur cérébrale sur le mode de fonctionnement par défaut.

Ce travail de thèse investigue la cinématique des doigts longs par deux approches différentes et complémentaires ainsi que la faisabilité de la fusion entre celles-ci. La première approche comporte le développement complet d’un protocole d’évaluation fonctionnelle tridimensionnelle des doigts. Des mouvements continus sont étudiés de manière in vivo et la cinématique des cinq doigts est visualisée simultanément. La seconde approche consiste en l’application d’une méthodologie in vitro de modélisation des doigts afin de créer un modèle anatomiquement fidèle permettant d’apprécier la cinématique tridimensionnelle ainsi que différents paramètres biomécaniques des muscles mobilisant les doigts longs. Les deux approches sont finalement comparées et la faisabilité de leur couplage étudiée en vue d’une fusion des données issues de ces deux méthodologies. Les méthodes développées dans ce travail sont également considérées dans le cadre d’une utilisation clinique. La première partie de ce travail présente la méthodologie complète d’un protocole novateur d’évaluation de la cinématique des doigts in vivo. Plusieurs mouvements analytiques et fonctionnels des doigts ont été analysés sur un échantillon de vingt sujets sains. Les mouvements analytiques ont tout d’abord permis d’étudier le comportement physiologique des doigts mais également de constater des spécificités fonctionnelles de chacun. Les mouvements fonctionnels ont ensuite permis d’analyser la biomécanique des doigts lors de mouvements plus complexes. Les synergies intra- et inter-doigts ont été étudiées et les spécificités des muscles mobilisant les doigts sont discutées. Enfin, une base de données de sujets sains a été créée pour permettre de futures études incluant des sujets souffrant de pathologies de l’appareil neuro-musculo-squelettique de la main. Les limites mises en évidence ainsi que le rôle des muscles décrit dans cette première partie justifient l’emploi de la modélisation dans la suite de ce travail.La deuxième partie de ce travail apporte une contribution à la modélisation musculo-squelettique des doigts longs. Une nouvelle méthodologie de création de référentiels pour les segments des doigts longs est présentée et confrontée à une méthodologie faisant standard (recommandations de l’International Society of Biomechanics). Par ailleurs, le modèle développé sur base de données tomodensitométriques a permis d’étudier plusieurs paramètres de la cinématique par positions discrètes des doigts longs. Le modèle est apparu satisfaisant concernant la cinématique articulaire. Une méthodologie originale de modélisation des muscles extrinsèques des doigts est également présentée. Les résultats de l’étude des excursions tendineuses et des bras de levier musculaires ont permis de conclure que le modèle est pertinent pour l’étude de la cinématique articulaire des doigts longs et des paramètres musculaires présentés dans certaines limites. Le modèle musculo-squelettique décrit constitue une base pour de multiples améliorations futures dont certaines sont abordées dans ce travail. Afin de rendre le modèle le plus proche de la réalité, les données des deux premières parties du travail sont envisagées dans le cadre d’une fusion de données. La dernière partie de ce travail s’intéresse à la faisabilité de la fusion entre la méthodologie d’évaluation fonctionnelle de la cinématique des doigts in vivo et la modélisation musculo-squelettique des doigts longs. De nombreux paramètres cinématiques ont été comparés et les limitations identifiées ont été investiguées, dont notamment les artéfacts liés aux déplacements des tissus mous sur les segments osseux. Par ailleurs, les perspectives d’utilisation de ces deux méthodologies dans un environnement clinique sont également abordées. Dans sa globalité, ce travail apporte une contribution à la connaissance de la cinématique des doigts longs par deux approches différentes ainsi que par l’étude de la faisabilité de la fusion entre celles-ci. Les méthodologies présentées offrent de multiples possibilités. Les limitations inhérentes aux méthodologies employées dans ce travail sont étudiées et discutées. De multiples pistes de réflexion et d’études futures sont également présentées sur base des travaux décrits. La fusion des données abordée pourra dans les travaux futurs permettre de développer des outils pour l’analyse fonctionnelle des doigts dans des applications en recherche fondamentale ou en routine clinique. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L’analyse du phénomène de la transformation des biens de consommation en s'intéressant à l’expansion fonctionnelle de ces biens au cours du temps, a à la fois pu mobilisé et questionné différentes approches théoriques, que ce soit en sciences de gestion, en économie évolutionniste ou encore en ingénierie de la conception.La thèse propose d’évaluer l’expansion fonctionnelle des biens de consommation, afin de comprendre si leur transformation est un phénomène rare ou au contraire permanent. À l’aide d’un nouvel instrument de mesure, tout d’abord, nous rejetons l’hypothèse lancastérienne de la stabilité des biens de consommation au cours du temps, en montrant que leur transformation est permanente et que de nouvelle fonctions émergent d'une manière continue au cours du temps. Ensuite, nous montrons que l’émergence de l’innovation est non-poissonienne et contrôlée, qu’elle n’est pas exclusivement résultat d’un choc externe à la conception, mais qu’une innovation peut émerger indépendamment des besoins du marché ou des nouvelles technologies, à travers des efforts de la conception innovante.Enfin la thèse étudie le rôle de la prescription consumériste dans le maintien de la dynamique du marché au cours du temps, laquelle exige un apprentissage permanent de l’expansion fonctionnelle par les consommateurs. Nous montrons donc comment et pourquoi la prescription facilite ce processus d’apprentissage lequel garantit à son tour, une transformation permanente des biens de consommation, ce qui implique une dynamique continue entre l’offre et la demande. / The analysis of the phenomenon of consumer goods transformation based on the functional expansion of these goods over time, has mobilized and challenged various theoretical approaches, whether in management science, evolutionary economics or engineering design.This thesis proposes to assess the functional expansion of consumer goods, to understand whether the transformation of consumer goods is rare or rather permanent over time. Using a new measuring tool, first, we could reject the lancasterian hypothesis of stability of consumer goods over time, by showing that the transformation of consumer goods is permanent and that new functions emerge constantly over time. Then we have shown that the emergence of innovations is non-poissonian emergence and controlled, that it is not exclusively the result of an external shock from the design, but that innovation can tip regardless of market needs or new technologies, through innovative design efforts.Finally, the thesis examines the role of consumerist prescription in maintaining market dynamics over time. This dynamic requires the continuous learning of functional expansion by consumers. So we show how and why the prescription facilitates the learning process, which in turn ensures a permanent transformation of consumer goods, and implies a continuous dynamic between supply and demand.

L'objectif de cette thèse est de produire une avancée dans la compréhension du phénomène de fragilisation par les métaux liquide (FML), en nous appuyant sur l'étude expérimentale et numérique du couple cuivre/mercure. La fragilisation du cuivre pur OFHC (Oxygen Free High Conductivity) par le mercure liquide est mise en évidence et quantifiée par des mesures de ténacité. En outre, un procédé d'ingénierie des joints de grains est appliqué afin d'augmenter de façon importante la proportion de joints de grains spéciaux Σ3 dans le cuivre. Des essais de FML sont alors réalisés et permettent d'établir le rôle de ces joints de grains dans la fragilisation du cuivre par le mercure liquide. En parallèle, des modélisations de joints de grains spéciaux Σ3 et Σ5 sont réalisées par calcul basés sur la théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT). Ces modélisations permettent à la fois de mettre en évidence une réduction des propriétés mécaniques de ces joints de grains en présence d'atomes de mercure, ainsi que de comprendre l'immunité des joints Σ3 observée expérimentalement. Cependant, ces modélisations ne permettent pas de rendre compte quantitativement des observations expérimentales. Pour améliorer cette description atomique de la FML, une contribution non locale est ajoutée, via l'utilisation d'un modèle de zone cohésive nourri par calcul DFT. Il est montré que le confinement du métal liquide en extrême pointe de fissure engendre une force normale aux parois de la fissure (l'origine physique de cette force est discutée), et que l'introduction de cette nouvelle composante permet de