Diss. (sammanfattning) Umeå : Umeå universitet, 2009. / Härtill 4 uppsatser. Även tryckt utgåva.

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Ao longo de toda a vida, os progenitores neuronais gerados destinam-se ao bulbo olfat?rio (BO) para onde migram atrav?s da via migrat?ria rostral (RMS). Uma vez no BO, os novos neur?nios se diferenciam em neur?nios GABA?rgicos que integram-se ? circuitaria local. A express?o de GABA inicia ainda na zona germinativa. Essa express?o precoce poderia levar a hip?tese de que estes progenitores j? estariam comprometidos com o fen?tipo GABA?rgico. Por?m, para demonstrar seu comprometimento GABA?rgico, um dos passos necess?rios ? mostrar que a descarboxilase do ?cido glut?mico (GAD), a enzima que sintetiza GABA em neur?nios maduros, est? presente nestas c?lulas. Nesta tese mostramos que a express?o e atividade enzim?tica de GAD, s?o muito baixas na SVZ. Revelamos que o GABA presente em neur?nios imaturos da SVZ prov?m de uma via de s?ntese alternativa, a via da putrescina. Para analisar a import?ncia do GABA proveniente de putrescina para estas c?lulas realizamos a inibi??o farmacol?gica de sua s?ntese atrav?s da administra??o de DFMO. Observamos que o tratamento com DFMO regula positivamente a express?o de GAD na SVZ e RMS. Mostramos tamb?m que os neuroblastos da SVZ que expressam GABA s?o realmente pl?sticos quanto a sua escolha de fen?tipo neuroqu?mico. Quando explantes de SVZ s?o co-cultivados com fatias de telenc?falo embrion?rio dorsal, s?tio de gera??o de neur?nios glutamat?rgicos, uma subpopula??o se diferencia em neur?nios GABA?rgicos e outra menor em glutamat?rgicos. Sugerimos, portanto, que a via da putrescina permite que neur?nios imaturos sintetizem GABA sem, no entanto, haver comprometimento com o fen?tipo GABA?rgico. Esta produ??o de GABA parece ser importante para a migra??o de neuroblastos da SVZ, embora n?o tenhamos tido sucesso em mostrar um papel na prolifera??o com o decr?scimo na produ??o do precursor putrescina. Mostramos que a libera??o de GABA de putrescina parece ter um papel em inibir a express?o de GAD nestes neuroblastos. Em contrapartida, a subregula??o desta sinaliza??o levaria ao comprometimento pelo fen?tipo GABA?rgico. Se mudarmos os sinais apresentados ?s c?lulas da SVZ, como ?queles presentes na VZ do telenc?falo embrion?rio, pelo menos uma de suas subpopula??es ? capaz de mudar seu destino fenot?pico, e diferenciar-se em neur?nios glutamat?rgicos piramidais. / The subventricular zone (SVZ) is proliferative epithelium that continuously gives rise to new neurons in postnatal and adult mammals. The neurons generated in the SVZ migrate through the rostral migratory stream (RMS) where they differentiate in GABAergic interneurons. A characteristic of these neuron precursors is that they start to express GABA while they are still in the SVZ. This fact can lead to the conclusion that at this time they are already commited to the GABAergic phenotype. However, to affirm this one has to show that the origin of GABA in these cells is the same as in mature neurons. One of the most important steps to define GABAergic commitment in neurons is to demonstrate the expression of glutamic acid decarboxylase (GAD), the synthetic enzyme for GABA in mature neurons. Here we show that SVZ cells display low levels of GAD immunocytochemistry and enzyme activity as compared with the olfactory bulb. We also show that these cells are able to synthesize GABA using an alternative source, the putrescine pathway. To test the importance of putrescine made GABA in vivo, we pharmacolgically inhibited putrescine synthesis through DFMO administration. We observed that this treatment lead to an increase of GAD expression in the SVZ and RMS. We also show here that SVZ cells can display phenotypic plasticity. Co-culturing SVZ explants and dorsal telencephalic slices, a spot of glutamatergic neurogenesis, we observed that a subpopulation of SVZ derived neurons differentiated into GABAergic neurons and another into glutamatergic pyramidal neurons. Our working hypothesis is that the putrescine pathway is a mechanism to synthesize GABA without commitment to the GABAergic phenotype. The release of putrescine derived GABA inhibits GAD expression leaving these neuroblasts in an undifferentiated state. The inhibition of putrescine synthesis caused an upregulation of GAD expression which would lead to GABAergic commitment. If we present these neuroblasts with different signals, as those present in the embryonic dorsal telencephalon, they would show plasticity in their phenotypic fate and differentiate into other neurochemical and morphological phenotypes, one of which is the glutamatergic pyramidal neuron.

