Das Hauptziel der vorliegenden Arbeit war es, die Frage zu beantworten, ob es nach einer einmaligen Gabe eines Glucocorticoidpräparates (Dexamethason-21-isonicotinat, Voren-Suspension) zu Veränderungen der Phagozytoseleistung der neutrophilen Granulozyten und der Monozyten bei Kühen im postpartalen Zeitraum kommt. Weiterhin sollte die Wirkung der Glucocorticoide in der Zeit von der Geburt bis 14 Tage p.p. auf hämatologische und klinisch-chemische Parameter bei diesen Tieren untersucht werden. Zusätzlich wurden die Ergebnisse der klinischen Untersuchungen und die Krankheitsinzidenz im Zeitraum bis acht Wochen p.p. erfasst. Dazu wurden 103 Kühe in die Untersuchung einbezogen, von denen 52 Tiere innerhalb von 12 Stunden nach dem Kalben eine Dexamethasoninjektion (2 mg/100kg KM Voren) erhielten. Die Phagozytoseleistung der segmentkernigen neutrophilen Granulozyten und der Monozyten wurde am Tag der Geburt (Tag eins) und zwei Tage p.p. (Tag drei) bei 34 Tieren bestimmt, von denen 17 Kühe als Versuchsgruppe und ebenso viele als Kontrollgruppe dienten. Für die Untersuchung wurde das Testkit zur quantitativen Bestimmung der Phagozytoseaktivitä von Moozyten und Granulozyten der Firma OPREGEN Pharma, Heidelberg verwendet. Es handelt sich hierbei um eine in vitro Technik, bei der der prozentuale Anteil der monozyten und Granulozyten (Aufnahme von Escherischia coli), die phagozytieren und die Phagozytoseaktivität (Anzahl der aufgenommenen Bakterien pro Zelle und Zeiteinheit) dieser Zellen bestimmt wurde. Die prozentualen Anteile der phagozytierenden neutrophilen Granulozyten stiegen in der Versuchsgruppe (75,57 % auf 86,49 %) und der Kontrollgruppe (77,23 % auf 80,04 %) an. Auch die Phagozytoseaktivität der neutrophilen Granulozyten stieg in Versuchsgruppe (2006 auf 2681) und Kontrollgruppe (1968 auf 2289) an. Bei beiden Parametern wies die Versuchsgruppe deutlichere Anstiege auf. Der Anstieg des prozentualen Anteils phagozytierender neutrophiler Granulozyten war signifikant (p < 0,05). Die Untersuchung der Phagozytoseparameter der Monozyten zeigte in der Kontrollgruppe einen Abfall sowohl des prozentualen Anteils (65,97 % auf 63,26 %) als auch der Phagozytoseaktivität (1262 auf 1220), während beide Parameter in der Versuchsgruppe anstiegen (63,39 % auf 69,51 % / 1144 auf 1379), was statistisch jedoch nicht gesichert werden konnte. Die Haptoglobinkonzentrationen zeigten in den Gruppen einen ähnlichen Verlauf. Nur am Tag 14 konnte ein signifikanter Gruppenunterschied nachgewiesen werden. Der Anti-Lipid-A-IgG-Antikörper-Titer stieg in beiden Gruppen im Untersuchungszeitraum an. Signifikante Gruppenunterschiede wurden nicht nachgewiesen. Die Parameter der klinischen Untersuchung zeigten keine Unterschiede zwischen den Gruppen. Auch die tägliche Milchmenge und die Jahresmilchleistung wiesen keinen Einfluss der Glucocorticoidapplikation auf. Die Inzidenz der postpartalen Erkrankungen zeigte keine Unterschiede zwischen den Gruppen. Das Differentialblutbild und die klinisch-chemischen Parameter lassen den gesicherten stoffwechselstabilisierenden Einfluss des Dexamethasons erkennen. Auf diese Weise wird die Abwehrfunktion der Kühe indirekt positiv durch die Glucocorticoide unterstützt. Die Ergebnisse der Untersuchung zeigen, dass eine einmalige Glucocorticoidapplikation im Zeitraum bis 12 Stunden p.p. die Phagozytoseleistung der neutrophilen Granulozyten sowie der Monozyten nicht negativ beeinflusst. Deutlich nachweisbar sind die stabilisierenden Wirkungen der Glukokortikoide auf den Stoffwechsel. Durch die Untersuchung wird belegt, dass keine negativen Auswirkungen auf die Krankheitsinzidenz und die Laktationsleistung bei einer einmaligen Applikation zu befürchten sind. Aus diesem Grund erscheint es möglich die positiven Effekte z. B. auf den Stoffwechsel, besonders in dieser für Hochleistungstiere kritischen Phase, zu nutzen. / The study was meant to show if a single injection of dexamethasone (Dexamethason-21-isonicotinat, Voren-Suspension) would lead to changes in phagocytic activity of neutrophils and monocytes in peripartal cows. Additionally the influence of the glucocorticoid on haematological and clinic-chemical parameters was measured. Furthermore the results of clinical examinations and the incidence of diseases during eight week after parturition were estimated. The study was performed on 103 cows, 52 of these received an intramuscular injection of dexamethason within 12 hours after parturition (dexamethason-group), the 51 other cows were untreated as control (control-group). The phagocytic activity was measured in 34 cows (17 after treatment with dexamethason and 17 cows of the control group) on day 1 (parturition) and day 3. The phagocytic activity was estimated by measuring two parameters: overall percentage of monocytes and granulocytes showing phagocytosis and individual cellular phagocytic activity (number of bacteria per cell). From day 1 to day 3 the percentage of phagocytic granulocytes increased in the dexamethasone–group from 75,57 % to 86,49 % and in the control-group from 77,23 % to 80,04 %. The cellular phagocytic activity of granulocytes also increased in the dexamethasone-group from 2006 to 2681 and in the control group from 1968 to 2289 between days 1 and 3. The differences between days 1 and 3 were more prominent in both parameters in the dexamethasone-group. The percentage of phagocytic neutrophils increased significantly (P < 0,05). In the control-group, the phagocytic activity decreased in monocytes in the percentage (from 65,97 % to 63,26 %) as well as in the cellular phagocytic activity (from 1262 to 1220). In comparison, both parameters increased in monocytes in the dexamethasone-group (percentage: from 63,39 % to 69,51 %, cellular activity: from 1144 to 1379) between days 1 and 3. All changes in phagocytic activity of monocytes were not statistically significant. The concentrations of haptoglobin show a similar pattern in both groups, only on day 14 a significant difference occured. The anti-lipid-A- IgG-antibody-titre increased in both groups during the study period. Between both groups significant differences were not observerd neither in anti-lipid-A-IgG-antibody-titre nor in the clinical parameters. The application of dexamethasone did not show any influence on the milk yield or on the incidence of diseases in the peripartal period. On the other hand the effects of the glucocorticoid on the metabolic parameters and on the differential white blood cell count was remarkable. The results of the present study show that a single injection of glucocorticoids within 12 hours after parturition did not influence the phagocytic activity of neutrophils and monocytes negatively. The beneficial effects of a single injection on the metabolism is remarkably given without negative effects on milk yield or incidence of diseases. Therefore, it seems possible to benefit from the outstanding effects of glucocorticoids on metabolism (glucose, free fatty acids, bilirubin) in this critical early postpartal period in high yielding cows.

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative caractérisée par la présence d'enchevêtrements neurofibrillaires et de plaques séniles. Le composant majoritaire des plaques séniles est le peptide amyloïde Aβ.Dans une première partie de cette thèse, l'objectif a été de caractériser la toxicité du peptide Aβ25-35 après son injection au niveau des ventricules latéraux chez le rat au cours du temps. Nous avons ainsi pu démontrer, entre autre, qu'une seule injection, engendre des déficits mnésiques à court et à long terme qui persistent six semaines après l'injection. Nous avons également montré, entre autre, une astrogliose, une microgliose, une élévation du stress oxydant, ainsi que des phénomènes apoptotiques dans les différentes structures cérébrales étudiées. Le deuxième objectif de cette thèse a été de caractériser le rôle du peptide Aβ25-35 dans la régulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) au cours du temps. Dans un premier temps nous avons démontré une hyperactivité de l'axe, qui se caractérise par une modification de l'expression des hormones et une modification d'expression et de localisation des récepteurs aux glucocorticoïdes (GC). Nous avons montré que l'injection d'Aβ25-35 induisait un comportement anxieux. Néanmoins la fonctionnalité du rétrocontrôle négatif des GC reste intacte. Alors que l'injection de l'Aβ25-35 modifie la réponse de l'axe HPA à un stress. Nos résultats, dans un modèle pathomimétique, de la MA, montrent que la toxicité amyloïde modifie la fonctionnalité et la réactivité de l'axe HPA, ce qui pourrait participer à la pathophysiologie de la MA. / Alzheimer's disease (AD) is characterized by neurofibrillary tangles and seniles plaques. The major component of senile plaques is the amyloid-β peptide (Aβ). In a first part of this thesis, we characterized the time course toxicity effect of the Aβ25-35 intracerebroventricular (icv) injection in the rat brain. We particulary demonstrated, that only one injection induced memories impairments at short and long term which persisted six weeks after the icv injection. We also shown, a sustain astrogliosis and microgliosis, oxidative stress, apoptotics processes in the differents brain structure of interest.In a second part of this thesis, we characterized the time course impact of Aβ25-35 on hypothalamo-pituitary-adrenal axis during the time. First, we demonstrated an the hyperactivity of the axis, which is characterized by modifications of hormonal concentration associated with modification of the expression and localization of glucocorticoids (GC) receptors. We also demonstrated Aβ25-35 an anxious behavioural in animals. Nevertheless, the functionality of negative feedback is not modified. However, Aβ25-35 injection modify the HPA axis reactivity after acute stress. In conclusions, we shown, in a pathomimetic model of AD that the Aβ25-35 toxicity modifes the reactivity and the functionality of HPA axis, that could be partly involved in the pathophysiology of AD.

