TRAIL (Tumor necrosis factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand) induit l’apoptose des cellules cancéreuses de manière sélective, tout en épargnant les cellules saines. TRAIL peut aussi activer des voies de signalisation de survie cellulaire dans des cellules cancéreuses résistantes à l’induction de la mort programmée après traitement. Les cellules cancéreuses que nous avons étudiées sont caractérisées par un phénotype de mort cellulaire fractionnée en réponse à TRAIL, c’est-à-dire que seule une fraction de la population meurt en présence de TRAIL, alors que l’autre fraction active la survie cellulaire. Lors de notre étude nous avons montré que les récepteurs de TRAIL jouent un rôle particulièrement important dans l’engagement de ces cellules vers l’une ou l’autre de ces voies. De telles recherches permettront de mieux appréhender la complexité de la signalisation TRAIL-dépendante, et de proposer des thérapies combinées qui réduiront la progression tumorale induite par TRAIL. / Tumor necrosis factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand (TRAIL) gives a promise for cancer selective therapy as it exclusively induces apoptosis in tumor cells while sparing normal tissues. TRAIL also activates pro-survival pathways in cancer cells resistant to TRAIL-induced cell death. In this study we used clonal populations of cancer cells that respond in fractional killing upon TRAIL treatment: only a fraction of a clonal cancer cell population dies while another survives, activates non-apoptotic cascades and proliferates. We found that TRAIL receptors play an important role in the bifurcation of TRAIL signaling in populations of cancer cells that respond in fractional killing upon TRAIL challenge. These results will provide insights for evaluating whether combined therapies targeting components promoting the activation of pro-survival signaling would allow the use of rhTRAIL/DR5 agonistic antibodies to activate TRAIL-mediated killing while avoiding TRAIL-induced tumor progression.

Le Misti et l'Ubinas sont deux volcans actifs de la Zone Volcanique Centrale des Andes du Sud du Pérou. Le Misti est situé au front de l'arc volcanique plio-quaternairee, tandis que l'Ubinas se trouve à l'arrière de cet arc (~40 km à l'Est). L'étude minéralogique et géochimique (éléments majeurs, traces et isotopes de Sr, Nd et o) des produits récents émis par ces volcans (<112 ka au Misti, <370 ka à l'Ubinas) montre que le Misti a émis principalement des andésites et quelques dacites, alors que des rhyolites ont été émises exceptionnellement entre 31 et 34 ka. L'Ubinas posséde une diversité compositionnelle plus grande que le Misti, notamment lors du dernier millénaire (des andésites basiques aux dacites). Les magmas de ces volcans résultent de la fusion partielle du manteau métasomatisé par des fluides aqueux issus de la déshydratation de la plaque plongeante. Compte tenu de la localisation de ces édifices par rapport à la fosse , la quantité de fluides issus de ce mécanisme serait plus élevée au Misti, situé plus près de la fosse, qu'à l'Ubinas; Ceci suggère que les taux de fusion partielle sont légérement plus forts au Misti qu'à l'Ubinas, ce qui d'accorde avec la production magmatique plus élevée du Misti ainsi qu'avec la richesse en éléments incompatibles 'LILE) des magmas de l'Ubinas.L'evolution des magmas du Misti et de l'Ubinas est principalement contrôlée par des processus d'assimilation-cristallisation fractionnée (AFC) dans des réservoirs superficiels dont le contaminant est le Massif d'Arequipa. Ainsi l'évolution des lignées magmatiques se produit avec des taux de contamination <-14% au Misti (acec une contamination majeure entre 31 et 34 ka) et <-8% à l'Ubinas. Les roches de ces deux volcans sont légérement appauvries en HREE et Y par rapport aux magmas calco-alcalins classiques d'arc. Ceci suggère que les magmas primaires ont assimilé des produits issus de la fusion partielle de la base de la croûte continentale, contenant du grenat (+- amphibole dans leur résidus de fusion

