Ce travail de thèse s'inscrit dans le domaine de l'imagerie photoacoustique en tant que modalité d'imagerie prometteuse pour la médecine. Il a consisté en l'expérimentation du guidage photoacoustique de la thérapie par ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU), et en l'étude de la génération par des agents de contraste spécifiques que sont les nanoparticules d'or. Dans un premier temps lors d'expériences in vitro, une sonde conçue à la fois pour l'imagerie photoacoustique et la thérapie ultrasonore a été utilisée pour démontrer la faisabilité du guidage photoacoustique pour traiter par HIFU une zone tissulaire cible. L'usage de la photoacoustique pour le contrôle des HIFU révèle ainsi son caractère prometteur. Dans un second temps la modélisation physique de la génération photoacoustique par des nanoparticules d'or permet de quantifier les mécanismes non-linéaires thermoélastiques impactant le signal émis. Dans le cas d'une nanosphère d'or unique, nous décrivons en fonction des paramètres du problème l'importance de la contribution de ces phénomènes non-linéaires, qui sont causés par la dépendance en température de la dilatation thermique de l'eau. Nous en tirons un ensemble de prédictions quantitatives quant à l'influence et le poids de ces non-linéarités sur le signal photoacoustique. Puis nous généralisons ces résultats théoriques à une collection de nanosphères d'or, et les confrontons à nos résultats expérimentaux. Nous mettons ainsi en évidence une nouvelle forme prometteuse de contraste en imagerie photoacoustique: le contraste de non-linéarité thermoélastique. / This work falls within the field of photoacoustic imaging as a promising modality for biomedical applications. It consists in experimenting photoacoustic guidance of high intensity focused ultrasound (HIFU) for therapy, and in studying photoacoustic generation by gold nanoparticles as contrast agents. First of all, a probe designed for both photoacoustic imaging and ultrasound therapy was employed for \textit{in vitro} experiments. We demonstrate the feasability of photoacoustic guidance to treat a target embedded in biological tissue, as a promising tool for HIFU control. In a second part we model the physical mechanisms of photoacoustic generation by gold nanoparticles. This allows to quantify thermoelastic nonlinearities impacting the emitted signal, which origins derive from the temperature dependence of the thermal expansion coefficient of water. In the case of a single gold nanosphere, we describe the nonlinear contribution to the signal according to the different parameters of the problem. We infer a set of quantitative predictions concerning the weight of nonlinearities on photoacoustic signals. Then we generalize these theoretical results to a collection of gold nanospheres, and confront them to our experimental results. Thermoelastic nonlinearity thereby offers a promising new type of contrast for photoacoustic imaging.

Les mouvements locomoteurs rythmiques nécessitent l’intervention de circuits neuronaux qui coordonnent l’activité motrice des deux parties du corps. Ces circuits sont formés majoritairement par les projections des interneurones commissuraux de la moelle épinière. Des facteurs de guidage comme la Nétrine, les Slits jouent un rôle fondamental dans la mise en place de ces projections. Une étude a également montré qu’une signalisation impliquant le récepteur Neuropiline2 (Nrp2) des signaux Sémaphorines de la classe 3 (Sema3), participe au guidage de ces projections et cela uniquement après la traversée de la ligne médiane (Zou et al. 2000). Ma thèse porte sur l’étude fonctionnelle d’un ligand de la Nrp2, la Sema3B dans le développement de ce système de projections. J’ai analysé une souris invalidée pour Sema3B et observé de nombreuses erreurs de trajectoires après la traversée de la ligne médiane. Je me suis ensuite intéressée aux mécanismes sous-jacents au gain de réponse : par une approche pharmacologique et biochimique j’ai pu montrer que le signal de la plaque du plancher inhibe une activité de dégradation dépendante de la calpaine1. L’inhibition de cette voie conduit à la stabilisation d’un co-récepteur de la Nrp2, la Plexine A1 dont l’expression est très faible dans les axones n’ayant pas encore traversé la ligne médiane. Cette régulation permet alors l’assemblage d’un complexe récepteur fonctionnel de Sema3B, comprenant cette Plexine associée à la Nrp2 au niveau des cônes de croissance. J’ai identifié la molécule d’adhérence NrCAM, et le facteur neurotrophique GDNF comme étant les facteurs de la plaque du plancher déclencheurs de la réponse / Rhythmic locomotor movements require neuronal circuits ensuring left-right coordination. Spinal commissural projections participate to left-right coordination of limb