Zusammenfassung Katharina Regina Winkler Hämatologisch-immunologische Verlaufsuntersuchungen bei Kühen mit Gebärparese Medizinische Tierklinik der Veterinärmedizinischen Fakultät der Universität Leipzig Eingereicht im September 2014 100 Seiten, 41 Abbildungen, 13 Tabellen, 282 Literaturangaben, 17 Seiten Anhang Schlüsselwörter: Gebärparese, Stoffwechsel, Glucocorticoide, Endotoxin, Blutbild Problemstellung: Der Mineralstoffwechsel unterliegt immunologischen Einflüssen. Vitamin-D3 ist essentiell für die Antigen- und Zytokinsynthesen in den Blutzellen. Die Osteoblastenreifung wird durch Zytokine beeinflusst. Das tangiert die Gebärparese (GP) und erschließt potentiell prophylaktische sowie therapeutische Ansätze. Zielstellung: Es wurde geprüft, ob a) es Mineralstoffunterschiede bei der GP-Diagnose und im Verlauf zu früheren Studien gibt, b) die Parameter Endotoxin (ET), anti-Lipid A-IgG-Titer (ALA-IgG-Titer) und Haptoglobin (Hp) sowie Leuko- und Erythrogramme gesicherte Beziehungen zur GP sowie zu Mineralstoffen und immunologischen Parametern haben, c) die Therapie bei GP durch Glucocorticoide verbessert werden kann und d) Jungkühe mehr Geburtsstress und Belastungen des Ca-Pi-K-Stoffwechsels haben. Versuchsanordnung: Untersucht wurden 111 HF-Kühe bzw. Jungkühe: 21 GP-Kühe mit Grundbehandlung, 22 GP-Kühe mit zusätzlicher Dexamethason-21-iso-ni-cotinat-Therapie (Dexa-IN), 40 gesunde Kontrollkühe (KG) und 28 gesunde Jungkühe. Laborkontrollen erfolgten bei den GP-Kühen vor der Therapie, bei den KG 1 - 3 Tage post partum (d p. p.) sowie 1 d und 14 d nach dem Therapiedatum. Analysiert wurden neben Stoffwechselparametern Endotoxin (LAL-Test), ALA-IgG-Titer, Haptoglobin sowie das Leuko- und Erythrogramm. Ergebnisse: Die Erstbehandlung war bei 47 % ohne und 67 % mit Dexa-IN-Therapie erfolgreich; die Heilungsrate betrug 74 bzw. 82 %, d. h., die Dexa-IN-Therapie verbesserte das Behandlungsergebnis bei GP ohne Nebenwirkungen. 69,8 % der GP-Kühe hatten eine kombinierte Hypokalz- und Hypophosphatämie. 24 Stunden nach Beginn der Therapie waren beide Mineralstoffe in den GP-Gruppen wieder physiologisch. 11,6 % der GP-Kühe und 10,7 % der Jungkühe hatten eine Hypophosphatämie. Das ist offensichtlich eine Folge des Kalbestresses in diesen Gruppen. Die Mg-, Na- und Cl-Konzentrationen waren in allen Gruppen physiologisch. Mg korrelierte negativ mit Ca und Pi (p<0,01). Die K-Konzentrationen waren in den GP-Gruppen einen d p. p. signifikant niedriger als in den KG. Sie korrelierten mit Ca- und Pi in den GP-Gruppen mit 0,42 bis 0,48 (p<0,01). Auf stärkere Stresseinflüsse auf K wiesen Korrelationen zu Glucose, Bilirubin, eosinophile und basophile Granulozyten sowie Lymphozyten hin. Die Fe-Konzentrationen der GP- und KG-Kühe waren physiologisch. Fe korrelierte mit ALA-IgG-Titer gesichert negativ. Die ET-Konzentrationen ließen nur schwache Beziehungen zur GP erkennen, wie rET:Ca=-0,17 (p<0,05). ET korrelierte mit den ALA-IgG-Titern gesichert positiv (Dexa-IN-Gruppe). Die ALA-IgG-Titer differierten bei den Kühen nicht gesichert, sie korrelierten nicht mit Ca, aber mit Pi und mit der Mehrzahl der klinisch-chemischen und hämatologischen Parameter. Das zeigt die Entzündungseinflüsse auf den Pi-Stoffwechsel mit der Förderung von Hypophosphatämien. Die Hp-Konzentrationen streuten stark und waren in allen Gruppen am Diagnose- und noch mehr am Folgetag erhöht (p>0,05). Bei Jungkühen wies der höhere Anstieg auf stärkeren Kalbestress hin. Die Leukozytenzahl war am GP-Diagnosetag erhöht (Leukozytose; p>0,05) und sank zum Folgetag in den Normbereich ab. In der Dexa-IN-Gruppe war der Abfall am stärksten (p<0,05). Die Leukozytenzahl korrelierte gesichert negativ mit den ALA-IgG-Titer sowie in den GP-Gruppen mit den Pi- sowie Ca-Konzentrationen, ebenso die neutrophilen Granulozyten. Eosinophile, basophile Granulozyten sowie Lymphozyten sanken p. p. ab (p<0,05) und korrelierten gesichert mit Ca und Pi. Die GP-Kühe hatten am Diagnosetag eine Monozytose (p<0,05). Die Monozyten