La restriction alimentaire chronique correspond à un des troubles du comportement alimentaire observé en particulier dans l’anorexie mentale (AN) de type restrictif, pathologie qui touche essentiellement les adolescentes et les jeunes femmes. En plus de ce comportement restrictif, une activité physique importante est observée chez un grand nombre de patientes (40 à 80% des cas). Cette maladie se traduit par de nombreuses altérations physiologiques comme des perturbations neuroendocrines, métaboliques, osseuses (ostéopénie, ostéoporose) et ce quelle que soit la cause psychiatrique qui a conduit au développement de ce comportement. De plus, de nombreux arguments suggèrent que l’AN pourrait être considérée comme un trouble « addictif » qui se manifesterait par une addiction à la perte de poids et/ou à la restriction alimentaire ou encore à l’activité physique suggérant une altération du système dopaminergique de récompense. Ainsi, quelles que soient les origines de la maladie, l’AN entraîne des perturbations périphériques et centrales susceptibles d’être impliquées dans une première phase dite « d’adaptation » permettant aux malades de survivre à ces conditions drastiques. Les patients peuvent par la suite tomber dans une seconde phase de « chronicisation » dans laquelle ces mêmes facteurs pourraient être responsables de la dégradation de l’état des malades et conduire, dans les cas les plus graves d’épuisement, à la mort.Notre étude a comme pivot la ghréline, hormone orexigène, dont les concentrations plasmatiques sont augmentées significativement chez les patients anorexiques. Sécrétée principalement en périphérie par les cellules de l’estomac, elle va cibler plusieurs organes aussi bien périphériques que centraux. En particulier, au niveau périphérique, cette hormone agit au niveau du foie dont la principale fonction connue est le maintien de l’homéostasie glucidique. Elle agit également au niveau du tissu adipeux qui est alors stimulé, favorisant ainsi sa croissance avec un stockage des réserves et au niveau musculaire en entrainant entre autre une diminution des réserves de triglycérides. Au niveau du système nerveux central, parmi les sites d’action de la ghréline, on trouve les structures impliquées aussi bien dans le contrôle, qualifié d’homéostatique, de la prise alimentaire représenté par l’hypothalamus, que dans le contrôle, dit hédonique (motivation/récompense), de ce même comportement correspondant au circuit méso-limbique. Pour étudier son implication dans les mécanismes adaptatifs, et éventuellement, dans l’aggravation de la maladie, nous avons mis au point un modèle animal de restriction alimentaire chronique mimant les symptômes physiologiques de l’AN. Notre premier objectif a été de caractériser (« phénotypage ») ce modèle sur le plan physiologique (métabolique, endocrinien) afin de l’utiliser pour notre deuxième objectif : évaluation du rôle de la ghréline comme potentiel facteur prédictif de l’évolution de la maladie.Les données obtenues valident notre modèle comme un modèle pertinent pour étudier sur le long terme les altérations physiologiques et centrales décrites dans l’AN de type restrictif. Nous montrons que l’exercice physique modéré associé à la restriction alimentaire a des effets stabilisateurs sur de nombreux paramètres métaboliques limitant ainsi un épuisement prématuré des ressources énergétiques. En ce qui concerne la ghréline, les concentrations plasmatiques élevées observées dans notre modèle pourraient contribuer également à une régulation adaptative du métabolisme énergétique. / Chronic food restriction is one of the major features observed in anorexia nervosa (AN), especially in the restrictive type. This major eating disorder affects mainly teenager girls and young women. Additionally to the restriction behavior, important physical activity is observed in a large number of patients (40-80% of cases). This disease induces various physiological alterations that concern neuroendocrine, metabolic and bone (osteopenia, osteoporosis) pathways, which have dramatic consequences on the patient’s health. Moreover, many arguments suggest that AN could be considered like an "addictiv" disorder supported by an addiction to weight loss and/or food restriction or physical activity. It thus suggests modifications of the central dopaminergic reward system. Furthermore, whatever the origins or the causes of this disorder, AN leads to peripheral and central alterations that might be involved in an "adaptation" phase allowing patients surviving to these drastic conditions. For some patients, a phase of "chronicity" is described in which these physiological changes may worsen the patient conditions and contribute, when exhaustion is amplifying, to death. Our study points out ghrelin, an orexigenic hormone whose plasma concentrations are significantly increased in AN patients. Mainly secreted