rendre compte des observations expérimentales de façon beaucoup plus quantitative. Ce dernier modèle est appuyé par la réalisation d'expériences de FML sous pression hydrostatique. / The aim of this thesis is to make an advance in the liquid metal embrittlement (LME) understanding, based on the experimental and numerical studies of the copper/mercury system. OFHC (Oxygen Free High Conductivity) copper embrittlement by liquid mercury is studied and quantified by toughness measures. Moreover, grain boundary engineering (GBE) is implemented in order to increase the proportion of special Σ3 grain boundaries. LME tests are performed and allow to establish the particular behaviour of the Σ3 grain boundaries in the copper embrittlement by liquid mercury. At the same time, modelling of special Σ3 and Σ5 grain boundaries based on density functional theory are performed. This allows to show the weakening of mechanical properties of both grain boundaries containing mercury atoms, and also to understand the immunity of Σ3 grain boundaries as observed experimentally. However, experimental observations can not been qualitatively explained by these modelling. In order to improve this description, a non-local contribution is introduced by means of a cohesive zone model. It is shown that the confinement of the liquid metal at the very crack tip produces a force normal to the surface of the solid (the origin of this force is discussed), and that the consideration of this force allows to describe more accurately experimental results. This model is supported by LME experiments under hydrostatic pressure.

Nos travaux se situent au croisement de trois domaines : la sûreté de fonctionnement, l'analysefonctionnelle et l'ingénierie des modèles. Dans l'objectif d'assister les analyses préliminaires desrisques, nous avons proposé d'exploiter les modèles issus de l'analyse fonctionnelle de l'avion. Cesmodèles décrivent les dépendances entre les fonctions qui doivent être réalisées durant une phasede vol. Pour exploiter ces modèles, nous avons introduit la notion d'efficacité qui mesure ledegré de contribution d'une fonction à la réalisation nominale d'une phase de vol. Cette notionest utile pour les analyses de risques car elle permet de formaliser divers cas dedysfonctionnements des fonctions et pour évaluer le niveau de dégradation d'une phase de vol encas de dysfonctionnement d'une ou plusieurs fonctions. Nous avons proposé d'annoter les modèlesissus de l'analyse fonctionnelle avec des informations relatives à l'efficacité des fonctions et à leursdysfonctionnements possibles. En suivant les principes de la transformation de modèles, nousavons étudié les moyens de produire le plus automatiquement possible des modèles utiles auxanalyses de risques à partir des modèles annotés. Les modèles produits sont décrits avec lelangage AltaRica, ils peuvent être analysés avec les outils associés à ce langage afin d'évaluerl'effet du dysfonctionnement de fonctions de l'avion ou de rechercher les combinaisons dedysfonctionnements les plus critiques. L'approche proposée a été appliquée pour analyser lesrisques associés aux fonctions utiles lors du décollage d'un avion. / Our work links three domains: safety, functional analysis and model based engineering. In orderto assist preliminary risk analysis, we have proposed to exploit models developed for functionalanalysis. These models describe dependencies between functions that have to be performed duringa flight phase. To exploit these models, we have introduced the notion of efficiency thatmeasures the degree of contribution of a function to the nominal realisation of a flight phase.This notion is useful for risk analysis because it enables the formalisation of various cases offunction failures and the evaluation of the level of degradation of a flight phase in case offunction failures. We have proposed to annotate functional analysis models with informationrelated with function efficiency and potential function failures. Following the principles of modeltransformation, we have studied the means to produce as automatically as possible models thatcould be used to support risk analysis starting from annotated models. Produced models aredescribed with the AltaRica language, they can be analysed with the tools associated with thislanguage in order to evaluate the effect of function failures or to search for the most criticalcombinations of failures. The approach was applied in order to analyse the risks associated withthe functions used during an aircraft take-off.