korrelierten mit den ALA-IgG-Titern, mit dem Pi und dem Ca gesichert negativ. Sie hatten die engsten Beziehungen zum Entzündungsgeschehen sowie den Pi- und Ca-Konzentrationen. Die CK-Aktivitäten waren am Diagnose- und am Folgetag gegenüber der KG signifikant erhöht. Mit Ca korrelierte die CK in allen Kuh-Gruppen gesichert negativ, mit Pi nur in der GP-Gruppe ohne Dexa-IN. Die CK stand in enger gesicherter Beziehung zu Entzündungsindikatoren. Hämoglobin war in den GP-Gruppen am Diagnosetag signifikant, der Hämatokrit und die Erythrozytenzahlen tendenziell gesteigert. Schlussfolgerungen: Die Studie zeigt bei GP-Kühen vielfältige Beziehungen des Ca-Pi-K-Stoffwechsels zu Entzündungsindikatoren und legt ursächliche Einflüsse nahe, besonders zu ALA-IgG-Titern und Monozyten. Sie können Ursachen für Hypophosphat- und Hypokalämie sein. Zusätzliche Dexa-IN-Therapie verbessert das Behandlungsergebnis.

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Das Hauptziel der vorliegenden Arbeit war es, die Frage zu beantworten, ob es nach einer einmaligen Gabe eines Glucocorticoidpräparates (Dexamethason-21-isonicotinat, Voren-Suspension) zu Veränderungen der Phagozytoseleistung der neutrophilen Granulozyten und der Monozyten bei Kühen im postpartalen Zeitraum kommt. Weiterhin sollte die Wirkung der Glucocorticoide in der Zeit von der Geburt bis 14 Tage p.p. auf hämatologische und klinisch-chemische Parameter bei diesen Tieren untersucht werden. Zusätzlich wurden die Ergebnisse der klinischen Untersuchungen und die Krankheitsinzidenz im Zeitraum bis acht Wochen p.p. erfasst. Dazu wurden 103 Kühe in die Untersuchung einbezogen, von denen 52 Tiere innerhalb von 12 Stunden nach dem Kalben eine Dexamethasoninjektion (2 mg/100kg KM Voren) erhielten. Die Phagozytoseleistung der segmentkernigen neutrophilen Granulozyten und der Monozyten wurde am Tag der Geburt (Tag eins) und zwei Tage p.p. (Tag drei) bei 34 Tieren bestimmt, von denen 17 Kühe als Versuchsgruppe und ebenso viele als Kontrollgruppe dienten. Für die Untersuchung wurde das Testkit zur quantitativen Bestimmung der Phagozytoseaktivitä von Moozyten und Granulozyten der Firma OPREGEN Pharma, Heidelberg verwendet. Es handelt sich hierbei um eine in vitro Technik, bei der der prozentuale Anteil der monozyten und Granulozyten (Aufnahme von Escherischia coli), die phagozytieren und die Phagozytoseaktivität (Anzahl der aufgenommenen Bakterien pro Zelle und Zeiteinheit) dieser Zellen bestimmt wurde. Die prozentualen Anteile der phagozytierenden neutrophilen Granulozyten stiegen in der Versuchsgruppe (75,57 % auf 86,49 %) und der Kontrollgruppe (77,23 % auf 80,04 %) an. Auch die Phagozytoseaktivität der neutrophilen Granulozyten stieg in Versuchsgruppe (2006 auf 2681) und Kontrollgruppe (1968 auf 2289) an. Bei beiden Parametern wies die Versuchsgruppe deutlichere Anstiege auf. Der Anstieg des prozentualen Anteils phagozytierender neutrophiler Granulozyten war signifikant (p < 0,05). Die Untersuchung der Phagozytoseparameter der Monozyten zeigte in der Kontrollgruppe einen Abfall sowohl des prozentualen Anteils (65,97 % auf 63,26 %) als auch der Phagozytoseaktivität (1262 auf 1220), während beide Parameter in der Versuchsgruppe anstiegen (63,39 % auf 69,51 % / 1144 auf 1379), was statistisch jedoch nicht gesichert werden konnte. Die Haptoglobinkonzentrationen zeigten in den Gruppen einen ähnlichen Verlauf. Nur am Tag 14 konnte ein signifikanter Gruppenunterschied nachgewiesen werden. Der Anti-Lipid-A-IgG-Antikörper-Titer stieg in beiden Gruppen im Untersuchungszeitraum an. Signifikante Gruppenunterschiede wurden nicht nachgewiesen. Die Parameter der klinischen Untersuchung zeigten keine Unterschiede zwischen den Gruppen. Auch die tägliche Milchmenge und die Jahresmilchleistung wiesen keinen Einfluss der Glucocorticoidapplikation auf. Die Inzidenz der postpartalen Erkrankungen zeigte keine Unterschiede zwischen den Gruppen. Das Differentialblutbild und die klinisch-chemischen Parameter lassen den gesicherten