The glycemic index (GI) of a pre-exercise meal has been shown to affect substrate oxidation during exercise and may influence exercise performance. Previous research in this area has focused on continuous, moderate intensity exercise. The purpose of this study was to examine the effects of low and high glycemic index (GI) pre-exercise meals on metabolism and performance during soccer-specific intermittent exercise. Thirteen trained male soccer players (22.3 ± 3.3 yrs) participated in four experimental trials in a repeated crossover design. Isocaloric low GI-high protein (lentils), high GI-high protein (potato + egg whites), or high GI-low protein (potato) meals were consumed two hours before a 90-minute treadmill soccer match simulation. A fasted control condition was also employed. Blood and expired gas samples were collected before and during exercise to assess markers of carbohydrate and fat metabolism. The distance covered on five 1-minute sprints (separated by 2.5 minutes of recovery) performed during the last 15 minutes of the match was used to assess performance. Serum insulin concentration at the start of exercise was higher in the high GI-low protein condition compared to all other conditions (p<0.001). During exercise, the rate of carbohydrate oxidation was significantly higher and the rate of fat oxidation was significantly lower in the high GI-low protein condition compared to control (p<0.05). The distance covered on sprints 1 and 2 was significantly greater in the low GI-high protein condition compared to control (p<0.05). The distance covered on sprint 2 was significantly greater in the high GI-high protein condition compared to control (p<0.05). There were no significant differences between conditions for sprints 3-5. Ratings of perceived exertion (RPE) throughout exercise were significantly lower in the low GI-high protein condition compared to both control and high GI-low protein conditions (p<0.05). It is concluded that low GI-high protein and high GI-high protein pre-exercise meals result in small improvements in initial repeated sprint performance compared to fasted control. Performance was not improved following a high GI-low protein pre-exercise meal compared to control, indicating that the increased carbohydrate oxidation and decreased fat oxidation in this condition may have negated any potential performance advantage of carbohydrate consumption. The lower RPE throughout exercise in low GI-high protein compared to control and high GI-low protein indicates a possible beneficial effect of consuming a low GI meal prior to soccer-specific intermittent exercise.

The Vietnam antiwar movement developed in the American Southwest out of a coalition of Chicanos, GI's, and students who agreed that the Vietnam War was racist, imperialist, costly, and negatively affected them and their communities. The antiwar movement in the Southwest formed in 1967, made possible by the emergence of the Chicano and GI movements. Chicanos criticized the military for a disproportionate number of Mexican American combat deaths in Vietnam. The military sent activist youth from across the country to bases in the Southwest, where they protested the war alongside Chicanos and college students. Connections between Chicanos, GI's, and students developed into a strong antiwar movement in 1968-1969. Beginning in 1970, the coalition fell apart as Chicanos increasingly pursued a strategy of separatism from mainstream American society as the key to self-determination. Frustration over perceived lack of progress in ending the war led the antiwar movement into an escalation in protest tactics and radicalization of its message, pushing out moderate voices and further weakening the movement. This thesis offers an original contribution because historians have failed to pay attention to the vibrant antiwar movement in the Southwest, instead, mostly focusing on the East Coast and San Francisco Bay Area. Historians of the Chicano movement have not adequately shown how it allied with other movements in the 1960s to achieve its goals. The use of underground newspapers allows a window into the writings and ideas of the protestors.

This research explored the use of development charges (DCs) as a sustainable planning policy implementation tool to address integrated urban water management (IUWM) principles through the implementation of water sensitive urban design (WSUD) practices. This was accomplished by focusing on whether and how development charges can be used in Canadian slow-growth city regions to provide incentives for sustainable urban infrastructure practices through facilitating the decentralisation of stormwater management. The forms of stormwater management explored included structural landscape- and building- based strategies encompassing bioretention, infiltration, and dispersion. Potential implications were explored from the perspective of planning through semi-structured interviews, to the on-the-ground site design level within development projects through a review of the literature and case study analysis. Findings from the National Capital Region (Ottawa and environs) case study were synthesised into a series of best management practices for implementation of an IUWM DC strategy for the Manitoba Capital Region.