by stomach cells, it targets multiple peripheral organs as well as numerous neuronal structures in the brain. At the peripheral level, this hormone acts among others in the liver whose main function is the maintenance of glucose homeostasis. It acts also on the adipose tissue to promote its growth that is associated with lipid storage and on muscle resulting in a reduction of triglycerides stock. At the central nervous system level, ghrelin have various targets like the structures involved in the homeostatic as well as hedonic (motivation/reward) control of food intake through the hypothalamus and the meso-cortico-limbic system respectively.To study the involvement of ghrelin in the potential adaptive mechanisms, and even in the worsening of the disease, we have developed an animal model of chronic food restriction associated or not with physical activity, mimicking the physiological symptoms of AN. Our first objective was to characterize and to phenotype the mouse model by evaluating various physiological (metabolic, endocrine) factors in order to study in our second objective the role of ghrelin as a potential predictor of disease progression.We showed that our mouse model constitutes a pertinent model to study on a long term duration the physiological and central altérations described in the restrictive type AN. Moreover, we showed that moderate physical activity associated with food restriction had stabilizing effects on numerous metabolic parameters that may reduce an early exhaustion of energy stocks. Concerning the role of ghrelin in such model, its plasma concentrations were increased like in AN patients and were suggested to contribute to the adaptive regulation of energy metabolism.

Ce travail s'inscrit dans le cadre général de l'étude des mécanismes d'intégration des informations viscérales. Nous avons étudié la dépression synaptique à long terme (DLT) dans le noyau du tractus solitaire et sa modulation par le statut nutritionnel Dans la première étude, nous avons caractérisé une DLT au niveau du NTS. Cette DLT, déclenchée par la stimulation des afférences viscérales à basse fréquence, est exprimée au niveau de l’élément présynaptique. Elle met en jeu une libération d'endocannabinoïdes qui en agissant au niveau de l’élément présynaptique réduisent la probabilité de libération de glutamate. De manière surprenante l’élément postsynaptique ne semble jouer aucun rôle dans cette DLT. Elle nécessite une activation séquentielle des récepteurs NMDA, la libération d'anandamide et l'activation des récepteurs aux cannabinoïdes de type 1 (CB1) et l’activité de l’élément présynaptique. Nos résultats suggèrent que cette DLT pourrait être entièrement organisée dans le compartiment présynaptique des afférences viscérales. Dans une deuxième partie du travail, nous nous sommes intéressés à la modulation de cette DLT dépendante des endocannabinoïdes (DLT-eCBs) par le statut nutritionnel. La privation de nourriture pendant 24 h empêche l'induction de la DLT-eCBs par la stimulation des afférences viscérales. Ces effets sont mimés par l'activation des récepteurs à la ghréline au niveau du NTS. Une re-nutrition pendant 3h restaure la DLT-eCBs via l'action périphérique de la Cholécystokinine (CCK) et l'activation de la voie ERK. Au total ces travaux soulignent la forte plasticité des afférences viscérales en fonction du statut nutritionnel. / This work joins within the framework of studies about the mechanisms of integration of the visceral informations. We studied long term synaptic depression in the nucleus of tractus solitarii (NTS) and it's modulation during changes in the nutritional status. In the first study, we characterized a long-term synaptic depression (LTD) in the NTS. This LTD, triggered by low frequency stimulation of visceral afferents is expressed at the presynaptic level. It involves release of endocannabinoids that would eventually reduce glutamate release probability. Surprisingly the postsynaptic element seems to play no role in this LTD. It requires sequential activation of NMDA receptors, the release of anandamide and activation of the cannabinoids type 1 receptors (CB1) and presynaptic activation. Our results suggest that this LTD could be entirely organized at the presynaptic compartment of visceral afferents. In the second part of this work, we were interested on the modulation of this endocannabinoïds dependent long-term depression (eCBs-LTD) by the nutritional status. Food deprivation during 24 h prevents the induction of eCBs-LTD by the stimulation of visceral afferents. These effects are mimicked by the activation of ghrelin receptors in the NTS. 3 h refeeding restores the eCBs-LTD via peripheral action of cholecystokinin (CCK) and the activation of the ERK pathway. Altogether, this work emphasizes the high plasticity of visceral afferents and its regulation by the nutritional status.