stoffwechselstabilisierenden Einfluss des Dexamethasons erkennen. Auf diese Weise wird die Abwehrfunktion der Kühe indirekt positiv durch die Glucocorticoide unterstützt. Die Ergebnisse der Untersuchung zeigen, dass eine einmalige Glucocorticoidapplikation im Zeitraum bis 12 Stunden p.p. die Phagozytoseleistung der neutrophilen Granulozyten sowie der Monozyten nicht negativ beeinflusst. Deutlich nachweisbar sind die stabilisierenden Wirkungen der Glukokortikoide auf den Stoffwechsel. Durch die Untersuchung wird belegt, dass keine negativen Auswirkungen auf die Krankheitsinzidenz und die Laktationsleistung bei einer einmaligen Applikation zu befürchten sind. Aus diesem Grund erscheint es möglich die positiven Effekte z. B. auf den Stoffwechsel, besonders in dieser für Hochleistungstiere kritischen Phase, zu nutzen. / The study was meant to show if a single injection of dexamethasone (Dexamethason-21-isonicotinat, Voren-Suspension) would lead to changes in phagocytic activity of neutrophils and monocytes in peripartal cows. Additionally the influence of the glucocorticoid on haematological and clinic-chemical parameters was measured. Furthermore the results of clinical examinations and the incidence of diseases during eight week after parturition were estimated. The study was performed on 103 cows, 52 of these received an intramuscular injection of dexamethason within 12 hours after parturition (dexamethason-group), the 51 other cows were untreated as control (control-group). The phagocytic activity was measured in 34 cows (17 after treatment with dexamethason and 17 cows of the control group) on day 1 (parturition) and day 3. The phagocytic activity was estimated by measuring two parameters: overall percentage of monocytes and granulocytes showing phagocytosis and individual cellular phagocytic activity (number of bacteria per cell). From day 1 to day 3 the percentage of phagocytic granulocytes increased in the dexamethasone–group from 75,57 % to 86,49 % and in the control-group from 77,23 % to 80,04 %. The cellular phagocytic activity of granulocytes also increased in the dexamethasone-group from 2006 to 2681 and in the control group from 1968 to 2289 between days 1 and 3. The differences between days 1 and 3 were more prominent in both parameters in the dexamethasone-group. The percentage of phagocytic neutrophils increased significantly (P < 0,05). In the control-group, the phagocytic activity decreased in monocytes in the percentage (from 65,97 % to 63,26 %) as well as in the cellular phagocytic activity (from 1262 to 1220). In comparison, both parameters increased in monocytes in the dexamethasone-group (percentage: from 63,39 % to 69,51 %, cellular activity: from 1144 to 1379) between days 1 and 3. All changes in phagocytic activity of monocytes were not statistically significant. The concentrations of haptoglobin show a similar pattern in both groups, only on day 14 a significant difference occured. The anti-lipid-A- IgG-antibody-titre increased in both groups during the study period. Between both groups significant differences were not observerd neither in anti-lipid-A-IgG-antibody-titre nor in the clinical parameters. The application of dexamethasone did not show any influence on the milk yield or on the incidence of diseases in the peripartal period. On the other hand the effects of the glucocorticoid on the metabolic parameters and on the differential white blood cell count was remarkable. The results of the present study show that a single injection of glucocorticoids within 12 hours after parturition did not influence the phagocytic activity of neutrophils and monocytes negatively. The beneficial effects of a single injection on the metabolism is remarkably given without negative effects on milk yield or incidence of diseases. Therefore, it seems possible to benefit from the outstanding effects of glucocorticoids on metabolism (glucose, free fatty acids, bilirubin) in this critical early postpartal period in high yielding cows.

