Le premier chapitre traite d’une réaction de cycloaddition (4+1) sur des énones et des énals à l’aide du diméthoxycarbène. Cette méthode permettrait d’obtenir des hétérocycles à cinq membres à partir de substrats linéaires simples et faciles à fabriquer. On retrouve dans ce chapitre l’optimisation de cette étape réactionnelle, ainsi que son utilisation pour préparer une gamme de substrats. Le second chapitre traite de la transformation des hétérocycles obtenus, et décrits au chapitre précédent, en furannes ainsi qu’en furanones. Cette méthode permet la transformation d’énones et d’énals en hétérocycles oxygénés à cinq membres en seulement deux étapes. On retrouve dans ce chapitre la description de plusieurs méthodes développées pour parvenir aux substrats, ainsi que les échecs rencontrés pour l’obtention de benzofuranne.

La synthèse de chromophores organiques comme composants de matériaux pour l'optique non-linéaire a été le point central d'un grand nombre de recherches, en raison de leur utilisation potentielle dans les domaines des communications optiques, du traitement de l'information, de l'imagerie… Le plus souvent, les molécules possédant de fortes valeurs d'hyperpolarisabilité [bêta] sont constituées d'un couple de groupements donneur-accepteur connecté par le biais d'un système [pi]-conjugué. Celles comportant des hétérocycles comme motifs centraux ont reçu une attention considérable dans le domaine de l'optique non-linéaire en raison de leur relative facilité de préparation et de la variation de leur degré de polarité. A ce titre, nous nous sommes intéressés à la conception de nouvelles molécules ayant la structure précédemment décrite. Les variations structurales ont porté sur le groupement donneur (alkoxy, dialkylamino porté par un cycle aromatique), le groupement accepteur (dicyanovinyle, acide cyanoacrylique et acide thiobarbiturique) et le système [pi]-conjugué (thiophène, thiéno[3,2-b]thiophène et bithiophène). Les propriétés optiques de ces composés ont été étudiées et ont permis d'établir quelques liens entre certaines modifications structurales et les propriétés optiques. Les fortes valeurs de [bêta] obtenues montrent clairement le potentiel des composés préparés et permettent d’envisager d’autres modifications structurales afin d'encore améliorer ces valeurs / The synthesis of organic compound as components of materials for nonlinear optics has been the focus of many researches because of their potential uses in the fields of optical communications, information process, imagery ... Most often, the molecules with strong hyperpolarizabilitie [bêta] values incorporate a pair of donor-acceptor groups connected via a [pi] -conjugated system. Those containing heterocycles motifs received considerable attention in the field of nonlinear optics due to their relative facility of preparation. We are interested in designing of new molecules with the structure previously described. The structural changes have focused on the donor group (alkoxy, dialkylamino carried by an aromatic ring), the acceptor group (dicyanovynil, cyanoacrylic acid and thiobarbituric acid) and [pi]-conjugated system (thiophene, thieno[3,2-b]thiophene and bithiophene). The optical properties of these compounds have been studied and we have established some links between some structural changes and optical properties. The high values of [bêta] obtained clearly show the potential of compounds prepared and used to explore other structural modifications to improve these values

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Au cours de ces travaux nous nous sommes intéressés au développement de nouvelles transformations énantiosélectives combinant les outils modernes de la synthèse organique que sont les « Multiples Bond-Forming Transformations » et l'organocatalyse afin de synthétiser des molécules d'intérêt structural et biologique. Dans ce contexte, nous avons d'abord mis au point deux nouvelles réactions domino initiées par une addition de Michael. La première, une cascade addition de Michael-acylation, permet la synthèse de spiroglutarimides optiquement actifs à partir de β-cétoamides et de nouveaux bis-électrophiles, les cyanures d'acyle α,β-insaturés. La deuxième, une réaction domino addition de Michaelhémiacétalisation- hémiaminalisation, permet la synthèse de d'hétérocycles azotés à sept chaînons à partir d'α-cétoamides comme nouveaux bis-nucléophiles. / This work focused on the development of novel enantioselective transformations combining Multiples Bond-Forming Transformations and organocatalysis which are modern tools of organic synthesis in order to synthetize molecules of structural and biological interests. In this context, we developed two new Michael addition initiated domino reactions. The first one, a domino Michael addition-acylation, allows the synthesis of optically active spiroglutarimides starting from β-ketoamides and α,β-unsaturated acyles cyanides as new biselectrophiles.The second one, a domino Michael addition-hemiaminalizationhemiacetalization, allows the synthesis of seven-membered aza-cycles using α-ketoamides as new bis-nucleophiles.