Le choc septique, première cause de mortalité intra hospitalière en France, comporte deux phases chronologiques. Lors de la première phase, la mortalité est essentiellement liée aux altérations macro et micro-circulatoires et aux défaillances d’organes associées. Puis une phase d’immunodépression acquise peut suivre et rendre les patients plus sensibles aux infections nosocomiales aggravant la mortalité. Avant les années 2000, il était admis que la physiopathologie du sepsis était liée à un état pro-inflammatoire massif. Cependant, chez l’homme, l’échec voire l’effet délétère des thérapeutiques anti-inflammatoires a conduit la communauté scientifique à changer progressivement de paradigme. A partir des années 2000 le glissement des patients de l’état pro-inflammatoire vers un état anti-inflammatoire immunosuppresseur (immunoparalysie) a été démontré. En réalité, ces deux événements, schématiquement présentés de manière successive, se produisent concomitamment et coexistent chez le patient. La cachexie, une autre conséquence de l’augmentation précoce des médiateurs de l’inflammation lors du choc septique, est un facteur de morbidité supplémentaire chez l’homme. Aucun modèle animal de cachexie post-septique n’a été décrit à ce jour. Ce travail a consisté à développer des modèles murins de choc septique et de cachexie post-septique qui miment les différentes phases de la maladie humaine et en particulier l’immunoparalysie. La perte de poids observée nous a amené à nous interroger sur les effets du sepsis sur le muscle. Enfin nous avons évalué dans ces modèles l’expression d’AG (ghréline acylée) et UAG (ghréline non acylée), deux facteurs pronostics et anti-cachectisants / During sepsis, the organism is subjected to an infection. Its first immunological response will be an inflammation which is the source of numerous immunological and physiological modifications.This massive inflammation will be compensated almost simultaneously: the organism set a compensatory anti-inflammatory response in order to alleviate the deleterious effects of the release of pro-inflammatory cytokines on the organ, whether they are distant or not from the infectious site. This so called beneficial response actually turns out to be a real scourge for the host. Indeed this compensatory anti-inflammatory response is sustainable and will overtake the inflammation leading to a protracted immunoparalysis. This infection-induced immunosuppression is responsible for an increase in patients’ susceptibility to secondary nosocomial infections.Another compensatory mechanism called proteolysis will be set in response to the massive inflammation. This protein breakdown induces a supply of nutrients which are essentials for the organism. The furnished amino acids originate from skeletal muscles and in case of sepsis or any inflammatory disease, the organism is overrun. Therefore, proteolysis persists, leading to an important muscle wasting, named cachexia.Setting up a murine model of sepsis induced through a cecal ligation and puncture allowed the identification of several mechanisms involved in immunoparalysis. We point out a consistent and sustainable anti-inflammatory response with a lymphocyte anergia (reduced number and proliferative ability), and an increase of the total number of regulatory T cells. We also highlighted a bacterial load-dependent and cytokines-dependent mortality following a secondary pulmonary infection with Pseudomonas aeruginosa.Thanks to this model we also characterized septic cachexia. Despite several descriptions, formal evidences of cachexia during sepsis were lacking. Thus, the important weight loss of our animals, but especially their muscular loss after 13 days and their reduced fiber cross sectional areas could be used as a basis to an investigation of ubiquitin ligases pathway, the major actors of proteolysis. Beside classical MAFbx and MuRF1, many other ubiquitin ligases were upregulated during sepsis