The glycaemic index (GI) is a measurement used to classify foods according to their potential for raising blood glucose levels. The GI of a foodstuff is generally measured by determining the increment in blood glucose concentration after the consumption of a test meal over a set period of time and comparing it with an isoglucosidic control meal (normally white bread or glucose) and expressed as a percentage within a group of individuals (in vivo). Rapid analysis methods (in vitro) are being developed and evaluated worldwide, and in many cases the values obtained have correlated well with the GI values determined by in vivo methods. The criticism against rapid analysis methods is that the methods do not provide numerical GI values. Proposed labelling legislation in South Africa recommends that suppliers should only indicate if the product has a high, intermediate or low GI. The purpose of this study was to investigate existing rapid assessment methods for the prediction of GI, and develop such a method for South Africa to be used by food producers as a screening tool during product development in line with the newly proposed national labelling requirements. The preliminary studies on the developed rapid assessment method indicated good repeatability (CV 0.78%), reproducibility and precision (CV 3.5%). Further comparative trials indicated that the in vitro method accurately predicts the GI category of Almera potatoes (Solanum Tuberosum L. cultivar Almera) and Gero fat free litchi and raspberry flavoured yoghurt, in line with results found from in vivo analysis. Significant inter-laboratory variability of in vivo analysis of GI values obtained for the Almera potato cultivar was found, and the need for future alignment of methodology and sample preparation is recommended./p> / Dissertation (MSc)--University of Pretoria, 2010. / Food Science / unrestricted

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Nous avons récemment démontré que les espèces réactives oxygénées induisent une augmentation de l’expression des protéines Giα dans les cellules du muscle lisse vasculaire (CMLV) provenant d’aortes de rats spontanément hypertendus (SHR, de l’anglais spontaneously hypertensive rats). La présente étude a pour but d’étudier les effets du peroxyde d’hydrogène (H2O2), un oxydant qui induit le stress oxydatif, sur l’expression de Giα et sur l’activité de l’adénylate cyclase, et d’explorer les voies de signalisation sous-jacentes responsables de cette réponse. Nos résultats montrent que H2O2 induit une augmentation de l’expression des protéines Giα-2 et Giα-3 de manière dose- et temps-dépendante avec une augmentation maximale de 40-50% à 100 µM après 1 heure, sans affecter l’expression de Gsα. L’expression des protéines Giα a été maintenue au niveau normal en presence de AG 1478, AG1295, PD98059 et la wortmannine, des inhibiteurs d’EGF-R (de l’anglais epidermal growth factor receptor), PDGFR-β (de l’anglais platelet-derived growth factor receptor β), de la voie de signalisation ras-ERK1/2 (de l’anglais extracellular regulated kinase1/2), et de la voie de la PI3Kinase-AKT (de l’anglais phosphatidyl inositol-3 kinase), respectivement. En outre, le traitement des CMLV avec H2O2 a induit une augmentation du degré de phosphorylation d’EGF-R, PDGF-R, ERK1/2 et AKT; et cette expression a été maintenue au niveau témoin par leurs inhibiteurs respectifs. Les inhibiteurs d’EGF-R et PDGF-R ont aussi induit une diminution du degré de phosphorylation de ERK1/2, et AKT/PKB. En outre, la transfection des cellules avec le siRNA (de l’anglais, small interfering ribonucleic acid) de EGF-R et PDGFR-β a atténué la surexpression des protéines Giα-2 et Giα-3 induite par le traitement au H2O2. La surexpression des protéines Giα induite par H2O2 a été corrélée avec une augmentation de la fonction de la protéine Giα. L’inhibition de l’activité de l’adénylate cyclase par de faibles concentrations de GTPγS après stimulation par la forskoline a augmenté de 20% dans les cellules traitées au H2O2. En outre, le traitement des CMLV au H2O2 a aussi accru l’inhibition de l’activité de l’adénylate cyclase par les hormones inhibitrices telles que l’angiotensine II, oxotrémorine et C-ANP4-23. D’autre part, la stimulation de l’adénylate cyclase induite par GTPγS, glucagon, isoprotérénol, forskoline, et le fluorure de sodium (NaF) a été atténuée de façon significative dans les cellules traitées au H2O2. Ces résultats suggèrent