movements by mediating reciprocal inhibition in synchrony. Extensive research of the mechanisms governing the formation of commissural pathways focused on dorsally-located spinal commissural neurons, establishing a fundamental role for multiple guidance cues derived for the midline and surrounding tissues, including Netrins, Slits and various morphogens. Semaphorin (Sema2)/Neuropilin-2 (Nrp2) signaling has been proposed to contribute to the guidance of commissural projections in the spinal cord at the post- but not pre-crossing stage (Zou et al, 2000). My PhD project aimed at analyzing the role of a Nrp2 ligand, Sema3B, in the guidance of spinal commissural projections, whose expression is dynamic and restricted to some territories, including the floor plate in which axons cross the midline. Analysis of Sema3B null mice showed that the loss of Sema3B induces a range of guidance defects of post-crossing commissural pathways. I investigated the underlying mechanisms and found that the floor plate signal induces through blockade of a calpain 1-dependant pathway the stabilization of the Nrp2 co-receptor Plexin-A1, and enable the assembly of Nrp2/Plexin-A1 sub-units into functional complexes for Sema3B in post-crossing commissural growth cones. I identified the cell adhesion molecule NrCAM and the neurotrophic factor GDNF as being the floor-platederived signals triggering the gain of response

Une réponse immunitaire efficace repose sur un recrutement rapide de leucocytes du sang au tissu enflammé ou endommagé. Pendant ce processus, les leucocytes sont capturés par l'endothélium et migrent le long de la paroi pour atteindre les sites de transmigration. Ces processus sont médiés par des signaux externes parmi lesquels le rôle des molécules d’adhésion reste flou. L’haptotaxie adhésive a été décrite pour les cellules mésenchymateuses qui s’orientent via un mécanisme de tir à la corde - une compétition entre les bords adhérents des cellules. Pour les cellules amiboïdes, l'existence d'une haptotaxie adhésif n'a jamais été observée. Ici, nous avons étudié la migration des lymphocytes T humains sur des substrats dont l’adhérence est spatialement modulée et avons observé une haptotaxie robuste. Mécanistiquement, nous montrons que l'haptotaxie adhésive diffère à la fois de la chimiotaxie, car aucune mécanotransduction n'a été détectée, et du mécanisme de tir à la corde passif, car différentes intégrines induisent des phénotypes opposés. Les cellules ont favorisé des zones plus adhérentes avec VLA-4 et, contre-intuitivement, des zones moins adhérentes avec LFA-1. Ces résultats révèlent que les intégrines contrôlent les comportements différentiels d'haptotaxie adhésive sans mécanotransduction. Nous avons également étudié le mécanisme à l'origine de ce phénotype induit par LFA-1 et avons découvert que la dynamique du lamellipode plutôt que le niveau d'expression de l'intégrine, était impliquée. Les résultats préliminaires avec des lymphocytes T déficients en VASP indiquent également que la protéine VASP pourrait jouer un rôle important dans l'haptotaxie adhésive. / An efficient immune response relies on a rapid recruitment of leukocytes from blood to the inflamed or damaged tissue. During this process, leukocytes are captured by the endothelium and migrate along the vessel wall to reach permissive transmigration sites. These processes are mediated by multiple external cues among which the role of adhesion molecules remains unclear. Adhesive haptotaxis has been described for mesenchymal cells that develop strong pulling forces with their substrates and orient via a tug of war mechanism – a competition between cells’ adherent pulling edges. In the case of amoeboid cells that migrate with minimal interaction with their substrate, the existence of adhesive haptotaxis has yet to be evidenced. Here, we studied the crawling of human T lymphocytes on substrates with spatially modulated adhesion. and observed robust adhesive haptotaxis. Mechanistically, we show that integrin-mediated adhesive haptotaxis of lymphocytes differs both from active chemotaxis, because no mechanotransduction was detected, and from the passive tug of war mechanism, because different integrins support opposite phenotypes. Cells favored more adherent zones with VLA-4 and, counterintuitively, less adherent zones with LFA-1. These results reveal that integrins control differential adhesive haptotaxis behaviors without mechanotransduction. We further investigated the mechanism behind this specific haptotactic phenotype mediated by LFA-1 and find that the lamellipodial dynamics, rather than the integrin expression level, is involved. Preliminary findings with VASP deficient T cells indicate also that VASP protein may play an important role in T cell adhesive haptotaxis.