La biogenèse des ribosomes est un processus hautement complexe impliquant plusieurs centaines de facteurs de synthèse dont la finalité est la production de toutes les protéines de la cellule. Chaque étapes de la ribogenèse est une source potentielle d’erreur et est vérifiée par des mécanismes de contrôle de qualité redondants et rigoureux. <p><p>Dans la première partie de ma thèse, j’ai collaboré à une meilleure compréhension d’une des voies de la surveillance nucléolaire, celle qui dégrade les pré-ribosomes défectueux recrutée à partir de l’extrémité 3’ des ARN ribosomiques (ARNr). Suite à une erreur d’assemblage, les pré-ARNr sont polyadénylés par le complexe nucléaire TRAMP, ce dernier est recruté cotranscriptionnellement. Les ARNr polyadénylés deviennent alors des substrats pour l’exosome et sont dégradés. <p><p>On ignore comment la synthèse des ARNr, leur maturation et la surveillance nucléolaire sont intégrées mais on suspecte l’existence d’une interface physico-fonctionnelle à l’ADNr. Dans une deuxième partie de ce travail, nous avons testé si des cofacteurs de l’exosome, les protéines Nrd1/Nab3 étaient impliquées dans la surveillance des pré-ARNr. Nous rapportons que, chez la levure S. cerevisiae, le facteur d’élongation Spt5 interagit avec l’ARN polymérase (Pol) I et avec Nrd1. L’interaction entre Spt5 et ces deux protéines requiert la présence d’un domaine particulier situé à l’extrémité C-terminal ressemblant au « Carboxy-terminal domain » (CTD) de la Pol II appelé « Carboxy terminal repeat » (CTR). Spt4/Spt5 et Nrd1/Nab3 interagissent fonctionnellement avec Rrp6, sous-unité catalytique de l’exosome. Ces complexes colocalisent à l’ADNr, comme déterminé par ChIP. Des mutations dans le domaine de liaison à l’ARN (RRM – « RNA recognition motif ») de Nrd1 mais pas dans son domaine de liaison au CTD (CID – « carboxy-terminal interacting domain ») de la Pol II et dans le RRM de Nab3 mènent à l’accumulation de transcrits ribosomiques aberrants polyadénylés. Ceci indique que Nrd1/Nab3 contribue au recrutement de la surveillance nucléolaire à la Pol en cours d’élongation pour « scruter » les transcrits ribosomiques naissants. <p><p>Nous proposons un modèle dans lequel Nrd1/Nab3 sont recrutées à la machinerie d’élongation de la transcription via leur interaction avec Spt5 afin de surveiller la synthèse des transcrits ribosomiques. Si un problème dans la fabrication des transcrits naissants a lieu, des sites de liaison pour Nrd1/Nab3 sur les pré-ARNr normalement recouverts de facteurs de synthèse seraient dénudés. Ceci marquerait les transcrits ribosomiques aberrants et entrainerait leur dégradation par les machineries de dégradation TRAMP et exosome. <p> / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les mutations génétiques et les conditions pathologiques affectent la connectivité functionnelle du cerveau. Nous avons combiné la mutagénèse chez la souris et l’analyse de connectivité fonctionnelle (CF) par imagerie en Resonance Magnétique Nucléaire (IRM) pour déterminer l’impact de la délétion du gène codant pour le récepteur orphelin GPR88 sur la CF du cerveau entier. En utilisant une approche non biaisée, nous avons découvert que la délétion génétique chez la souris altère fortement le Default Mode Network, une caractéristique de nombreuses maladies psychiatriques. Nous avons aussi observé des modifications importantes de la connectivité des cortex moteurs et somatosensoriels,et du striatum en accord avec le pattern d’expression du récepteur. Enfin, une analyse par régions d’intérêt montre une perturbation importante du réseau mesocorticolimbic, qui pourrait expliquer la tendance de ces animaux à consommer de fortes quantités d’alcool. La concordance entre les altérations de CF et celles du comportement des animaux GPR88 knockout positionnent ce récepteur comme une cible prometteuse pour le traitement de maladies psychiatriques. / Pathological agitations of the brain and the expression or mutation of single gene affect overall brain connectivity. Here we combined mouse mutagenesis with functional and structural MRI and explored mouse whole brain connectivity maps non-invasively in response to the inactivation of Gpr88 gene. We perceived robust modifications in the default mode network which is considered a hallmark of many psychiatric conditions, followed by sensori-motor network allied to sensorimotor gating deficiency underlying hyperactivity phenotype in Gpr88-/- mice. In addition, hippocampal and dorsal striatum functional connectivity perturbations might underlie learning deficiency and weakened amygdala connectivity with cortex and striatum might suggest triggering of risk-taking behavior previously observed in these animals. Moreover, Gpr88 deletion strongly modifies the reward network leading Gpr88-/- mice vulnerable to alcohol intake. This is the first evidence of Gpr88 involvement in reshaping the mouse brain connectome. The concordance between connectivity alterations and behavior deficits posits Gpr88 as a potential target for psychiatric disorders.