Le projet scientifique a consisté au développement de nouveaux processus domino ayant pour étape clé la fonctionnalisation d’une liaison C-H. L’introduction de cette étape de fonctionnalisation C-H a permis d’améliorer significativement l’efficacité moyenne de la réaction et a offert de nouvelles perspectives du point de vue synthétique. Ainsi, nous avons exploité des stratégies se basant sur des séquences Heck / fonctionnalisation C-H, des réactions de difonctionnalisation d’alcènes en conditions oxydantes et un processus d'aminopalladation / fonctionnalisation C-H. Ces méthodologies nous ont permis un accès rapide aux motifs spiroquinolinones, spirooxindoles, oxindoles disubstitués en position 3, oxindoles tétracycliques et pyrrolo[1,2-a]indoles. / The projet consists in developing new domino processes involving C-H functionalization as the key steps. The introduction of C-H functionalization in the domino reaction leads to the enhancing significantly the efficiency of the reaction and offers new perspectives in a synthetic point of view. In this context, we have exploited different strategies basing on Heck/C-H functionalization process, difunctinalization of alkenes reactions through oxidative addition and a sequencial intramolecular aminopalladation/C-H functionalization. These methodologies allow rapid constructions of spiroquinolines, spirooxindoles, 3,3'-disubstituted oxindoles, tetracyclic oxindoles and pyrrolo[1,2-a]indoles cores.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Le but principal de ce travail a été de développer de nouvelles méthodologies pour la synthèse de molécules d'intérêt biologique, telles que des azafluorénones, et des précurseurs d'analogues de la variolines B. Tout d'abord, nous avons synthétisé des diarylcétones, précurseurs pour nos cibles, par une séquence déprotocupration-aroylation. Ensuite, nous les avons impliquées dans une étape de couplage pallado-catalysé : les substrats ont subi une C-H activation pour aboutir aux azafluorénones. Nous nous sommes tournés par la suite vers la synthèse d'azafluorénones substituées. Ces dernières ont été synthétisées par un processus auto-tandem en combinant le couplage de Suzuki ou le couplage de Heck avec la cyclisation intramoléculaire catalysée par le palladium. Certaines de ces molécules ont été évaluées pour leurs propriétés biologiques et ont révélé des bonnes activités cytotoxique, antimalariale, antibactérienne et antifongique. Enfin, nous avons réussi à synthétiser des précurseurs d'analogues de variolines en seulement trois étapes à partir d'un produit commercial. / The main purpose of this work was to develop new methodologies for the synthesis of molecules of biological interest, such as azafluorenones and precursors of variolin B analogs. First, we synthesized diarylketones, precursors for our targets, via a deprotocupration-aroylation sequence. Then, we involved them in a pallado-catalyzed coupling step: some substrates underwent C-H activation to provide azafluorenones. Next, we turned our attention to the synthesis of substituted azafluorenones. The latter were synthesized by a tandem process combining Suzuki coupling or Heck coupling with intramolecular cyclization catalyzed by palladium. Some of these molecules were biologically evaluated and showed good biological activities: cytotoxic, antimalarial, antibacterial and antifungal. Finally, we succeeded in synthesizing precursors of variolin analogues in only three steps from a commercial product.