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Cette thèse propose une stratégie de contrôle avancée pour guider une flotte d'aéronefs sans pilote (UAV) dans un environnement à la fois stochastique et dynamique. Pour ce faire, un simulateur de vol 3D a été développé avec MATLAB® pour tester les algorithmes de la stratégie de guidage en fonctions de différents scénarios. L'objectif des missions simulées est de s'assurer que chaque UAV intercepte une cible ellipsoïdale mobile tout en évitant une panoplie d'obstacles ellipsoïdaux mobiles détectés en route. Les UAVs situés à l'intérieur des limites de communication peuvent coopérer afin d'améliorer leurs performances au cours de la mission. Le simulateur a été conçu de façon à ce que les UAV soient dotés de capteurs et d'appareils de communication de portée limitée. De plus, chaque UAV possède un pilote automatique qui stabilise l'aéronef en vol et un planificateur de trajectoires qui génère les commandes à envoyer au pilote automatique. Au coeur du planificateur de trajectoires se trouve un contrôleur prédictif à horizon fuyant qui détermine les commandes à envoyer à l'UAV. Ces commandes optimisent un critère de performance assujetti à des contraintes. Le critère de performance est conçu de sorte que les UAV atteignent les objectifs de la mission, alors que les contraintes assurent que les commandes générées adhèrent aux limites de manoeuvrabilité de l'aéronef. La planification de trajectoires pour UAV opérant dans un environnement dynamique et stochastique dépend fortement des déplacements anticipés des objets (obstacle, cible). Un filtre de Kalman étendu est donc utilisé pour prédire les trajectoires les plus probables des objets à partir de leurs états estimés. Des stratégies de poursuite et d'évitement ont aussi été développées en fonction des trajectoires prédites des objets détectés. Pour des raisons de sécurité, la conception de stratégies d'évitement de collision à la fois efficaces et robustes est primordiale au guidage d'UAV. Une nouvelle stratégie d'évitement d'obstacles par approche probabiliste a donc été développée. La méthode cherche à minimiser la probabilité de collision entre l'UAV et tous ses obstacles détectés sur l'horizon de prédiction, tout en s'assurant que, à chaque pas de prédiction, la probabilité de collision entre l'UAV et chacun de ses obstacles détectés ne surpasse pas un seuil prescrit. Des simulations sont présentées au cours de cette thèse pour démontrer l'efficacité des algorithmes proposés.

L'objectif principal de ce projet de maîtrise est de développer un algorithme de commande prédictive permettant aux aéronefs sans pilote (UAVs) de se rendre à des cibles immobiles dont les positions sont connues. Il faut toutefois que les aéronefs évitent, en cours de route, des obstacles ellipsoïdaux statiques qui sont détectés par les aéronefs lorsqu'ils en sont assez près. De plus, l'information sur les obstacles détectés doit ^etre transmisse aux autres aéronefs. Pour chacun de ces aéronefs, l'information est reçue seulement s'il est à portée de communication. Il est présumé que chaque aéronef possède un pilote automatique, système de commande à bord, qui le stabilise. Ainsi, l'algorithme doit déterminer les commandes à transmettre au pilote automatique. L'algorithme développé a été testé avec succès en simulation et l'aide d'un système "Hardware-In-the-Loop" (HIL). / The main objective of this master's project is to develop a predictive control algorithm that will allow unmanned aerial vehicles (UAVs) to intercept static targets of known position. UAVs must however avoid static ellipsoidal obstacles detected on-route, when they are in close proximity to the aircrafts. Information on the detected obstacles must also be transmitted to fellow UAVs. Each aircraft can receive information from another aircraft, only if they are in communication range. Moreover, it is assumed that each aircraft is equipped with an autopilot (on-board control device) to stabilize the UAV in-flight. The predictive control algorithm must thus determine the commands to transmit to the autopilot. The developed algorithm was tested in simulation and with a Hardware-In-the-Loop (HIL) system, both of which yielded successful results.