A moxidectina (MOX) é um antiparasitário utilizado na clínica veterinária. Em mamíferos seu mecanismo de ação envolve o ácido ?-aminobutírico (GABA), um neurotransmissor que tem papel relevante na regulação dos comportamentos sexual e motor. Dados anteriores por nós obtidos mostraram que a MOX prejudicou o comportamento sexual e a coordenação motora de ratos machos avaliados na trave elevada. Assim, dando continuidade a esse estudo, o objetivo deste trabalho foi avaliar os efeitos da administração da dose terapêutica de MOX (0,2 mg/kg) na motivação sexual e ereção peniana de ratos machos, bem como estudar seu envolvimento em diferentes sistemas de neurotransmissão central. Em todos os experimentos os ratos do grupo experimental receberam a MOX por via subcutânea (SC); e os ratos do grupo controle receberam 1 ml/kg de óleo de amêndoas pela mesma via, e foram avaliados após 72 h. A motivação sexual foi avaliada em um aparelho constituído de uma arena e dois compartimentos separados desta por tela de arame; num compartimento foi colocado um rato macho experiente e no outro uma fêmea sexualmente receptiva. Neste aparelho foi medido o tempo que o rato permaneceu nas proximidades de cada compartimento. Os resultados obtidos neste experimento não mostraram diferenças significantes entre os grupos. A ereção peniana foi induzida pela administração SC de 80 ?g/kg de apomorfina, sendo avaliadas a latência e a freqüência de ereção. Os resultados mostraram aumento da latência e redução da freqüência de ereção peniana dos animais tratados com MOX, enquanto que a administração dos antagonistas GABAérgicos (biculina e faclofen) não alterou estes parâmetros. Por outro lado, observou-se que a biculina (antagonista GABAA) reverteu os efeitos da MOX na ereção peniana, enquanto o faclofen aumentou a freqüência de ereção peniana em ratos tratados com a MOX. Quanto aos níveis hipotalâmicos e estriatais de neurotransmissores e metabólitos, observou-se que a MOX reduziu os níveis estriatais de dopamina e de seu metabólito ácido homovanílico (HVA) e também os níveis hipotalâmicos de GABA. Estes dados sugerem que a MOX embora não interfira na motivação sexual, prejudica o desempenho sexual avaliado pela ereção peniana. Esse efeito da MOX pode ser atribuído a sua ação em receptores GABAA, os quais modulam receptores tipo B, aumentando a liberação de GABA, e 72 h depois, conseqüente redução dos níveis deste neurotransmissor no hipotálamo (uma das áreas centrais envolvidas com o comportamento sexual) e também dos níveis de dopamina e seu metabólito HVA no estriado, área do sistema nervoso central relacionada com a função motora e na qual neurônios GABAérgicos modulam a atividade de neurônios dopaminérgicos. / The moxidectina (MOX) is an antiparasitic drug used in veterinary clinic. In mammals its mechanism of action involves GABA, neurotransmitter that has an important role in the regulation of the sexual and motor behaviors. Previous data showed that MOX impair male rat\'s sexual behavior and motor coordination observed at wooden dowel. The objective of the present work was to evaluate the effects of therapeutic dose of MOX (0.2 mg/kg) in sexual motivation and penile erection of male rats, as well as to study its involvement in different central systems of neurotransmission. In all experiments the rats of experimental groups received MOX subcutaneous (SC), and the rats of control groups received 1.0 mL/kg of almonds oil (SC), and were observed after 72h. Sexual motivation test was performed in an arena with two cages, separate from the arena with a wall of wire screen; in one cage was put an intact male rat and in the other one, a sexually receptive female. In this test was measured the time that the rats stayed near of each cage. The data obtained in this experiment didn\'t show any significant differences among the groups. The penile erection (PE) was induced by 80 ?g/kg of Apomorphine (SC), being evaluated the latency to and frequency of PE. The results showed increased