In einer prospektiven, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Cross-over-Studie wurden hämodynamische und immunologische Effekte einer dreitägigen adjunktiven Therapie mit niedrig dosiertem Hydrocortison (HC) (100 mg Bolus + 10 mg/Stunde) bei 40 Patienten im septischen Schock untersucht. Die Therapie mit HC führte zum Anstieg des mittleren arteriellen Drucks und des systemischen Gefäßwiderstands sowie zur Reduktion des Herzzeitvolumens und der Herzfrequenz, die pulmonalvaskulären Widerstände blieben unverändert. Die Nitrit/Nitrat-Plasmaspiegel (Stickstoffmonoxid-Synthese) und der Katecholaminverbrauch nahmen ab. Die Immunreaktionen waren komplex: Abnahme proinflammatorischer (Interleukin-(IL)-6, 8) und antiinflammatorischer (IL-10, lösliche Tumor-Nekrosefaktor-Rezeptoren) Mediatoren, Anstieg proinflammatorischer Zytokine (IL-12 und Interferon-?), Reduktion der Endothel- (E-Selektin) und Granulozytenaktivierung (CD11b, CD64), Reduktion der T-Helfer- und Suppressorzellzahl und der eosinophilen und basophilen Granulozyen, die Monozytenzahl stieg an und die neutrophilen Granulozyten sowie die Gesamtleukozytenzahl blieben unverändert. Parameter der unspezifischen (Respiratory Burst, Phagozytose) und der spezifischen Immunreaktion (HLA-DR auf Monozyten, Antigenpräsentation) wurden nicht oder nicht wesentlich supprimiert, die Phagozytosefähigkeit von Monozyten nahm zu. Eine Beendigung der HC-Therapie führte zu ausgeprägten hämodynamischen und immunologischen Rebound-Phänomenen. Die Wirkung von niedrig dosiertem HC im septischen Schock kann daher als kreislaufstabilisierend und immunmodulatorisch charakterisiert werden, Zeichen einer ausgeprägten Immunsuppression fanden sich nicht. / In a prospective, double-blind, randomised, placebo-controlled cross-over study, hemodynamic and immune effects of a three-day adjunctive treatment with low doses of hydrocortisone (HC) (100 mg bolus followed by 10 mg per hour) were investigated in forty patients with septic shock. HC-therapy induced a rise of mean arterial pressure and systemic vascular resistance and a decline of cardiac index and heart rate without altering pulmonary vascular resistance. Both, nitrite/nitrate levels (nitric oxide formation) and cathecholamine requirement were reduced. Immune responses were complex and included: reduction of proinflammatory (interleukin-(IL)-6, 8) and antiinflammatory (IL-10, soluble tumor necrosis factor receptors) mediators, an increase of proinflammatory cytokines (IL-12 and interferon-?), a reduction of endothelial (E-selectin) and granulocyte activation (CD11b, CD64), and a decrease of T-helper and suppressor cells as well as eosinophil and basophil granulocytes; monocytes increased and total granulocyte and leukocyte counts remained unaltered. Parameters of innate (respiratory burst, phagocytosis) and adaptive immune responses (HLA-DR-expression on monocytes, antigen presentation) were not essentially affected, monocyte phagocytosis rather increased. HC-withdrawal induced marked hemodynamic and immunologic rebound effects. In conclusion, effects of low dose HC-therapy in septic shock is characterised by hemodynamic stabilisation and immunomodulation, without inducing severe immunosuppression.