Le caractère unitaire des ophiolites résulte de processus inéluctables à tout magmatisme qui engendre résidu, cumulat et liquide. Une comparaison des ceintures ophiolitiques entre elles a permis de souligner d'importantes discontinuités pétrologiques, structurales et stratigraphiques liées à des systèmes géotectoniques différents mais aussi à des variations longitudinales le long de la ceinture considérée. La classification pétrologique des ophiolites en deux types proposée précédemment a été affinée tandis que la quantification des fractionnements (majeurs et traces) à partir des exemples Corse et Vourinos a permis de juger de sa validité. En particulier dans les ophiolites de type Il (Vourinos) on retiendra que les liquides observés ont pu subir 40 % d'extraction réalisée principalement dans des chambres magmatiques sous-crustales. La composition des magmas qui évolue avec le temps -diminution des incompatibles et augmentation de la sursaturation en silice- est en accord avec un appauvrissement progressif du manteau. Dans les ophiolites à affinité de ride médioocéanique, (type 1), le manteau est renouvelé lors de l'accrétion à partir des hétérogénéités pétrologiques et structurales observées dans un massif de péridotites de Corse, l'importance des processus de fusion, fractionnement et métasomatisme dans un diapir mantellaire mis en place dans une zone d' accrétion a pu être appréciée et la chronologie des mécanismes précisée. Les ophiolites de type Il ont servi de base à une classification structurale des ophiolites en deux groupes dont la structure interne pourrait être liée aux conditions d'ouverture. En particulier, dans les ophiolites à structures verticalisées qui sont souvent plus pauvres en éléments incompatibles que celles à variations lithologiques et structurales sub-horizontales, la morphologie des chambres a été estimée à partir de l'étude d'un massif en Iran. Dans toutes les ophiolites examinées, la durée de l'accrétion est brève dépassant rarement 40 Ma même pour celles qui montrent le plus d' affinité géochimique avec les échantillons océaniques. Ces différents aspects, de même que la nature des formations géologiques associées, ont conduit à substituer au jeu distension-collision frontale, des coulissements induits par la dérive des plaques majeures. Ces derniers sont responsables de la succession d'ouverture et fermeture plus ou moins obliques par rapport aux ceintures bordant les continents. Si certaines ophiolites correspondent à des tentatives d'océanisation, d'autres sont intégrées dans le développement d' un orogène. Dans ce cas, les ophiolites apparaissent après la formation de bassins à marges passives devenant quelquefois actives avant d'être ensemble rapldement tectonisées.

Le gisement de skarn à scheelite de Fumade se situe dans la Série Noire, série sédimentaire du Cambrien inférieur, sur le versant septentrional de la Montagne Noire, à proximité du massif granitique du Sidobre. Ce gisement a été reconnu en sondage par la SNEA(P), il montre une association étroite entre la minéralisation en tungstène et un complexe granitique évolué. La mise en place de ces granites sous forme de lames d'épaisseur centimétrique a décamétrique est fortement influencée par la structuration polyphasée du bâti sédimentaire. Deux orientations jouent le rôle du guide au magma : La phase principale PHI-2 dont la schistosité sert de plan de décollement dans lesquels s'injecte le magma et une phase plus tardive PHI-7 d'orientation N100-110 responsable en interférant avec les autres phases, de la formation de dômes qui constituent les points hauts du massif granitique et où viennent se piéger les magmas granitiques les plus évolués et probablement les fluides responsables de la formation des skarns. La suite de l'étude, qui a été effectuée à partir d'un échantillonnage pratiquement exclusivement en sondage, a abouti à la connaissance pétrographique et géochimique (majeurs et traces) des granites ainsi qu'à leur organisation dans le gisement. Le complexe granitique de Fumade est un ensemble composite où ont été reconnus plusieurs types de granites : 1-Un granite à biotite qui correspond au faciès de bordure du massif de Sinobre. 2-Une série de granites à deux micas plus ou moins riches en biotite. 3-une série de granites à grain fin et de granites à grain fin riches en grenat (alm.-spess.). 