que H2O2 induit la surexpression des protéines Giα-2 and Giα-3 via la transactivation des récepteurs des facteurs de croissance EGF-R, PDGFR-β et l’activation des voies de signalisation ras-ERK1/2 et PI3K-AKT Mot-cles: Protéines Giα, peroxyde d’hydrogène, stress oxydant, récepteurs des facteurs de croissance, MAP kinases, adénylate cyclase, hypertension / We recently have shown that reactive oxygen species contribute to the enhanced expression of Giα proteins in vascular smooth muscle cells (VSMC) from spontaneously hypertensive rats (SHR). The present study was undertaken to examine if H2O2, an oxidant that induces oxidative stress could also enhance the expression of Giα proteins and associated adenylyl cyclase signalling in aortic VSMC and to further explore the underlying signaling pathways responsible for this response. Treatment of cells with H2O2 increased the expression of Giα-2 and Giα-3 proteins but not that of Gsα proteins in a concentration- and time-dependent manner. A maximal increase of 40-50% was observed at 100µM and 1h. The enhanced expression of Giα proteins was restored to control levels by AG 1478, AG1295, PD98059 and wortmannin, inhibitors of epidermal growth factor receptor (EGF-R), platelet-derived growth factor receptor (PDGFR-β), the mitogen-activated protein kinase (MEK1/2), and PI3 kinase respectively. In addition, treatment of VSMC with H2O2 also increased the phosphorylation of EGF-R, PDGF-R, ERK1/2 and AKT and this increased phosphorylation was attenuated to control levels by the respective inhibitors, whereas the inhibitors of EGF-R and PDGE-R also attenuated the enhanced phosphorylation of ERK1/2 and AKT to control levels. Transfection of cells with EGF-R and PDGFR-β siRNA followed by H2O2 treatment restored the H2O2-induced enhanced expression of Giα-2 and Giα-3 proteins to control levels. The increased expression of Giα proteins by H2O2 was reflected in the increased Gi functions. The inhibition of forskolin (FSK)-stimulated AC activity by low concentration of GTPγS (receptor- independent Gi functions) was increased by about 20% by H2O2 treatment. Moreover, treatment of cells with H2O2 also resulted in an increased Ang II-, C-ANP4-23, and oxotremorine-mediated inhibition of AC (receptor-dependent functions of Gi). On the other hand, Gsα-mediated stimulation of AC by GTPγS, glucagon, isoproterenol, FSK, and NaF was significantly decreased in H2O2-treated cells. These results suggest that H2O2 increases the expression of Giα-2 and Giα-3 proteins in VSMC through the transactivation of EGF-R, PDGFR-β and associated ERK1/2 and PI3K signalling pathways. Keywords: Giα proteins, hydrogen peroxide, adenylyl cyclase, oxidative stress, MAP kinase, growth factor receptors, hypertension.

Nahrungsinhaltsstoffe sind im Organismus an Steuerungsprozessen und Stoffwechselvorgängen beteiligt, wobei die Mechanismen ihrer Wirkung noch nicht völlig aufgeklärt sind. Wie Vitamin E zeigen auch sekundäre Pflanzeninhaltsstoffe in Zellsystemen sowie <I>in vivo</I> eine Reihe biologischer Wirkungen, deren Erklärung jedoch häufig auf ihre antioxidative Eigenschaft reduziert wird. Ziel der Dissertation war es, den Einfluss von Vitamin E und anderen Pflanzeninhaltsstoffen (in Form von Pflanzenextrakten oder isolierten sekundären Pflanzeninhaltsstoffen, z.B. Polyphenole), die bisher alle hauptsächlich als Antioxidanz klassifiziert wurden, auf die transkriptionelle Regulation von Phase I- und Phase II-Enzymen zu untersuchen. Dazu wurde die Aktivierung des PXR (pregnane X receptor) und des Nrf2 (NF-E2-related factor-2) als zentrale Transkriptionsfaktoren der Phase I- bzw. Phase II-Enzyme getestet. <br><br> Der Einfluss von verschiedenen Vitamin E-Formen und antioxidativen Pflanzeninhaltsstoffen in Form von Reinsubstanzen (Curcumin, EGCG, Medox, Quercetin, Resveratrol und Sulforaphan) oder Pflanzenextrakten (aus Blaubeeren, Gewürznelken, Himbeeren, Nelkenpfeffer, Thymian oder Walnüssen) auf die Aktivierung von PXR und Nrf2 sowie des Promotors eines jeweiligen Zielgens (CYP3A4 bzw. GI-GPx) wurde <I>in vitro</I> mit Reportergenplasmiden untersucht. Es zeigte sich, dass sowohl Vitamin E-Formen als auch verschiedene sekundäre Pflanzeninhaltsstoffe PXR und/oder Nrf2 sowie die Promotoren der jeweiligen Zielgene CYP3A4 bzw. GI-GPx aktivieren. In einem Tierexperiment konnte diese genregulatorische Wirkung von Vitamin E auf die <I>in vivo</I>-Situation übertragen werden. In Lebern von Mäusen, deren