Zusammenfassung Katharina Regina Winkler Hämatologisch-immunologische Verlaufsuntersuchungen bei Kühen mit Gebärparese Medizinische Tierklinik der Veterinärmedizinischen Fakultät der Universität Leipzig Eingereicht im September 2014 100 Seiten, 41 Abbildungen, 13 Tabellen, 282 Literaturangaben, 17 Seiten Anhang Schlüsselwörter: Gebärparese, Stoffwechsel, Glucocorticoide, Endotoxin, Blutbild Problemstellung: Der Mineralstoffwechsel unterliegt immunologischen Einflüssen. Vitamin-D3 ist essentiell für die Antigen- und Zytokinsynthesen in den Blutzellen. Die Osteoblastenreifung wird durch Zytokine beeinflusst. Das tangiert die Gebärparese (GP) und erschließt potentiell prophylaktische sowie therapeutische Ansätze. Zielstellung: Es wurde geprüft, ob a) es Mineralstoffunterschiede bei der GP-Diagnose und im Verlauf zu früheren Studien gibt, b) die Parameter Endotoxin (ET), anti-Lipid A-IgG-Titer (ALA-IgG-Titer) und Haptoglobin (Hp) sowie Leuko- und Erythrogramme gesicherte Beziehungen zur GP sowie zu Mineralstoffen und immunologischen Parametern haben, c) die Therapie bei GP durch Glucocorticoide verbessert werden kann und d) Jungkühe mehr Geburtsstress und Belastungen des Ca-Pi-K-Stoffwechsels haben. Versuchsanordnung: Untersucht wurden 111 HF-Kühe bzw. Jungkühe: 21 GP-Kühe mit Grundbehandlung, 22 GP-Kühe mit zusätzlicher Dexamethason-21-iso-ni-cotinat-Therapie (Dexa-IN), 40 gesunde Kontrollkühe (KG) und 28 gesunde Jungkühe. Laborkontrollen erfolgten bei den GP-Kühen vor der Therapie, bei den KG 1 - 3 Tage post partum (d p. p.) sowie 1 d und 14 d nach dem Therapiedatum. Analysiert wurden neben Stoffwechselparametern Endotoxin (LAL-Test), ALA-IgG-Titer, Haptoglobin sowie das Leuko- und Erythrogramm. Ergebnisse: Die Erstbehandlung war bei 47 % ohne und 67 % mit Dexa-IN-Therapie erfolgreich; die Heilungsrate betrug 74 bzw. 82 %, d. h., die Dexa-IN-Therapie verbesserte das Behandlungsergebnis bei GP ohne Nebenwirkungen. 69,8 % der GP-Kühe hatten eine kombinierte Hypokalz- und Hypophosphatämie. 24 Stunden nach Beginn der Therapie waren beide Mineralstoffe in den GP-Gruppen wieder physiologisch. 11,6 % der GP-Kühe und 10,7 % der Jungkühe hatten eine Hypophosphatämie. Das ist offensichtlich eine Folge des Kalbestresses in diesen Gruppen. Die Mg-, Na- und Cl-Konzentrationen waren in allen Gruppen physiologisch. Mg korrelierte negativ mit Ca und Pi (p<0,01). Die K-Konzentrationen waren in den GP-Gruppen einen d p. p. signifikant niedriger als in den KG. Sie korrelierten mit Ca- und Pi in den GP-Gruppen mit 0,42 bis 0,48 (p<0,01). Auf stärkere Stresseinflüsse auf K wiesen Korrelationen zu Glucose, Bilirubin, eosinophile und basophile Granulozyten sowie Lymphozyten hin. Die Fe-Konzentrationen der GP- und KG-Kühe waren physiologisch. Fe korrelierte mit ALA-IgG-Titer gesichert negativ. Die ET-Konzentrationen ließen nur schwache Beziehungen zur GP erkennen, wie rET:Ca=-0,17 (p<0,05). ET korrelierte mit den ALA-IgG-Titern gesichert positiv (Dexa-IN-Gruppe). Die ALA-IgG-Titer differierten bei den Kühen nicht gesichert, sie korrelierten nicht mit Ca, aber mit Pi und mit der Mehrzahl der klinisch-chemischen und hämatologischen Parameter. Das zeigt die Entzündungseinflüsse auf den Pi-Stoffwechsel mit der Förderung von Hypophosphatämien. Die Hp-Konzentrationen streuten stark und waren in allen Gruppen am Diagnose- und noch mehr am Folgetag erhöht (p>0,05). Bei Jungkühen wies der höhere Anstieg auf stärkeren Kalbestress hin. Die Leukozytenzahl war am GP-Diagnosetag erhöht (Leukozytose; p>0,05) und sank zum Folgetag in den Normbereich ab. In der Dexa-IN-Gruppe war der Abfall am stärksten (p<0,05). Die Leukozytenzahl korrelierte gesichert negativ mit den ALA-IgG-Titer sowie in den GP-Gruppen mit den Pi- sowie Ca-Konzentrationen, ebenso die neutrophilen Granulozyten. Eosinophile, basophile Granulozyten sowie Lymphozyten sanken p. p. ab (p<0,05) und korrelierten gesichert mit Ca und Pi. Die GP-Kühe hatten am Diagnosetag eine Monozytose (p<0,05). Die Monozyten korrelierten mit den ALA-IgG-Titern, mit dem Pi und dem Ca gesichert negativ. Sie hatten die engsten Beziehungen zum Entzündungsgeschehen sowie den Pi- und Ca-Konzentrationen. Die CK-Aktivitäten waren am Diagnose- und am Folgetag gegenüber der KG signifikant erhöht. Mit Ca korrelierte die CK in allen Kuh-Gruppen gesichert negativ, mit Pi nur in der GP-Gruppe ohne Dexa-IN. Die CK stand in enger gesicherter Beziehung zu Entzündungsindikatoren. Hämoglobin war in den GP-Gruppen am Diagnosetag signifikant, der Hämatokrit und die Erythrozytenzahlen tendenziell gesteigert. Schlussfolgerungen: Die Studie zeigt bei GP-Kühen vielfältige Beziehungen des Ca-Pi-K-Stoffwechsels zu Entzündungsindikatoren und legt ursächliche Einflüsse nahe, besonders zu ALA-IgG-Titern und Monozyten. Sie können Ursachen für Hypophosphat- und Hypokalämie sein. Zusätzliche Dexa-IN-Therapie verbessert das Behandlungsergebnis.