4-des faciès pegmatitiques (granite miarolitique, miaroles, veines et veinules pegmatitiques, stockscheiders). La position de ces granites n'est pas quelconque. On peut rendre compte de l'organisation des différents faciès par une disposition grossière en "strates" plus ou moins parallèles au toit subhorizontal de l'intrusion. Le granite à biotite est le faciès le plus profond rencontré, puis vers le haut on passe aux granites à deux micas et aux granites à grain fin. Les faciès pegmatitiques se trouvent plutôt dans la partie haute de l'intrusion associés aux granites à grain fin et aux granites à deux micas. Une étude systématique de la composition des micas (biotite, muscovite), des grenats, des apatites et des feldspaths, tente de faire la part des choses entre les phénomènes magmatiques (évolution de la composition des biotites au cours de l'évolution ; transformations de certaines biotites au moment de la mise en place des magmas dans la série sédimentaire ; zonation des grenats), tardi et post magmatiques (générations successives de muscovite). Une comparaison pétrographique et géochimique de ces granites avec ceux du massif de Sinobre, permet de les associer dans une même lignée évolutive calco-alcaline. L'étude de la variation des éléments chimiques de cette lignée magmatique et une tentative de modélisation à partir des coefficients de partage globaux pour les éléments traces, permettent de penser que le processus de différentiation par cristallisation fractionnée, en profondeur est le facteur principal à l'origine des différents granites constitutifs de cette lignée magmatique. La paragénèse responsable de ce fractionnement qui a pu être mise en évidence, comprend vraisemblablement : biotite, hornblende, plagioclase, feldspath potassique, zircon, monazite. Ce processus ne peut, cependant, expliquer totalement les enrichissements en certains éléments, [Fe, Al, Na, Mn, Zn, Nb, Ta, Sn, Hf, F, terres rares lourdes], observés dans les faciès de fin d'évolution. L'interprétation est plus délicate et il est probable que d'autres phénomènes, tels que la démixion de fluides, l'influence de l'encaissant (contamination), le piègeage préférentiel de certains éléments par le grenat (Mn, Fe, Y, terres rares lourdes, Zr, Sc, Zn notamment) viennent perturber la composition chimique des magmas lors de leur mise en place.

Un environnement spatial naturel hostile, les systèmes spatiaux de télédétection traditionnels,monolithiques et téléopérés depuis le sol, demeurent vulnérables face à un nombre croissant de menaces émergentes issues de l’environnement spatial artificiel (armes antisatellites,débris). Plutôt que de chercher à protéger physiquement les satellites, nous proposons d’adopter une stratégie fondée sur le concept de résilience, qui traduit la capacité d’un système à poursuivre sa mission face à des aléas imprévisibles, fût-ce en mode dégradé. En nous appuyant sur de récentes innovations dans les technologies spatiales, nous nous sommes intéressés à la conception et à l’évaluation d’architectures système fondées sur la mise en réseau de constellations de microsatellites hétérogènes, autonomes et communicants.Afin d’étudier de telles architectures, appelées réseaux de constellations autonomes (RCA),nous proposons une approche de modélisation ainsi qu’un outil de simulation à base de réseaux de Petri imbriqués. Grâce à des métriques issues des réseaux de télécommunication ainsi que des systèmes multiagents, nous avons évalué les RCA au travers de leurs performances opérationnelles et de leurs capacités de communication, nominales puis dans divers modes dégradés. Du point de vue de la résilience, les résultats présentés mettent en évidence l’intérêt de disposer de réseaux de communication denses et de modules de reconfiguration autonomes embarqués au sein même des satellites. / Although Earth observation space systems are designed with strong safety requirements due to an hostile natural space environment, they remain vulnerable to an increasing range of emerging space threats such as antisatellite weapons or orbital debris. Instead of a physical protection of these monolithic and remote-controlled assets, we propose a design strategy based on the concept of resilience which is the ability of a system to maintain an acceptable level of performance in the presence of unforeseeable disturbance.Thanks to the latest space technology innovations, we devised new system architectures composed of networked constellations of heterogeneous and autonomous interacting microsatellites. We decided to model these architectures, called autonomous networked constellations (RCA in French), thanks to Petri nets, and more specifically their nets-within-nets variant. Using telecommunication and multiagent metrics, we assessed different RCA configurations through their operational performance and communicability, for nominal as wellas degraded modes. From the resilience point of view, we present quantitative results that point out the benefits of dense space networks and embedded autonomous reconfiguration modules.