La première partie des travaux présentés dans ce mémoire concerne la synthèse d'hétérocycles à motifs azo (N2) fondée sur une étape clef pallado-catalysée. Il a ainsi été démontré que deux familles d'hétérocycles diazotés étaient sélectivement accessibles à partir de précurseurs communs : des hydrazones C-homo-allyliques. Des cycles mono-insaturés à cinq chaînons de type pyrazoline ou à six chaînons de type tétrahydropyridazine ont été ainsi préparés par réaction de N-vinylation ou N-allylation CH-oxydante intramoléculaire catalysée par des complexes de palladium(II) à ligands phosphines. Il a été montré que l'issue du processus est fonction de la basicité des ligands ioniques (de type X) du sel de palladium(II) précurseur de l'espèce catalytique. L'utilisation de Pd(OAc)2 favorise ainsi la formation de 6-methylidène-1,4,5,6-tétrahydropyridazines via un processus 6-endo/exo trig, alors qu'un complexe plus électrophile [Pd(MeCN)2]X2; X = OTs, OTf conduit aux 5-vinylpyrazolines suivant un processus 5-exo trig. L'efficacité particulière des ligands faiblement donneurs tels que l'imidazolophosphine " BIPHIMIP " a été ici mis en évidence. Les 5-vinylpyrazolines et les 1,4,5,6-tétrahydropyridazines obtenues ont ensuite été sélectivement transformées en leurs dérivés aromatiques respectifs, à savoir des 5-vinylpyrazoles et 6-méthylpyridazines, selon un processus d'isomérisation-élimination séquentiel. L'application de cette méthode de synthèse à des substrats di- et tri-hydrazones C-homo-allyliques a permis d'accéder à des systèmes tri- ou tétra-aromatiques, en particulier à des pyridazylbenzènes analogues des terphényles ou triphénylbenzènes dont les propriétés électroniques d'absorption et de fluorescence ont été systématiquement étudiées. La deuxième partie de ce mémoire est consacrée à l'étude de nouveaux ligands phosphorés à caractère donneur " extrême " tels que des ligands imidazolo- et cyclopropénio-phosphines à caractère donneur particulièrement faible. En série neutre, des ligands mono-, di- et tri-imidazolophosphines ont ainsi été caractérisés et utilisés en catalyse de fonctionnalisation de liaisons CH allyliques pour la préparation d'azo-hétérocycles décrite dans la 1ère partie. En série cationique, des cyclopropéniophosphines de deux types ont été préparées : des bis-diisopropylamino-cyclopropénio(hydroxy)phosphines et des bis-diisopropylamino(dicyclopropénio)phosphines, obtenues par réactions d'une dichloro-phosphine avec un carbène libre de type cyclopropénylidène. La réactivité et la chimie de coordination avec des métaux de transition (Pd, Rh, Au, Cu, Pt) de ces ligands cationiques a été ensuite étudiée. En série bis-diisopropylamino(dicyclopropénio)-P-ter-butyle, un complexe tétranucléaire de palladium dicationique comportant deux ligands phosphido a été isolé. L'élimination du P-substituant ter-butyle a été attribuée à une forte contrainte électrostatique présente au sein du complexe. Enfin, lors de la tentative d'accès à de nouveaux ylures de phosphonium C-substitués par un motif cyclopropényle, un réarrangement original a été observé. Des vinylphosphoniums C-substitués par un hétérocycle à quatre chaînons de type azétidine ont été ainsi obtenus et entièrement caractérisés. / The first part of the work thesis concerns the synthesis of heterocycles with an azo (N2) pattern based on a pallado-catalyzed key step. It has been shown that two families of dinitrogen heterocycles were selectively accessible from the same precursors, namely C-homo-allylic hydrazones. Mono-unsaturated five-membered rings pyrazolines or six-membered tetrahydropyridazines were thus prepared by N-vinylation or N-allylation through CH-oxidative intramolecular reaction catalyzed by palladium(II) complexes with phosphine ligands. It was shown that the outcome of the process depends on the basicity of the ionic ligands (of type X) of the palladium(II) salt precursor of the catalytic species. The use of Pd(OAc)2 was thus found to promote the formation of 6-methylidene-1,4,5,6-tetrahydropyridazines via a 6-endo/exo-trig process, while a more electrophilic complex [Pd(MeCN)2X2]; X = OTs, OTf, lead to 5-vinylpyrazolines via a 5-exo trig process. The particular efficiency of weakly donating ligands such as the imidazolophosphine "BIPHIMIP" has been highlighted here. The obtained 5-vinylpyrazolines and 1,4,5,6-tetrahydropyridazines were then selectively derivatized to their respective aromatic analogues, namely 5-vinylpyrazoles and 6-methylpyridazines, through a sequential isomerization-elimination process. Application of this synthesis method to di- and tri- C-homo-allylic hydrazone substrated allowed access to tri- or tetra-aromatic systems, in particular to poly-pyridazine analogues of terphenyls or triphenylbenzenes whose absorption and fluorescence properties have been systematically studied. The second part of the thesis is focused on the study of novel phosphorus ligands with "extreme" donor character. In particular, imidazolo- and cyclopropenio-phosphine ligands with a particularly weak donor character have been synthetized. In the neutral series, mono-, di- and tri-imidazolophosphines have been characterized and used in catalysis of allylic C-H bond functionalisation for the preparation of azo-heterocycles described in the first part. In the cationic series, two types of cyclopropeniophosphines were prepared: the bis-diisopropylamino-cyclopropenio(hydroxymethyl) phosphines and the bis-diisopropylamino-(dicyclopropenio)phosphines, obtained by reaction of a dichlorophosphine with a free carbene of the cyclopropenylidene type. The reactivity and coordination chemistry of the latter cationic ligands with transition metals (Pd, Rh, Au, Cu) were then studied. In the bis-diisopropylamino(dicyclopropenio)-P-tert-butyl series, a dicationic tetranuclear complex of palladium with two phosphido ligands was isolated. The elimination of the P-tert-butyl substituent was attributed to a strong electrostatic constraint within the complex. Finally, when trying to access novel electron-rich phosphonium ylides C-substituted by a cyclopropenyl moiety, an original rearrangement was observed. Vinylphosphoniums C-substituted by a four-membered heterocycle of the azetidine type have thus been obtained and fully characterized.