Le récepteur X des farnésoïdes (FXR) fait partie de la superfamille des récepteurs nucléaires et agit comme un facteur de transcription suite à la liaison d’un ligand spécifique. Le récepteur FXR, activé par les acides biliaires, joue un rôle essentiel dans le métabolisme des lipides et du glucose en plus de réguler l’homéostasie des acides biliaires. Notre laboratoire a récemment mis en évidence une nouvelle voie de régulation du récepteur PPARγ en réponse au récepteur de la ghréline. En effet, la ghréline induit l’activation transcriptionnelle de PPARγ via une cascade de signalisation impliquant les kinases Erk1/2 et Akt, supportant un rôle périphérique de la ghréline dans les pathologies associées au syndrome métabolique. Il est de plus en plus reconnu que la cascade métabolique impliquant PPARγ fait également intervenir un autre récepteur nucléaire, FXR. Dans ce travail, nous montrons que la ghréline induit l’activation transcriptionnelle de FXR de manière dose-dépendante et induit également la phosphorylation du récepteur sur ses résidus sérine. En utilisant des constructions tronquées ABC et CDEF de FXR, nous avons démontré que la ghréline régule l’activité de FXR via les domaines d’activation AF-1 et AF-2. L’effet de la ghréline et du ligand sélectif GW4064 sur l’induction de FXR est additif. De plus, nous avons démontré que FXR est la cible d’une autre modification post-traductionnelle, soit la sumoylation. En effet, FXR est un substrat cellulaire des protéines SUMO-1 et SUMO-3 et la sumoylation du récepteur est ligand-indépendante. SUMO-1 et SUMO-3 induisent l’activation transcriptionnelle de FXR de façon dose-dépendante. Nos résultats indiquent que la lysine 122 est le site prédominant de sumoylation par SUMO-1, quoiqu’un mécanisme de coopération semble exister entre les différents sites de sumoylation de FXR. Avec son rôle émergeant dans plusieurs voies du métabolisme lipidique, l’identification de modulateurs de FXR s’avère être une approche fort prometteuse pour faire face à plusieurs pathologies associées au syndrome métabolique et au diabète de type 2. / The farnesoid X receptor (FXR) is a ligand-activated transcription factor within the nuclear receptor superfamily. FXR is activated by bile acids and plays a crucial role in the regulation of glucose and lipid metabolism and in bile acid homeostasis. Our group has recently identified the contribution of the ghrelin receptor in the regulation of the nuclear receptor PPARγ. Indeed, ghrelin triggers transcriptional activation of PPARγ through a concerted signaling cascade involving Erk1/2 and Akt kinases. These results support the peripheral actions of ghrelin in diseases associated with the metabolic syndrome. It is recognized that there is interplay between PPARγ metabolic cascade and FXR. Here, we demonstrate that ghrelin promotes FXR transcriptional activity in a dose-dependent manner and also promotes its phosphorylation on serine residues. By using truncated ABC and CDEF constructs of FXR, we found that ghrelin induces FXR activity through the AF-1 and AF-2 activation domains. The ghrelin-induced FXR activity is additive to the induction by the selective agonist GW4064. Also, we demonstrate that FXR is the target of sumoylation, another post-translational modification. In particular, FXR is modified by SUMO-1 and SUMO-3 in a ligand-independent manner. SUMO-1 and SUMO-3 promote dose-dependent transcriptional activity of FXR. Our results show that lysine 122 is the prevalent site of sumoylation by SUMO-1, though a compensation mechanism seems to exist between the various sumoylation sites of FXR. With its emerging role in several metabolic cascades, identification of FXR modulators represents a promising approach for the treatment of the metabolic syndrome and type 2 diabetes.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

L’addiction à l’alimentation (AA) est un concept ancien, mais encore sujet de controverses qui toucherait 18 à 24 % des obèses. Dans cette thèse, nous nous sommes intéressés aux intrications entre régulations du comportement alimentaire, addiction et AA, afin de mieux comprendre les mécanismes liés à la désinhibition de la prise alimentaire. Notre travail a conduit à plusieurs résultats : 1) Une revue de la littérature a permis de montrer l’existence d’interaction étroite entre les niveaux de régulation du comportement alimentaire et comment AA pourrait en être un exemple de dérégulation. 2) Une étude de cohorte a permis de démontrer l’existence de caractéristiques cliniques communes entre addictions et AA et celle d’un probable transfert d’addiction de la nicotine vers l’alimentation. 