Futter unterschiedliche Mengen von Vitamin E enthielt (Mangel-, Normal- und Überflussdiät), wurde eine direkte Korrelation zwischen der alpha-Tocopherol-Konzentration und der Cyp3a11 mRNA-Expression nachgewiesen (Cyp3a11 ist das murine Homolog zum humanen CYP3A4). Entgegen der <I>in vitro</I>-Situation hatte gamma-Tocotrienol <I>in vivo</I> einen nur kaum nachweisbaren Effekt auf die Expression der Cyp3a11 mRNA, induzierte aber die Expression der alpha-TTP mRNA. Es konnte gezeigt werden, dass Vitamin E und sekundäre Pflanzeninhaltsstoffe Phase I- und Phase II-Enzyme transkriptionell regulieren können. <br><br> Die Wirkungen des Vitamin E können sich allerdings nur entfalten, wenn die Vitamin E-Formen ausreichend vom Körper aufgenommen werden. Gegenstand der Dissertation waren daher auch Untersuchungen zur Bioverfügbarkeit (zelluläre Akkumulation und Metabolismus) verschiedener Vitamin E-Formen. Es konnte gezeigt werden, dass Unterschiede in der chemischen Struktur der Vitamin E-Formen deren zelluläre Akkumulation und Metabolisierung beeinflussen. <br><br> Unter Berücksichtigung der Ergebnisse der Dissertation lassen sich protektive Wirkungen von antioxidativen Nahrungsinhaltsstoffen auch unabhängig von ihren antioxidativen Eigenschaften über die Induktion zelleigener Schutzsysteme, einschließlich der Phase I- und Phase II-Enzyme, erklären. Die Induktion der zelleigenen Abwehr lässt sich auch als adaptive Antwort (sog. "adaptive response") des Organismus gegenüber zellschädigenden Ereignissen betrachten. / In the organism food compounds are involved in regulatory and metabolic processes although the mechanisms of their effects have not been completely elucidated yet. Like vitamin E, secondary plant compounds have diverse biological effects, both in cell systems as well as <I>in vivo</I>. However, the explanation thereof is often reduced to their antioxidative capacity. The aim of this thesis was to investigate the influence of vitamin E and other plant compounds (in form of plant extracts or isolated secondary plant compounds, e.g. polyphenols), which were up to now classified primarily as antioxidants, on the transcription of phase I- and phase II-enzymes. For this, the activation of central transcription factors of the phase I- or phase II enzymes, PXR (pregnane X receptor) and Nrf2 (NF-E2-related factor-2), was tested. <br><br> The influence of different vitamin E forms and antioxidative plant compounds in form of pure substances (curcumin, EGCG, Medox, quercetin, resveratrol, and sulforaphane) or plant extracts (from blueberries, clove, raspberries, allspice, thyme, or walnuts) on the activation of PXR and Nrf2 as well as on the promoter of a respective target gene (CYP3A4 or GI-GPx) was investigated <I>in vitro</I> by reporter gene assays. It appeared that vitamin E forms as well as different secondary plant compounds activate PXR and/or Nrf2 as well as the promoter of the respective target genes CYP3A4 and GI-GPx. The effects of vitamin E were confirmed <I>in vivo</I> by an animal experiment. In livers of mice whose diet contained different amounts of vitamin E (deficient, adequate and supra-nutritional), a direct correlation between alpha-tocopherol content and Cyp3a11 mRNA expression was shown (Cyp3a11 is the murine homolog to the human CYP3A4). In contrast to the <I>in vitro</I> observations, gamma-tocotrienol <I>in vivo</I> only had a small effect on the expression of Cyp3a11 mRNA. However, it induced the expression of alpha-TTP on mRNA level. It could be shown that vitamin E and secondary plant compounds can influence the transcriptional regulation of phase I- and/or phase II-enzymes. <br><br> However, these effects of vitamin E can only be seen if the vitamin E forms are taken up by the body sufficiently. Therefore, another aim of the thesis was to investigate the bioavailability of different vitamin E forms (i.e., cellular accumulation and metabolism). It could be shown that differences in the chemical structure of vitamin E forms influence their cellular accumulation and metabolism. <br><br> Regarding the results of this thesis, protective effects of antioxidative food compounds can be explained independent of their antioxidative properties by the induction of cellular protective systems, including phase I- and phase II-enzymes. The induction of cellular defence mechanism can also be considered as an adaptive response of the organism towards cell-damaging events.