La zone Manitou-Louvem, à minéralisations de sulfures massifs, comporte une série volcanique sous-marine (laves, pyroclastites et siIls) appartenant, pour l'essentiel, à la formation de Val d'Or. A la base, des basaltes à amphiboles et boules d'épidote dérivent, par faible fusion partielle, d'une source mantellique enrichie en éléments hygromagmaphiles légers. Vient ensuite l'intime association de laves intermédiaires et felsiques, de pyroclastites grossières généralement felsiques et monogéniques, et de filon-couches hypovolcaniques de diorite. Toutes ces roches sont comagmatiques, et liées aux basaltes de la base. Les filon-couches font la transition entre la diorite de Bourlamaque qui noyaute le complexe volcanique central de Val d'Or, et le volcanisme effusif. Le cachet géochimique est calcoalcalin, mais les tendances d'évolution (cristallisation fractionnée anhydre) sont tholéiitiques : elles varient selon la stratigraphie, par évolution des modalités de fractionnement et appauvrissement de la source mantellique. Au sommet, la formation de Héva, avec des basaltes évolués hyperalumineux d'affinité tholéiitique plus franche, marque le retour progressif au volcanisme abyssal, après celui d'arc insulaire (formation de Val d'Or) : ils proviennent d'un centre éruptif et d'une lignée d'évolution différents. Un modèle de bassin marginal permettrait de concilier tous ces caractères et pourrait expliquer la contradiction tholéiitique. calcoalcalÎn, qui mériterait une étude détaillée. La minéralogie est issue des altérations et métamorphismes successifs, que l'on caractérise grâce à une étude précise de minéraux secondaires: spi!itisation, métasomatoses liées ou non aux minéralisations, métamorphisme régional. Celui-ci est du faciès des schistes verts (zone à biotite). Les problèmes d'interprétation pour la minéralogie des " roches vertes" (termes abusivement banalisé) sont examinés en détail. L'auteur estime que la prospection minière devrait tirer profit de telles études, qu'elle devrait intégrer à ses méthodes comme un élément supplémentaire de reconnaissance des milieux minéralisés par opposition aux zones stériles.

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Ce travail est composé de trois chapitres, qui correspondent respectivement à trois publications : -le premier présente le cadre géologique et structural du massif de Najac (Bodinier et Burg,1981) et discute ses relations avec l 'ensemble des séries cristallophyliennes du Rouergue occidental; -le deuxième concerne l'étude géochimique de ce massif, menée afin de définir son affinité géochimique et d'élucider les relations pétrogénétiques entre les différents termes qui le constituent (Bodinier,1981); -enfin,le troisième chapitre concerne l'étude strictement géochimique du massif de Chamrousse , avec des objectifs identiques à ceux envisagés pour le massif de Najac .Pour une meilleure compréhension du problè, les données géologiques mises aimablement à notre disposition par F. Carme y sont présentées succintement (Bodinier et al.,1981) . Le but de cette étude, les résultats acquis et les implications majeures sont résumés dans les premières pages.

Cette étude présente le premier jeu de données complet en éléments majeurs, traces et en isotopes Sr-Nd-Pb sur les laves du point chaud de Crozet (île de la Possession). La pétrologie et les variations en éléments majeurs de ces laves révèlent une suite magmatique alcaline saturée en silice. Les compositions chimiques des magmas primaires sont estimées à partir d'une sélection de laves peu affectées par les processus d'accumulation et de mélanges magmatiques et corrigées des effets de la cristallisation fractionnée. Deux estimations extrêmes de magmas primaires sont proposées. La première possède une composition chimique comparable à celles de liquides de fusion partielle expérimentaux d'une lherzolite à grenat. La seconde estimation est similaire aux liquides de fusion expérimentaux issus d'une éclogite carbonatée. La correction de cristallisation fractionnée est donc une étape critique pour relier la composition en éléments majeurs des laves de points chauds à la présence d'hétérogénéités lithologiques dans leur source. A l'opposé, les éléments traces terres rares sont moins sensibles à ces incertitudes de correction, et leur inversion révèle dans les deux cas une source péridotitique enrichie en éléments incompatibles par rapport aux chondrites (LaN/SmN=3). Les compositions isotopiques Sr-Nd-Pb ne montrent aucune corrélation avec les éléments majeurs ou terres rares et révèlent une source homogène et enrichie par rapport au réservoir chondritique ( Nd=+4,3). Les isotopes du Pb indiquent la présence de 2 composants mantelliques, l'un peu radiogénique de type EM-1 ou DUPAL et l'autre plus radiogénique. Leur mélange confère aux laves de Crozet une composition isotopique semblable au type EM-2.