latency and reduction of the frequency of PE of animals treated with MOX, while the GABAergic antagonists\' administration (Biculline and Phaclofen) didn\'t change these parameters. On the other hand, it was observed that the Biculline (GABAA antagonist) reversed the effects of MOX in PE, while the Phaclofen increased the frequency of PE in rats treated with MOX. About Hypothalamic and Striatal neurotransmitters levels and their metabolites, was observed that MOX reduced Dopamine (DA) and its metabolite homovanillic acid (HVA) striatal levels and hypothalamic GABA levels. These data suggest that MOX although doesn\'t interfere in sexual motivation, impair sexual performance evaluated by penile erection. This effect of MOX can be attributed to its action in GABAA receptors, which modulate type B receptors, increasing GABA release, and consequent reduction of its levels in the Hypothalamus (one of the central areas involved with sexual behavior) and also, reduction of the DA and its metabolite HVA striatal levels. Striatum is a central nervous system area related with motor function in which GABAergic neurons modulate the activity of dopaminergic neurons.

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O uso de álcool está aumentando em nossa sociedade e permanece associado a inúmeros problemas sociais, econômicos e de saúde. De fato, o álcool e os problemas de saúde associados a ele exercem um impacto importante na prática médica e representam um dos maiores desafios da saúde pública. O consumo de álcool na sociedade contemporânea é geralmente aceito positivamente, dificultando o reconhecimento de certos padrões de consumo como doença. O alcoolismo é um transtorno recidivante crônico caracterizado pela ingestão compulsiva de quantidades excessivas de etanol, perda de controle em sua ingestão, comportamento inadequado e a presença de um estado emocional negativo. O consumo de quantidades nocivas de álcool resulta em danos físicos e psicológicos e o vicio é um transtorno psiquiátrico que afeta as funções executivas, causando perda de interesse em outros alvos do prazer e comportamento compulsivo de busca por drogas. O álcool interage com vários sistemas neurológicos. O presente trabalho analisou a resposta imunoinflamatória no tecido cerebral de camundongos CRAMP knockout (KO) jovens e tipo selvagem (WT) submetidos ao modelo de intoxicação alcoólica, com o objetivo de investigar o impacto de CRAMP na dependência alcoólica no adolescente. O CRAMP é um peptídeo antimicrobiano com efeitos pleotrópicos e, até onde sabemos, seu papel nunca foi investigado nesse sentido. Também analisamos a secreção de vários neuropeptídeos, proteínas e citocinas. Nossos resultados mostraram uma diferença significativa na ingestão de etanol entre os animais comparados CRAMP KO e WT, o que foi relacionado a um aumento nos níveis cerebelares de IL-1beta. Concluimos que os pepitídeos antimicrobianos podem ter um papel importante na resposta imunoinflamatória que ocorre durante o etilismo agudo / The use of alcohol is increasing in our society and remains associated with countless social, economic and health problems. In fact, alcohol and the health issues associated to its abuse exert an important impact on medical practice and represent one of the biggest challenges of public health. The consumption of alcohol in contemporary society is generally accepted positively, making certain patterns of consumption very difficult to be recognized as a disease. Alcoholism is a chronic relapsing disorder characterized by compulsive ingestion of excessive amounts of ethanol, loss of control in its intake, inappropriated behavior and the presence of a negative emotional state. The consumption of harmful amounts of alcohol results in physical and or psychological damage and addiction is a psychiatric disorder that affects the executive functions, causing loss of interest in other aspects of life and a compulsive behavior. Alcohol interacts with several neurologic systems. The