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Die Usability von Webanwendungen in Geodateninfrastrukturen gewinnt zunehmend an Bedeutung. Eine große Anzahl von Webanwendungen stellt einem heterogenen und wachsenden Nutzerkreis Geoinformationen auf verschiedene Weise über das Web zur Verfügung. Diese Nutzergruppen benötigen robuste und nutzerfreundliche User-Interfaces. Die Usability der verfügbaren Webanwendungen variiert stark, wobei sich eine unzureichende Usability nicht nur auf die Akzeptanz der Webanwendung, sondern vielfach auf die Akzeptanz der bereitgestellten Geoinformationen bzw. auf die der ganzen Geodateninfrastruktur auswirkt. Die Behebung von Usability-Problemen aus Webanwendungen in Geodateninfrastrukturen (GI-Webanwendungen) ist derzeit mit einem hohen Aufwand verbunden. Ein Grund dafür ist die fehlende Strukturierung wiederkehrender Usability-Probleme, die zur Folge hat, dass Usability-Probleme stets durch Usability-Evaluierungen neu erkannt werden müssen. Strukturierte Usability-Probleme lassen sich durch Lösungsmuster beheben. Die Vielzahl der verfügbaren GI-Webanwendungen lässt darauf schließen, dass für die grundlegenden wiederkehrenden Probleme bereits Lösungen in anderen GI-Webanwendungen existieren. Bisher werden die Lösungen jedoch für jede Anwendung neu entwickelt und implementiert. Es fehlt an Methoden und Konzepten die (häufig) auftretenden Usability-Probleme in GI-Webanwendungen strukturiert zu erfassen und durch Lösungsmuster zu beheben. Die Beiträge der vorliegenden Arbeit bestehen unter anderem in einer Auseinandersetzung mit dem Themengebiet der Usability für Webanwendungen in Geodateninfrastrukturen. Ein Ergebnis der Arbeit besteht in der interdisziplinären Grundlagenbetrachtung zur Usability im Softwareentwicklungsprozess und zu Kernaspekten von Geodateninfrastrukturen und darin verfügbaren Webanwendungen. Im Rahmen der Arbeit erfolgte ebenfalls eine Systematisierung bisheriger Forschungsarbeiten zur Usability in GI-Webanwendungen. Diese zeigte, dass das Bewusstsein für die Bedeutung der Usability in der GI-Domäne bereits vorhanden ist, es zum Teil aber noch an detaillierten Untersuchungen fehlt. Daher wurden in verschiedenen eigenen Usability-Studien Untersuchungen zur Usability in der GI-Domäne durchgeführt. Die daraus resultierende strukturierte Sammlung von Usability-Problemen in GI-Webanwendungen bildet ein Usability-Grundwissen für zukünftige Neuentwicklungen oder Überarbeitungen von GI-Webanwendungen. Die gesammelten Usability-Probleme lassen sich teilweise auch in anderen Anwendungen der Domäne finden, und bilden somit auch für deren Entwicklung bzw. Redesign eine sinnvolle Wissensbasis. Für die strukturierte Erfassung von Usability-Problemen aus GI-Webanwendungen und entsprechende Lösungsvorschläge wird das Konzept der Usability-Patterns für GI-Webanwendungen vorgeschlagen. Durch die Integration des GIDomänenwissens in die Patternstruktur, können Usability-Probleme der Domäne entsprechend spezifischer beschrieben und passende Lösungen aufgefunden werden. Neue Patterntypen und -relationen mit Regeln zur Kombinierbarkeit der Typen und Relationen ermöglichen die Vermeidung mehrfach auftretender Usability-Probleme, wie z. B. des Mangels eines konsistenten Design- und Interaktionskonzepts. Aufbauend auf einem komplexen Anwendungsfall wird die Umsetzbarkeit des Konzepts der Usability-Patterns für GI-Webanwendungen gezeigt. In einer selbst entwickelten Anwendung zur Exploration und Visualisierung wissenschaftlicher GI-Ressourcen werden dazu Beispielpatterns umgesetzt und evaluiert. Die Anwendung implementiert neuartige Visualisierungs- und Interaktionskonzepte für die Exploration von GI-Ressourcen, zeigt aber auch die Übertragbarkeit von Lösungskonzepten aus anderen Domänen. Ein sogenannter Patternbrowser veranschaulicht, wie die Recherche und Exploration von Patterns einer Patternsammlung auf Basis der Patternmerkmale erfolgen kann. Die Webanwendung stellt damit ein Werkzeug für die projektübergreifende Arbeit interdisziplinärer Teams dar. Eine Formalisierung der wesentlichen Patternmerkmale bildet die Grundlage für die vielfältige Nutzung des neuen Konzepts, z. B. in verschiedenen Softwareanwendungen wie GUI-Buildern, und damit verbundene weiterführende Forschungsarbeiten.