L’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) est un outil de choix pour cartographier d’une manière non invasive l’activité du cortex, donnant ainsi un accès à l’organisation fonctionnelle cérébrale. Cette organisation des aires cérébrales en réseaux complexes reste encore un vaste sujet d’étude, autant dans le domaine de la recherche fondamentale, pour mieux comprendre le développement et le fonctionnement du cerveau, que dans le domaine clinique, à des fins diagnostiques par exemple. Les réseaux cérébraux dits de repos, chez un sujet donné, peuvent être observés lors d’études IRMf lorsqu’aucune tâche motrice ou cognitive n’est imposée au sujet imagé. La première partie de cette thèse a permis le développement d’une méthode automatique d’identification de ces réseaux. Réalisée à l’échelle du sujet, cette méthode permet de sélectionner tous les réseaux spécifiques au sujet ce qui s’avère nécessaire dans un cadre diagnostique où l’individu prime. Au delà de la détection et de l’identification de ces réseaux, l’étude de leurs modes d’interaction dans l’espace et dans le temps et plus généralement l’analyse de la dynamique de la connectivité fonctionnelle (DCF) fait l’objet d’un intérêt grandissant. Cette analyse nécessite le développement de méthodes innovantes de traitement du signal et de l’image qui, pour l’heure, sont encore de nature exploratoire. La deuxième partie de cette thèse présente donc de nouvelles approches pour caractériser la DCF en utilisant le cadre probabiliste de modèles de Markov cachés multidimensionnels. Les mécanismes conversationnels entre réseaux cérébraux peuvent ainsi être identifiés et caractérisés à l’échelle de la seconde. Deux applications, au niveau du sujet puis du groupe, ont permis de mettre en avant les modifications des propriétés dynamiques des interactions entre réseaux sous certaines conditions ou pathologies. / The functional magnetic resonance imaging (fMRI) is a perfect tool for mapping in a non- invasive manner the activity of the cortex, giving access to the functional organization of the brain. This organization of brain areas into complex networks remains a large topic of study, both from a fundamental research perspective, to better understand the development and function of the brain, and from a clinical perspective, for diagnostic purposes for instance. The resting-state networks in a given subject can be observed in fMRI studies where no motor or cognitive tasks are imposed to the subject. The first part of this thesis focused on the development of an automatic identification method of these networks. Performed at the subject level, this method selects all the resting-state networks proper to the subject. Beyond the detection and identification of these networks, the study of interactions between these networks in space and time, and more generally the analysis of the dynamic functional connectivity (DFC), is the subject of growing interest. This analysis requires the development of innovative methods of signal or image processing that, for now, are still exploratory. The second part of this thesis thus presents new approaches to characterize the DFC using the probabilistic framework of multidimensional hidden Markov models. Conversational mechanisms between brain networks can be identified and characterized at the resolution of the second. Two applications, first on a single subject then on a group, helped to highlight the changes of dynamic properties of interaction between networks under certain conditions or diseases.