present work analyzed the immuno-inflammatory response in the brain tissue of young CRAMP knockout (KO) and wild-type (WT) mice submitted to a model of alcohol intoxication, in order to investigate the impact of CRAMP in teenager alcohol addiction. CRAMP is an antimicrobial peptide with pleotropic effects and, as far as we know, its role had never been investigation in this regard. We also analysed the secretion of several neuropeptides, proteins and cytokines. Our results showed a significant difference in ethanol intake when CRAMP KO and WT animals were compared, which was related to an increase in the cerebellar levels of IL-1beta. We conclude that antimicrobial peptides may play an important role in the immunoinflammatory response that occurs during acute alcoholism

A moxidectina é uma droga antiparasitária, do grupo das milbemicinas, utilizada em animais domésticos. Em mamíferos seu mecanismo de ação envolve o GABA, neurotansmissor que tem um papel relevante na regulação do comportamento sexual. Assim, o presente trabalho estudou os efeitos da moxidectina no comportamento sexual de ratos machos. Uma vez que alterações na função motora podem interferir na manifestação deste comportamento, avaliou-se, inicialmente, a atividade geral no campo aberto e a coordenação motora na trave elevada, e posteriormente, o comportamento sexual de ratos inexperientes e experientes. A avaliação da atividade geral dos ratos observados no campo aberto mostrou que, mesmo em altas doses (2,0 e 20,0mg/kg), a moxidectina não altera o comportamento de ratos no campo aberto. Esta droga, porém, prejudicou a coordenação motora dos animais avaliados na trave elevada, sendo este efeito atribuído, ao menos em parte, à ação da moxidectina em receptores GABAérgicos. Os resultados obtidos na avaliação do comportamento sexual de ratos inexperientes mostraram redução da motivação sexual dos animais que receberam 0,2mg/kg de moxidectina e foram observados 24 ou 72horas depois. Nenhuma alteração significante foi observada nos diferentes parâmetros do comportamento sexual dos ratos experientes, indicando que a experiência sexual pode reverter os efeitos desta droga. Estes resultados mostraram que a moxidectina prejudicou o comportamento sexual de ratos machos inexperientes e a coordenação motora, efeitos estes atribuídos a uma ação central desta droga em receptores GABAA. / The moxidectin is an antiparasitic drug that is used in domestic animals. It is a semi-synthetic milbemycin. Its mechanism of action, in mammals, involves GABA, neurotransmiter that has an important role in the regulation of the sexual behavior. Thus, the present work studied the effects of the moxidectin in male rats sexual behavior. Due to the fact that alterations in the motor function can interfere in the expression of this behavior, it was evaluated, initially, the general activity in the open field and the motor coordination at wooden dowel, and later, the sexual behavior of naïve and experienced rats. The evaluation of the general activity of the rat observed in the open field showed that, even in high doses (2.0 and 20.0 mg/kg), the moxidectin do not alter the behavior of the rats in open field. However, this drug was able to impair the motor coordination of the animals at the wooden dowel. As a matter of fact, this effect is due, at least part of it, to the action of the moxidectin in GABAergics receptors. The results achieved in the evaluation of naïve male rats’ sexual behavior showed reduction of the sexual motivation of the animals that received 0.2 mg/kg of moxidectin and were observed after 24 or 72 hours later. No significant alteration was detected in the various parameters of the experienced rats’ sexual behavior, indicating that the sexual experience could revert the effects of this drug. The moxidectin impair the sexual behavior of naive male rats and the motor coordination, and the reasons that caused these effects were attributed to a central action of the moxidectin at GABAA receptors.