Le cancer du sein est une maladie complexe et difficile à caractériser. Parmi les différents sous-types moléculaires, les tumeurs du sein Triple-Négatives (TN) sont particulièrement agressives et de mauvais pronostic. Elles sont caractérisées par une absence d’expression des récepteurs aux œstrogènes (ER), à la progestérone (PR), l’absence de surexpression du récepteur Human Epidermal growth factor 2 (HER2) et de fréquentes mutations sur les gènes BRCA1/2 (profil « BRCAness »). En absence de thérapies ciblées efficaces, de nombreux traitements ciblés notamment les inhibiteurs de poly-ADP-ribose polymérases (anti-PARPs) sont actuellement en cours de développement, en recherche préclinique et clinique. Basés sur le principe de létalité synthétique, les anti-PARPs ciblent les propriétés BRCAness des tumeurs TN. Dans ce contexte, ces travaux de recherche ont été orientés sur le développement d’outils diagnostics afin d’optimiser l’efficacité des anti-PARPs sur des tumeurs TN. Pour ce faire, dans un premier temps, des cultures cellulaires en 3D via la technique Liquid Overlay ainsi que des tests de cytotoxicités associés ont été développés, à partir des lignées cellulaires MDA-MB-231 et SUM1315 de phénotype TN. Ces deux modèles de sphéroïdes ont ensuite été optimisés/normalisés dans un milieu de culture synthétique intitulé OPTIPASS (BIOPASS). Dans un deuxième temps, l’efficacité d’un co-traitement combinant l’anti-PARP1 Olaparib à faibles et à fortes doses et la radiothérapie fractionnée (5x2 Gy) a été modélisée sur les deux lignées MDA-MB-231 et SUM1315, en conditions 2D et 3D. Ces expériences ont clairement mis en évidence un effet potentialisateur de l’Olaparib sur la radiothérapie (i) en présence de faibles doses de cet anti-PARP (5 µM ou inférieur) (ii) à long terme et (iii) en présence d’un fractionnement maximum (5x2 Gy). De plus, les lignées tumorales TN étudiées présentaient des différences de sensibilité vis-à-vis du co-traitement. Ainsi, une analyse transcriptomique in silico a mis en évidence des profils très différents de ces lignées hautement métastatiques et très agressives. Notamment, la lignée SUM1315 semblait présenter un engagement neuronal, suggérant son origine métastatique cérébrale. Ces résultats encourageants pourraient ouvrir de nouvelles perspectives pour le traitement des métastases cérébrales de tumeurs mammaires TN, très fréquentes chez ce sous-type. Dans un troisième temps, afin de mieux caractériser le mode d’action de l’Olaparib sur ces modèles de sphéroïdes, un dérivé fluorescent de l’Olaparib, l’Ola-FL, a été synthétisé et caractérisé. L’analyse de la pénétration et de la distribution de l’Ola-FL au sein des sphéroïdes MDA-MB-231 et SUM1315 a mis en évidence une distribution rapide et homogène du composé ainsi que sa persistance après 3h d’incubation, dans toute la profondeur des sphéroïdes et notamment dans les zones hypoxiques centrales. Enfin, l’analyse de la co-expression de deux pompes Multidrug Resistance (MDR) majeures, la MRP7 et la P-gp après le traitement des deux lignées TN avec l’Olaparib, a mis en évidence sur les cultures 2D, une expression de type relai de la MRP7 et la P-gp. Sur les sphéroïdes traités avec une faible dose d’Olaparib à long terme, une expression basale de la MRP7 et une surexpression de la P-gp ont été détectées, au sein des cellules résiduelles périphériques des sphéroïdes. Ces résultats mettent clairement en évidence l’implication des pompes d’efflux dans les mécanismes de résistances à l’Olaparib, dans ces tumeurs agressives. L’ensemble des résultats issus de la modélisation de l’action de l’Olaparib sur des sphéroïdes MDA-MB-231 et SUM1315 laissent supposer