3) Sur le plan expérimental, nous avons montré qu’il existe des perturbations des ondes P300 et N200, dans l’obésité et la désinhibition alimentaire, proches de celles observées dans les addictions. 4) Enfin, nos résultats suggèrent le rôle potentiel de la ghréline comme marqueur de risque de trouble du comportement alimentaire. Ce travail ouvre des perspectives sur le plan expérimental, avec la suggestion de groupes contrôles plus pertinents ; cliniques, avec la création d’un potentiel test de dépistage rapide ; thérapeutiques, avec la mise en place d’un essai thérapeutique par tDCS / Food addiction (FA) is an old concept, but still subject to controversy. It affects 18 to 24% of obese people. In this thesis, we are interested in overlaps between food behavior regulation, addiction and FA, in order to better understand the mechanisms linked to food intake disinhibition. Our work leads to several results: 1) A review of the literature has shown the existence of close interaction between eating behavior regulation levels and how FA could be an example of their disturbance. 2) A cohort study demonstrated the existence of common clinical features between addiction and FA and a probable addiction transfer from nicotine to food. 3) From an experimental point of view, we have shown that there are disturbances of P300 and N200 ERP, in obesity and food disinhibition, close to those observed in addictions. 4) Finally, our results suggest the potential role of ghrelin as a marker for eating disorders increased risk. This work opens experimental perspectives, with the suggestion of more relevant control groups; clinical perspectives, with the creation of a screening tool; therapeutics perspectives, with the establishment of a therapeutic trial by tDCS

Le but de ce travail était de déterminer les effets de la pratique d'activité physique sur le phénotype osseux et l'adiposité médullaire en cas d'insuffisance pondérale selon deux approches complémentaires, chez l'humain et chez les souris. La première étude a été menée sur 24 femmes normo-pondérées et 13 femmes en sous-poids âgées entre 20 et 35 ans. Cette étude a montré que les femmes en sous-poids présentent une faible masse osseuse au niveau du corps entier, rachis lombaire et col fémoral et une altération de la géométrie du col fémoral par rapport aux femmes normo-pondérées, et un score de l'os trabéculaire sur la limite inférieure de la normale. La VO₂ₘₐₓ (L/min) était parmi les principaux déterminants des paramètres osseux chez les jeunes femmes quel que soit leur indice de masse corporelle. Les résultats de cette première étude suggèrent que l'augmentation de la VO₂ₘₐₓ (L/min) sont essentiels pour prévenir la perte osseuse chez les jeunes femmes en sous-poids. La deuxième étude a été menée sur des souris femelles jeunes adultes soumises à un exercice physique volontaire dans une roue combinée à une restriction alimentaire (restriction de 50% de l'apport ad libitum) pendant 15 et 55 jours. Cette étude a démontré que la perte pondérale liée à la restriction alimentaire présente des répercussions négatives sur l'os cortical avec peu d'effets néfastes sur l'os trabéculaire et est associée à une augmentation du nombre des adipocytes médullaires dès 15 jours de restriction. Cette étude a également démontré que l'exercice physique volontaire dans une roue ne protège pas contre les modifications de l'architecture osseuse et l'accumulation de l'adiposité médullaire liées à la restriction alimentaire. Parce que la ghréline est apparue comme régulateur potentiel de l'adiposité médullaire, la troisième étude a été menée sur des souris femelles jeunes adultes dépourvues du récepteur de la ghréline (Growth Hormone Secretagogue Receptor, Ghsr-/-) soumises à une restriction alimentaire (restriction de 50% de l'apport ad libitum) combinée à un exercice physique volontaire dans une roue de 21 jours. Cette étude a démontré que la ghréline est un médiateur clé de l'expansion de l'adiposité médullaire associée à la restriction alimentaire suite à l'activation du GHSR et que la restriction alimentaire est nécessaire pour révéler certaines différences dans la microarchitecture osseuse associée à l'invalidation du GHSR. / The aim of this work was to determine the effects of physical activity on bone phenotype and bone marrow adiposity in underweight conditions using two complementary approaches, on