Les couvertures d'infrastructure de transport en milieu urbain sont des opérations urbaines répondant à un certain nombre de problématiques de politique publique relatives à des questions urbaines, foncières, etc. Elles s'attachent notamment à la résorption et au traitement de l'effet de coupure et autres nuisances générées par la présence de grand linéaires routiers ou ferroviaires au sein d'un tissu urbain dense. Ces interventions, résolument complexes, souffrent de l'absence de cadre spécifique et d'un manque de vision globale.Afin de proposer des méthodes et des outils d'évaluation des couvertures d'infrastructures en milieu urbain aux acteurs concernés par ces projets, ce travail de doctorat élabore une méthode fondée sur une approche systémique. La modélisation fonctionnelle permet d'intégrer la complexité que représente le système couverture d'infrastructure dans son contexte urbain et de formaliser les interactions caractérisant le système, les hiérarchiser et y associer des méthodes d'évaluations. Le travail de modélisation, dans sa phase de validation, est mené sur plusieurs couvertures, concernant des typologies d'infrastructures différentes et de contextes urbains contrastés. Des perspectives d'évaluation sont alors envisagées sur la base du modèle fonctionnel obtenu. / Structural covers for transport infrastructures in an urban environment answer to public policy issues relating to urban questions, real estate questions, etc. They adress in particular the absorption and processing of the barrier effect and other nuisances generated by the presence of large road or rail linear within a dense urban fabric. These interventions, resolutely complexes, suffer from the absence of a specific framework and a lack of overall global vision.In order to propose methods and tools for urban structural cover assessment to the actors affected by these projects, this PhD work thesis develops a method based on a systemic approach. Functional modeling allows to integrate the complexity that represents the system infrastructure cover in its urban context, and to formalize the interactions that characterize the system, to prioritize them and to associate them evaluation methods. The modeling work in its validation phase is conducted on several structural covers, concerning different infrastructure types and contrasting urban contexts. Some perspectives of assessment are considered, based on the obtained functional model.

Ce travail de recherche translationnelle a pour objectif de corréler les données de l'imagerie anatomique et fonctionnelle, aux facteurs pronostiques cliniques, biologiques, histologiques, moléculaires du cancer de prostate. Nos travaux ont permis de montrer que l'IRM prostatique permettait de détecter et de stratifier le risque de cancer de prostate dit "significatif", que l'IRM couplée aux biopsies prostatiques ciblées permettait d'identifier plus de cancers de prostate significatifs que les biopsies dites "systématiques", que l'IRM donnait des informations sur l'agressivité du cancer de prostate définie in situ par les marqueurs histologiques et moléculaires, que cette information était plus juste que celle obtenue par la stratégie diagnostique actuelle du dosage de PSA et des biopsies prostatiques qui sous estiment l'agressivité tumorale, qu'il existait cependant des formes de cancer dont l'agressivité ne pouvait être déterminée ni par l'imagerie, ni par l'analyse histologique standard mais seule par une analyse moléculaire. / This study represents a translational research with the objective to identify prognostic biomarkers in prostate cancer (PCa) by means of a radio-genomics strategy that integrates gene expression, biology, histology, and medical images. Our results show that; multiparametric MR imaging of the prostate provide clinically relevant stratification of the risk of showing prostate cancer ; that MRI/TRUS-fusion imaging protocol with limited targeted biopsies detected more men with clinically significant PCa, that we were able to confirm that functional MRI (diffusion) and morphologic MRI (Tmax) were well correlated with tumor aggressiveness as defined by Gleason score and genomic score, that the ADC values of suspicious areas on prostate MR imaging are strongly correlated with post-surgical Gleason score, that ADC values performed significantly better than TRUS biopsy Gleason scores for the prediction of prostate cancer aggressiveness as defined by prostatectomy Gleason score or by Ki-67 proliferation index.