O uso de álcool está aumentando em nossa sociedade e permanece associado a inúmeros problemas sociais, econômicos e de saúde. De fato, o álcool e os problemas de saúde associados a ele exercem um impacto importante na prática médica e representam um dos maiores desafios da saúde pública. O consumo de álcool na sociedade contemporânea é geralmente aceito positivamente, dificultando o reconhecimento de certos padrões de consumo como doença. O alcoolismo é um transtorno recidivante crônico caracterizado pela ingestão compulsiva de quantidades excessivas de etanol, perda de controle em sua ingestão, comportamento inadequado e a presença de um estado emocional negativo. O consumo de quantidades nocivas de álcool resulta em danos físicos e psicológicos e o vicio é um transtorno psiquiátrico que afeta as funções executivas, causando perda de interesse em outros alvos do prazer e comportamento compulsivo de busca por drogas. O álcool interage com vários sistemas neurológicos. O presente trabalho analisou a resposta imunoinflamatória no tecido cerebral de camundongos CRAMP knockout (KO) jovens e tipo selvagem (WT) submetidos ao modelo de intoxicação alcoólica, com o objetivo de investigar o impacto de CRAMP na dependência alcoólica no adolescente. O CRAMP é um peptídeo antimicrobiano com efeitos pleotrópicos e, até onde sabemos, seu papel nunca foi investigado nesse sentido. Também analisamos a secreção de vários neuropeptídeos, proteínas e citocinas. Nossos resultados mostraram uma diferença significativa na ingestão de etanol entre os animais comparados CRAMP KO e WT, o que foi relacionado a um aumento nos níveis cerebelares de IL-1beta. Concluimos que os pepitídeos antimicrobianos podem ter um papel importante na resposta imunoinflamatória que ocorre durante o etilismo agudo / The use of alcohol is increasing in our society and remains associated with countless social, economic and health problems. In fact, alcohol and the health issues associated to its abuse exert an important impact on medical practice and represent one of the biggest challenges of public health. The consumption of alcohol in contemporary society is generally accepted positively, making certain patterns of consumption very difficult to be recognized as a disease. Alcoholism is a chronic relapsing disorder characterized by compulsive ingestion of excessive amounts of ethanol, loss of control in its intake, inappropriated behavior and the presence of a negative emotional state. The consumption of harmful amounts of alcohol results in physical and or psychological damage and addiction is a psychiatric disorder that affects the executive functions, causing loss of interest in other aspects of life and a compulsive behavior. Alcohol interacts with several neurologic systems. The present work analyzed the immuno-inflammatory response in the brain tissue of young CRAMP knockout (KO) and wild-type (WT) mice submitted to a model of alcohol intoxication, in order to investigate the impact of CRAMP in teenager alcohol addiction. CRAMP is an antimicrobial peptide with pleotropic effects and, as far as we know, its role had never been investigation in this regard. We also analysed the secretion of several neuropeptides, proteins and cytokines. Our results showed a significant difference in ethanol intake when CRAMP KO and WT animals were compared, which was related to an increase in the cerebellar levels of IL-1beta. We conclude that antimicrobial peptides may play an important role in the immunoinflammatory response that occurs during acute alcoholism

http://www.pharmacol.usyd.edu.au/thesis This thesis is primarily concerned with a class of chemical compounds known as pyridazinediones, being 6-membered aromatic rings containing two adjacent nitrogen atoms (pyridazine), doubly substituted with oxygen. In particular, the work focuses on pyridazine-3,6-diones, derivatives of maleic hydrazide (1). Understanding of the chemistry of these compounds is extended, using theoretical and synthetic techniques. This thesis is also concerned with two very important classes of receptors which bind amino acids in the brain: firstly, the inhibitory GABA receptor, which binds g-aminobutyric acid (GABA) (2) in vivo, and for which muscimol (3) is an agonist of the GABAA subclass; secondly, Excitatory Amino Acid (EAA) receptors, which bind glutamate (4) in vivo, and in particular the AMPA subclass, for which (S)-2-amino-3-(3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-yl)propionic acid (AMPA) (5) is an agonist. The connection between pyridazinediones and amino acid receptors is the design, synthesis, and evaluation of structures based on pyridazinediones as potential GABA and EAA receptor ligands. Techniques of theoretical chemistry, molecular modelling, synthetic chemistry, and in vitro pharmacology are used to explore pyridazine-3,6-dione derivatives as ligands.