human and on mice. The first study was conducted on 24 normal weight women and 13 underweight women aged 20-35 years. This study showed that underweight women have appropriately lower bone mass at the whole body, lumbar spine and femoral neck and altered femoral neck geometry compared to normal weight women, and a trabecular bone score on the lower limit of normal. VO₂ₘₐₓ (L/min) was considered as strong determinant of bone parameters in young adult women regardless of their body mass index. The results of this first study suggest that increasing VO₂ₘₐₓ (L/min) is essential to prevent bone loss in underweight young women. The second study was conducted on young adult female mice subjected to voluntary wheel running and food restriction (50% of ad libitum intake) during 15 and 55 days. This study demonstrated that weight loss related to food restriction has a negative impact on cortical bone with few adverse effects on trabecular bone and is associated with an increase in the number of bone marrow adipocytes already after 15 days of restriction. This study also showed that voluntary wheel running exercise does not protect against changes in bone architecture and accumulation of bone marrow adiposity related to food restriction. Because ghrelin appeared as a potential regulator of bone marrow adiposity, the third study was conducted on young adult mice lacking the ghrelin receptor (Growth Hormone Secretagogue Receptor, Ghsr-/-) subjected to voluntary wheel running and food restriction (50% of ad libitum intake) during 21 days. This study demonstrated that ghrelin is a key mediator of food restriction - associated bone marrow adiposity expansion through activation of GHSR and that food restriction is necessary to reveal some differences in bone microarchitecture associated to GHSR invalidation.

Le récepteur X des farnésoïdes (FXR) fait partie de la superfamille des récepteurs nucléaires et agit comme un facteur de transcription suite à la liaison d’un ligand spécifique. Le récepteur FXR, activé par les acides biliaires, joue un rôle essentiel dans le métabolisme des lipides et du glucose en plus de réguler l’homéostasie des acides biliaires. Notre laboratoire a récemment mis en évidence une nouvelle voie de régulation du récepteur PPARγ en réponse au récepteur de la ghréline. En effet, la ghréline induit l’activation transcriptionnelle de PPARγ via une cascade de signalisation impliquant les kinases Erk1/2 et Akt, supportant un rôle périphérique de la ghréline dans les pathologies associées au syndrome métabolique. Il est de plus en plus reconnu que la cascade métabolique impliquant PPARγ fait également intervenir un autre récepteur nucléaire, FXR. Dans ce travail, nous montrons que la ghréline induit l’activation transcriptionnelle de FXR de manière dose-dépendante et induit également la phosphorylation du récepteur sur ses résidus sérine. En utilisant des constructions tronquées ABC et CDEF de FXR, nous avons démontré que la ghréline régule l’activité de FXR via les domaines d’activation AF-1 et AF-2. L’effet de la ghréline et du ligand sélectif GW4064 sur l’induction de FXR est additif. De plus, nous avons démontré que FXR est la cible d’une autre modification post-traductionnelle, soit la sumoylation. En effet, FXR est un substrat cellulaire des protéines SUMO-1 et SUMO-3 et la sumoylation du récepteur est ligand-indépendante. SUMO-1 et SUMO-3 induisent l’activation transcriptionnelle de FXR de façon dose-dépendante. Nos résultats indiquent que la lysine 122 est le site prédominant de sumoylation par SUMO-1, quoiqu’un mécanisme de coopération semble exister entre les différents sites de sumoylation de FXR. Avec son rôle émergeant dans plusieurs voies du métabolisme lipidique, l’identification de modulateurs de FXR s’avère être une approche fort prometteuse pour faire face à plusieurs pathologies associées au syndrome métabolique et au diabète de type 2. / The farnesoid X receptor (FXR) is a ligand-activated transcription factor within the nuclear receptor superfamily. FXR is activated by bile acids and plays a crucial role in the regulation of glucose and lipid metabolism and in bile acid homeostasis. Our group has recently identified the contribution of the ghrelin receptor in the regulation of the nuclear receptor PPARγ. Indeed, ghrelin triggers transcriptional