La mélatonine est une neurohormone, principalement synthétisée par la glande pinéale et exerçant ses fonctions physiologiques via ses deux récepteurs MT1 et MT2 couplés aux protéines G. Ces derniers sont principalement exprimés dans le cerveau, la rétine et plusieurs autres tissus périphériques pour réguler une grande variété de fonctions physiologiques telles que les rythmes circadiens et saisonniers, la physiologie de la rétine, l'homéostasie du glucose et les fonctions neuronales et immunitaires. Les récepteurs de la mélatonine modulent plusieurs voies de transduction de signaux intracellulaires et inhibent la production d'AMPc et de GMPc et activent les « Extracellular signal-Regulated Kinases » 1/2 (ERK1/2) et les canaux ioniques. Ce travail met l'accent sur le rôle central de la voie ERK1/2 dans la fonction des récepteurs de la mélatonine en définissant la ou les voies moléculaires impliquées et en étudiant les modifications de cette voie dans les conditions pathologiques. Dans l'article 1, nous décortiquons les voies moléculaires impliquées dans l'activation de la voie ERK1/2 par les récepteurs humains MT1 et MT2 dans des cellules HEK293, un modèle cellulaire pertinent. Nous montrons ainsi que les β-arrestines ne participent pas à l’activation d’ERK1/2 induite par les deux récepteurs. Alors que l'activation d'ERK1/2 par MT1 est exclusivement médiée par des protéines Gi/o en libérant leurs sous-unités Gβy, MT2 est strictement dépendante de l'activation coopérative des protéines Gi/o et Gq/11. Les deux récepteurs activent plus en aval la cascade PI3K/PKCζ/c-Raf/MEK/ERK, avec laquelle ils forment des méga-complexes de signalisation préformés. Le phénomène de coopérativité au niveau des protéines G a également été observé plus en aval au niveau des gènes cibles d’ERK1/2 mais pas pour la voie Gi/cAMP. Ce travail a permis de fournir la première description complète de la voie ERK activée par MT1 et MT2, de mettre en évidence des différences entre les deux récepteurs et décrire un nouveau modèle de coopérativité entre les protéines Gi/o et Gq/11.Les variants naturels d’un récepteur peuvent avoir des propriétés de signalisation et des fonctions physiologiques modifiées. L'évaluation fonctionnelle de tels variants associés à des maladies est extrêmement importante pour établir un lien entre la fonction modifiée et la maladie pour concevoir d’éventuelles nouvelles stratégies thérapeutiques. Dans l'article 2, nous avons établi le profil de signalisation de 40 variants naturels du récepteur MT2 associés au diabète de type 2 (DT2). La voie ERK1/2 a été mesurée en suivant la phosphorylation d’ERK directement dans des lysats cellulaires avec la technologie alpha-screen. En résumé, l'article 2 a confirmé l'association générale entre la perte de fonction du récepteur MT2 et l'augmentation du risque de DT2 et a montré que la voie ERK1/2 ne fait pas partie des principales voies associées au DT2.La génération et l'agrégation des peptides amyloïdes bêta (Aβ) est le principal marqueur moléculaire de la maladie d'Alzheimer (MA). Chez les patients atteints de MA, les deux composants du système mélatoninergique, à savoir la production de mélatonine et la fonction des récepteurs de la mélatonine, sont nettement réduits. Cependant, les mécanismes moléculaires y participant ne sont pas encore bien compris. Dans l'article 3, nous démontrons que l'Aß abolit la synthèse de la