http://www.pharmacol.usyd.edu.au/thesis This thesis is primarily concerned with a class of chemical compounds known as pyridazinediones, being 6-membered aromatic rings containing two adjacent nitrogen atoms (pyridazine), doubly substituted with oxygen. In particular, the work focuses on pyridazine-3,6-diones, derivatives of maleic hydrazide (1). Understanding of the chemistry of these compounds is extended, using theoretical and synthetic techniques. This thesis is also concerned with two very important classes of receptors which bind amino acids in the brain: firstly, the inhibitory GABA receptor, which binds g-aminobutyric acid (GABA) (2) in vivo, and for which muscimol (3) is an agonist of the GABAA subclass; secondly, Excitatory Amino Acid (EAA) receptors, which bind glutamate (4) in vivo, and in particular the AMPA subclass, for which (S)-2-amino-3-(3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-yl)propionic acid (AMPA) (5) is an agonist. The connection between pyridazinediones and amino acid receptors is the design, synthesis, and evaluation of structures based on pyridazinediones as potential GABA and EAA receptor ligands. Techniques of theoretical chemistry, molecular modelling, synthetic chemistry, and in vitro pharmacology are used to explore pyridazine-3,6-dione derivatives as ligands.

A moxidectina é uma droga antiparasitária, do grupo das milbemicinas, utilizada em animais domésticos. Em mamíferos seu mecanismo de ação envolve o GABA, neurotansmissor que tem um papel relevante na regulação do comportamento sexual. Assim, o presente trabalho estudou os efeitos da moxidectina no comportamento sexual de ratos machos. Uma vez que alterações na função motora podem interferir na manifestação deste comportamento, avaliou-se, inicialmente, a atividade geral no campo aberto e a coordenação motora na trave elevada, e posteriormente, o comportamento sexual de ratos inexperientes e experientes. A avaliação da atividade geral dos ratos observados no campo aberto mostrou que, mesmo em altas doses (2,0 e 20,0mg/kg), a moxidectina não altera o comportamento de ratos no campo aberto. Esta droga, porém, prejudicou a coordenação motora dos animais avaliados na trave elevada, sendo este efeito atribuído, ao menos em parte, à ação da moxidectina em receptores GABAérgicos. Os resultados obtidos na avaliação do comportamento sexual de ratos inexperientes mostraram redução da motivação sexual dos animais que receberam 0,2mg/kg de moxidectina e foram observados 24 ou 72horas depois. Nenhuma alteração significante foi observada nos diferentes parâmetros do comportamento sexual dos ratos experientes, indicando que a experiência sexual pode reverter os efeitos desta droga. Estes resultados mostraram que a moxidectina prejudicou o comportamento sexual de ratos machos inexperientes e a coordenação motora, efeitos estes atribuídos a uma ação central desta droga em receptores GABAA. / The moxidectin is an antiparasitic drug that is used in domestic animals. It is a semi-synthetic milbemycin. Its mechanism of action, in mammals, involves GABA, neurotransmiter that has an important role in the regulation of the sexual behavior. Thus, the present work studied the effects of the moxidectin in male rats sexual behavior. Due to the fact that alterations in the motor function can interfere in the expression of this behavior, it was evaluated, initially, the general activity in the open field and the motor coordination at wooden dowel, and later, the sexual behavior of naïve and experienced rats. The evaluation of the general activity of the rat observed in the open field showed that, even in high doses (2.0 and 20.0 mg/kg), the moxidectin do not alter the behavior of the rats in open field. However, this drug was able to impair the motor coordination of the animals at the wooden dowel. As a matter of fact, this effect is due, at least part of it, to the action of the moxidectin in GABAergics receptors. The results achieved in the evaluation of naïve male rats’ sexual behavior showed reduction of the sexual motivation of the animals that received 0.2 mg/kg of moxidectin and were observed after 24 or 72 hours later. No significant alteration was detected in the various parameters of the experienced rats’ sexual behavior, indicating that the sexual experience could revert the effects of this drug. The moxidectin impair the sexual behavior of naive male rats and the motor coordination, and the reasons that caused these effects were attributed to a central action of the moxidectin at GABAA receptors.