activation of PPARγ through a concerted signaling cascade involving Erk1/2 and Akt kinases. These results support the peripheral actions of ghrelin in diseases associated with the metabolic syndrome. It is recognized that there is interplay between PPARγ metabolic cascade and FXR. Here, we demonstrate that ghrelin promotes FXR transcriptional activity in a dose-dependent manner and also promotes its phosphorylation on serine residues. By using truncated ABC and CDEF constructs of FXR, we found that ghrelin induces FXR activity through the AF-1 and AF-2 activation domains. The ghrelin-induced FXR activity is additive to the induction by the selective agonist GW4064. Also, we demonstrate that FXR is the target of sumoylation, another post-translational modification. In particular, FXR is modified by SUMO-1 and SUMO-3 in a ligand-independent manner. SUMO-1 and SUMO-3 promote dose-dependent transcriptional activity of FXR. Our results show that lysine 122 is the prevalent site of sumoylation by SUMO-1, though a compensation mechanism seems to exist between the various sumoylation sites of FXR. With its emerging role in several metabolic cascades, identification of FXR modulators represents a promising approach for the treatment of the metabolic syndrome and type 2 diabetes.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Les acides gras saturés à chaîne moyenne (AGCM) ont été décrits comme potentiellement bénéfiques pour réguler la balance énergétique chez l’homme. Cependant, la récente découverte de l’activation de la ghréline, hormone gastrique orexigène, par l’acide octanoïque (C8:0), ajoute un nouveau niveau de complexité dans la compréhension des effets physiologiques des AGCM. En effet, pour être reconnue par son récepteur hypophysaire, la ghréline doit préalablement être octanoylée par la Ghréline O-Acyltransférase (GOAT). Or, les paramètres régulés par la ghréline ainsi modifiée s’opposent aux effets connus des AGCM, en favorisant la prise alimentaire et la prise de masse. L’élaboration d’inhibiteurs de la GOAT constitue donc une stratégie thérapeutique nouvelle pour lutter contre l’obésité. Les AGCM sont essentiellement apportés par l’alimentation,leur biosynthèse endogène n’ayant été décrite que dans les cellules de la glande mammaire en lactation. Etudier l’impact du C8:0 d’origine alimentaire sur l’octanoylation de la ghréline est donc d’autant plus pertinent, car celui-ci est suspecté de fournir à la GOAT le co-substrat nécessaire à l’octanoylation. Afin de mieux comprendre l’apparente contradiction entre les effets connus des AGCM sur la masse corporelle et la satiété, et l’effet de l’octanoylation de la ghréline, quatre approches ont été mises en œuvre: (1) Etude des effets physiologiques du C8:0 à différentes doses sur l’axe ghréline-GOAT et sur le métabolisme chez le rat adulte, (2) Etude de l’absorption gastrique du C8:0 par inhibition de la lipase préduodénale, chez le / Medium chain fatty acids (MCFA) have been described as potentially beneficial for regulating human energetic balance. However, the recent discovery of the orexigenic ghrelin activation by octanoic acid revealed a new level of complexity in MCFA effects. Ghrelin must be octanoylated by the Ghrelin O-Acyltransferase (GOAT) to bind its pituitary receptor. Interestingly, the effects mediated by the post-translationally modified ghrelin seem opposed to MCFA known effects, increasing food intake and body weight. Development of GOAT inhibitors could then constitute a therapeutic strategy against obesity. MCFA are mainly provided by the diet, as their endogenous synthesis has only been described in lactating mammary glands. Dietary caprylic acid is then suspected to provide the GOAT enzyme with octanoyl- CoA co-substrates necessaryfor the acyl modification of ghrelin. My objective is to understand the discrepancy between the formerly described beneficial effects of dietary MCFAs on body weight loss and the C8:0 newly reported effect on appetite stimulation via ghrelin octanoylation. This thesis is divided into four parts: (1) Study of C8:0 physiological effects on ghrelin-GOAT axis, in rat, (2) Study of C8:0 gastric absorption by inhibition of preduodenal lipase, in young rat, (3) Study of C8:0 metabolism in gastric cells in vitro, (4) Preliminary study of GOAT activity in vitro.