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Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Frage, inwieweit die pränatale Knochenentwicklung von der Dexamethasongabe beeinflusst wird. Die Glukokortikoidtherapie ist weit verbreitet und ihre Nebenwirkungen sind hinreichend bekannt. Auch die Wirkung auf den Knochenstoffwechsel wurde intensiv erforscht, allerdings nicht in Bezug auf die pränatale Therapie. Die Verabreichung von Dexamethason zur Vorbeugung des Atemnotsyndroms betrieb man zeitweise sehr intensiv. Mit Zunahme der Forschung auf diesem Gebiet, stellten sich allerdings erhebliche Auswirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung der Kinder heraus. Deswegen ist der Einsatz zur RDS-Prophylaxe heute relativ zurückhaltend. Zu diesem Zweck wurden 30 männliche Nachkommen der Spezies Callithrix jacchus, deren Mütter während der Schwangerschaft zu unterschiedlichen Zeitpunkten eine Dexamethasonapplikation erhielten, untersucht. Es erfolgte eine Einteilung in drei Gruppen: frühe Applikation, späte Applikation und in die Kontrollgruppe. Während der ersten beiden Lebensjahre wurden Körpergröße und Körpergewicht in regelmäßigen Abständen dokumentiert. Im Alter von 2 Jahren wurden die Tiere euthanasiert. Als Untersuchungsobjekte dienten Oberschenkel- und Schienbein-knochen. Es wurden die Kortikalisdicke, die Flächenverhältnisse von Trabekeln, rotem Knochenmark und gelben Fettmark analysiert sowie die Knochendichte ermittelt. Die Ergebnisse zeigen eine deutlich reduzierte diaphysale Kortikalisdicke beider Knochen in der Gruppe mit früher Dexamethasonapplikation. In der späten Appli-kationsgruppe dagegen fand man eine stärker ausgeprägte Kortikalis diaphysal, aber eine reduzierte im metaphysalen Bereich. Diese Schwächung kann besonders im Alter Frakturen im Oberschenkelhals begünstigen, vor allem wenn eine hormonell bedingte Osteoporose als Begleiterkrankung hinzukommt. In beiden Versuchsgruppen kann eine deutliche Schwächung der Knochensubstanz im Bereich der Knie, in diesem Fall die Hauptbelastungszone der Tiere, bedingt durch den Vierfüßlergang, nachgewiesen werden. Der Oberschenkel reagiert auf die Dexamethasonapplikation am sensitivsten. Des Weiteren sind Veränderungen der Flächenverhältnissen aufgetreten. Bei der frühen Applikation von Dexamethason ist eine deutlich reduzierte Anzahl an rotem Knochenmark zu finden, während bei der späten Applikation eine vermehrte Anzahl nachweisbar ist. Dies zeigt, dass Dexamethason auch Auswirkungen auf die Blutbildung und das Immunsystem mit sich bringt. Die Ergebnisse dieser Arbeit sollten dazu anregen, weiter auf diesem Gebiet zu forschen, da die Anzahl an Publikationen noch limitiert ist. Bezüglich der RDS-Prophylaxe ist über eine strengere Indikationsstellung nachzudenken.

The fetus is highly responsive to the level of glucocorticoids in the gestational environment. Perturbing glucocorticoids during fetal development could yield long-term consequences. Extending prior research about effects of prenatally exposed synthetic glucocorticoids (sGC) on brain structural development during childhood, we investigated functional brain correlates of cognitive conflict monitoring in term-born adolescents, who were prenatally exposed to sGC. Relative to the comparison group, behavioral response consistency (indexed by lower reaction time variability) and a brain correlate of conflict monitoring (the N2 event-related potential) were reduced in the sGC exposed group. Relatedly, source localization analyses showed that activations in the fronto-parietal network, most notably in the cingulate cortex and precuneus, were also attenuated in these adolescents. These regions are known to subserve conflict detection and response inhibition as well as top-down regulation of stress responses. Moreover, source activation in the anterior cingulate cortex correlated negatively with reaction time variability, whereas activation in the precuneus correlated positively with salivary cortisol reactivity to social stress in the sGC exposed group. Taken together, findings of this study indicate that prenatal exposure to sGC yields lasting impacts on the development of fronto-parietal brain functions during adolescence, affecting multiple facets of adaptive cognitive and behavioral control.