sa plus grande efficacité à faible dose et à long-terme, notamment dans les zones hypoxiques des sphéroïdes, probablement aussi à l’origine de son effet potentialisateur avec la radiothérapie. / Breast cancer is a very complex and heterogeneous disease. Among the different molecular subtypes, Triple-Negative (TN) breast cancers are particularly aggressive and of poor prognosis. TN tumours are characterized by a lack of estrogen receptors expression (ER), progesterone receptors expression (PR), the absence of Human Epidermal growth factor receptor 2 overexpression (HER2) of the frequent mutations on BRCA1 / 2 genes ("BRCAness" phenotype). In the absence of effective targeted therapies, many targeted therapies including poly-ADP-ribose polymerase inhibitors (anti-PARPs) are currently under development in preclinical and clinical studies. Based on the synthetic lethality concept, the anti-PARPs specifically target the BRCAness properties of TN tumors. In this context, these works were focused on the development of diagnostic tools for the optimization of TN tumours treatment with anti-PARPs. For this, firstly, 3D cell cultures formed with the Liquid Overlay technique as well as associated cytotoxicity tests were developed, from the TN breast cancer cell lines MDA-MB-231 and SUM1315. These two spheroid models were then optimized and standardized in a synthetic culture medium called OPTIPASS (BIOPASS). Secondly, the efficacy of a co-treatment combining anti-PARP1 Olaparib at low and high doses and fractioned radiotherapy (5x2 Gy) was analyzed on the two cell lines MDA-MB-231 and SUM1315 cultured in 2D and 3D conditions. These experiments clearly demonstrated a potentiating effect of Olaparib on radiotherapy (i) in presence of low doses of this anti-PARP (5 μM or inferior) (ii) at long term and (iii) in presence of the maximum fractionation (5x2 Gy). In addition, these two TN cell lines showed a heterogeneous sensitivity to the co-treatment. Thus, an in silico transcriptomic analysis revealed very different profiles of these highly metastatic and highly aggressive cell lines. Notably, the SUM1315 cell line presented a neuronal commitment, suggesting its cerebral metastatic origin. These promising results could open up new perspectives for the treatment of TN tumours brain metastases, which are very common in this subtype. Thirdly, in order to better characterize the mode of action of Olaparib on these spheroid models, a fluorescent derivative of Olaparib, Ola-FL, was synthesized and characterized. The analysis of Ola-FL penetration and distribution in MDA-MB-231 and SUM1315 spheroids showed a rapid and homogeneous distribution of the compound as well as its persistence after 3h of incubation, in all the depth of the spheroids and especially in the central hypoxic zones. Finally, the analysis of the co-expression of two major Multidrug Resistance (MDR) pumps, MRP7 and P-gp after the treatment of the two TN lines with Olaparib, revealed on 2D cultures, a relay type expression of the MRP7 and the P-gp. On spheroids treated with a low dose of Olaparib art long term (10 days), a basal expression of MRP7 and an overexpression of P-gp were detected in the peripheral residual cells of the spheroids. These results clearly highlighted the involvement of these efflux pumps in Olaparib resistance mechanisms, in these aggressive tumors. All the results resulting from the modeling of the action of Olaparib on MDA-MB-231 and SUM1315 spheroids suggest its greater efficacy at low dose and at long-term, especially in the hypoxic zones of the spheroids. This parameter might be probably at the origin of its potentiating effect with radiotherapy.