mélatonine et diminue les fonctions de MT1 et MT2 telle que l'activation de la voie ERK1/2 par la mélatonine. Ce travail fournit une base mécanistique pour expliquer la diminution de la fonction du système mélatoninergique chez les patients atteints de la MA.En résumé, cette thèse fournit de nouvelles idées sur la façon dont les récepteurs humains de la mélatonine activent la voie ERK1/2 et comment cette activation est modifiée par Aβ dans le contexte de la MA et par des variants de MT2 associés au DT2. / The neurohormone melatonin, primarily synthesized by the pineal gland, exerts its physiological functions by two high-affinity G protein-coupled receptors: MT1 and MT2. Both are widely expressed in the brain, retina and several other peripheral tissues to regulate a wide variety of physiological function such as circadian and seasonal rhythms, retinal physiology, glucose homeostasis and neuronal and immune functions. Melatonin receptors modulate several intracellular signal transduction pathways and inhibit cAMP and cGMP production and activate extracellular signal-regulated kinases 1/2 (ERK1/2) and ion channels. This work focuses on the central role of ERK1/2 signaling in melatonin receptor function by defining the molecular pathway(s) involved and by studying modifications of this pathway under disease conditions. In article 1, we decipher the molecular pathways involved in the activation of the ERK1/2 signaling cascade by human MT1 and MT2 receptors in HEK293 cells, a relevant cellular model system. We show that β-arrestins do not participate in ERK1/2 activation by both receptors. Whereas ERK1/2 activation by MT1 is exclusively mediated though Gi/o proteins by liberating Gβγ subunits, MT2 is strictly dependent on the cooperative activation of Gi/o and Gq/11 proteins. Both receptors activate further downstream the PI3K/PKCζ/c-Raf/MEK/ERK cascade, with which they are forming preformed mega-signaling complexes. G protein cooperativity was also observed further downstream on the ERK1/2 target gene level but not for the Gi/cAMP pathway. This work provides the first full description of the ERK signaling pathway activated by MT1 and MT2, highlights differences between the two receptors and describes a new cooperativity model between Gi/o and G/11 proteins.Naturally occurring receptor variants might have modified signal transduction properties and modified physiological functions. The functional assessment of disease-associated variants is therefore extremely important to establish a link between modified function and disease to eventually design new therapeutic strategies. In article 2, we established the ERK1/2 signaling profile of 40 natural MT2 variants associated with type 2 diabetes (T2D) by measuring ERK phosphorylation directly in cell lysates with the alpha-screen technology. Collectively, article 2 confirmed the general association between loss-of-function of MT2 and increased T2D risk and showed that the ERK1/2 pathway is not among those pathways primarily associated to T2D risk.Generation and aggregation of the amyloid-beta peptides (Aβ) is the main molecular hallmark of Alzheimer’s disease (AD). In AD patients both components of the melatoninergic system, i.e. melatonin production and melatonin receptor function, are markedly reduced. However, the mechanistic basis for that is still poorly understood. In article 3, we demonstrate that Aβ abolishes melatonin synthesis and diminishes MT1- and MT2 functions such as the activation of the ERK1/2 pathway by melatonin. This work provides a mechanistic basis for the diminished responsiveness of the melatoninergic system in AD patients.Collectively, this thesis provides new insights on how human melatonin receptors promote ERK1/2 activation and how this activation is modified by Aβ in the context of AD and by MT2 variants associated with T2D.