Cette thèse se place dans le contexte de la croissance soutenue du trafic aérien. Elle concerne l'assistance automatisée au contrôle du trafic aérien qui vise à augmenter la capacité des secteurs de contrôle en transférant à l'équipage certaines tâches de nos jours dévolues au contrôleur aérien. Il s'agit plus particulièrement de renforcer la coopération entre l'équipage et le contrôleur aérien en vue de faciliter la tache de régulation des flux de trafic aérien. Le travail réalisé dans cette thèse est relatif à la mise en oeuvre de techniques de commande des systèmes non linéaires à plusieurs échelles de temps. Il a été réalisé à l'initiative du Centre d'Etudes de La Navigation Aérienne (CENA) au LAAS du CNRS à Toulouse en collaboration avec l'Ecole Nationale de l'Aviation Civile (ENAC). De manière concrète, il consiste principalement en la synthèse et l'évaluation de lois de guidage permettant la navigation relative entre aéronefs. Ces lois de guidage pourraient être embarquées à bord des aéronefs afin d'aider le contrôleur aérien dans sa tâche de régulation des flux de trafic. Au chapitre II, nous commençons par présenter le contexte actuel du contrôle du trafic aérien et les voies actuelles d'investigation dans le domaine de son automatisation. Cette présentation permet de distinguer deux types de guidage relatif : d'une part le guidage relatif en temps où l'aéronef suiveur vient se placer sur la position qu'occupait le leader quelques minutes plus tôt, et d'autre part le guidage relatif en distance où l'aéronef suiveur vient se placer à une distance donnée du leader. Un état de l'art sur les lois de guidage relatif entre aéronefs est ensuite réalisé au chapitre III. Comme il existe très peu de références bibliographiques dédiées aux lois de commande pour le guidage relatif entre aéronefs de transport commercial, l'état de l'art s'est focalisé sur les lois de commande appliquées au vol en formation d'engins volants, dont le guidage relatif peut être considéré comme un cas particulier (il englobe en plus la phase de rejointe de la formation). Un modèle de synthèse décrivant la dynamique de guidage d'un avion de transport commercial dont les fonctions de pilotage sont automatisées est ensuite proposé au chapitre IV. Ce modèle permet une synthèse hiérarchisée de lois de guidage relatif en s'appuyant sur les fonctions de pilotage classique de l'avion. Après avoir envisagé l'utilisation de lois linéaires de type proportionnelle et dérivée et précisé les objectifs de commande en terme de spécification des modes propres au chapitre V, deux techniques de commande non linéaire sont alors mises en oeuvre : le backstepping et le bouclage linéarisant basé sur la propriété de platitude. Au chapitre VI, deux lois de guidage basées sur la technique du backstepping sont développées. Elles permettent de réaliser un guidage relatif en temps. L'utilisation de cette technique permet de contourner un problème de singularité des lois conçues par des méthodes de type bouclage linéarisant lorsque les écarts sont exprimés dans le repère lié à l'avion suiveur. La loi de guidage basée sur la propriété de platitude du modèle de synthèse est développée au chapitre VII. Elle permet de réaliser un guidage relatif en distance. L'intérêt de cette approche est qu'elle permet de tenir compte de la contrainte d'espacement entre les aéronefs afin de renforcer la sécurité des manoeuvres de guidage relatif. Ces trois approches (loi proportionnelle et dérivée, backstepping et bouclage linéarisant basé sur la platitude) sont évaluées dans un dernier temps au chapitre VIII sur un jeu de scenarii réaliste d'un point de vue contrôle du trafic aérien. Le chapitre IX apporte la conclusion générale à cette thèse : il fait le bilan des résultats obtenus et indique de nouvelles pistes d'investigation dans ce domaine.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Dans cette thèse, je me suis intéressé aux mécanismes qui permettent aux axones des neurones sensoriels de trouver leurs organes cibles à une grande distance. Dans le cas du système de la ligne latérale postérieure (LLP) du poisson-zèbre, des organes sensoriels sont déposés au cours de la migration d'un primordium. Des neurites sensoriels accompagnent le primordium au cours de cette migration et sont ainsi guidés vers leurs organes cibles. J'ai démontré que l'inactivation du signal «Glial cell line-Derived Neurotrophic Factor » (GDNF) rend les axones sensoriels incapables de suivre le primordium. GDNF est également utilisé comme signal de guidage lors de la régénération axonale après section du nerf et donc permet aux axones de retrouver leur cible. Ensuite j'ai démontré que le signal « Brain Derived Neurotrophic Factor » (BDNF) exerce un autre rôle dans le développement de la LLP puisqu'il est essentiel pour l'ancrage et la connexion des axones à leurs organes cibles. Dans une deuxième partie, nous avons montré que le développement de la LLP embryonnaire du Thon Rouge est fortement similaire à celui du Poisson-Zèbre, pourtant relativement basal. Cette similitude comprend le fait que les axones de la LLP suivent le primordium. / In this thesis, I address the question of how peripheral axons of sensory neurons find their distant target organs. In the case of the posterior lateral line (PLL) system of zebrafish, sensory organs are deposited by a migrating primordium and sensory neurites accompany this primordium during its migration. In this way, the neurites are guided to their prospective target organs. I show that the inactivation of «Glial cell line Derived Neurotrophic Factor » (GDNF) signaling leads to the inability of sensory axons to track the migrating primordium. GDNF signaling is also used as a guidance cue during axonal regeneration following nerve cut. I conclude that GDNF is a major determinant of directed neuritic growth and of target finding in this system, and propose that GDNF acts by promoting local neurite outgrowth. Further, I demonstrate that «Brain Derived Neurotrophic Factor » (BDNF) signaling exerts another role in PLL development as it is essent ial to anchor and properly connect axons to their targets organs.In another project, we could demonstrate that the development of the embryonic PLL of the atlantic blue-fin tuna shows striking similarities to that of the relatively basal zebrafish, including that PLL axons follow the migrating primordium.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.