L’importance des produits naturels dans le développement de nouveaux médicaments est indéniable. Malheureusement, l’isolation et la purification de ces produits de leurs sources naturelles procure normalement de très faibles quantités de molécules biologiquement actives. Ce problème a grandement limité l’accès à des études biologiques approfondies et/ou à une distribution sur une grande échelle du composé actif. Par exemple, la famille des pipéridines contient plusieurs composés bioactifs isolés de sources naturelles en très faible quantité (de l’ordre du milligramme). Pour pallier à ce problème, nous avons développé trois nouvelles approches synthétiques divergentes vers des pipéridines polysubstituées contenant une séquence d’activation/désaromatisation d’un sel de pyridinium chiral et énantioenrichi. La première approche vise la synthèse de pipéridines 2,5-disubstituées par l’utilisation d’une réaction d’arylation intermoléculaire sur des 1,2,3,4-tétrahydropyridines 2-substituées. Nous avons ensuite développé une méthode de synthèse d’indolizidines et de quinolizidines par l’utilisation d’amides secondaires. Cette deuxième approche permet ainsi la synthèse formelle d’alcaloïdes non-naturels à la suite d’une addition/cyclisation diastéréosélective et régiosélective sur un intermédiaire pyridinium commun. Finalement, nous avons développé une nouvelle approche pour la synthèse de pipéridines 2,6-disubstituées par l’utilisation d’une réaction de lithiation dirigée suivie d’un couplage croisé de Negishi ou d’un parachèvement avec un réactif électrophile. Le développement de transformations chimiosélectives et versatiles est un enjeu crucial et actuel pour les chimistes organiciens. Nous avons émis l’hypothèse qu’il serait possible d’appliquer le concept de chimiosélectivité à la fonctionnalisation d’amides, un des groupements le plus souvent rencontrés dans la structure des molécules naturelles. Dans le cadre précis de cette thèse, des transformations chimiosélectives ont été réalisées sur des amides secondaires fonctionnalisés. La méthode repose sur l’activation de la fonction carbonyle par l’anhydride triflique en présence d’une base faible. Dans un premier temps, l’amide ainsi activé a été réduit sélectivement en fonction imine, aldéhyde ou amine en présence d’hydrures peu nucléophiles. Alternativement, un nucléophile carboné a été employé afin de permettre la synthèse de cétones ou des cétimines. D’autre part, en combinant un amide et un dérivé de pyridine, une réaction de cyclisation/déshydratation permet d’obtenir les d’imidazo[1,5-a]pyridines polysubstituées. De plus, nous avons brièvement appliqué ces conditions d’activation au réarrangement interrompu de type Beckmann sur des cétoximes. Une nouvelle voie synthétique pour la synthèse d’iodures d’alcyne a finalement été développée en utilisant une réaction d’homologation/élimination en un seul pot à partir de bromures benzyliques et allyliques commercialement disponibles. La présente méthode se distincte des autres méthodes disponibles dans la littérature par la simplicité des procédures réactionnelles qui ont été optimisées afin d’être applicable sur grande échelle. / The importance of natural products in the development of new drugs is undeniable. Unfortunately, the isolation and purification of those products from their natural sources provides normally very small amounts of the desired bioactive molecules. Consequently there is largely limited access to in-depth biological studies and/or to the large scale distribution of the bioactive compound. For example, the piperidine family contains a large diversity of bioactive compounds isolated from natural sources in very limited quantities (on the order of milligram scale). To address the issue, we have developed three new divergent synthetic approaches towards polysubstituted piperidines containing an activation/dearomatization sequence from a chiral and enantioenchired pyridinium salt. The first approach aims towards the synthesis of 2,5-disubstituted piperidines by the use of an intermolecular arylation reaction on 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydropyridines. Then, we have developed a synthetic method for indolizidines and quinolizidines starting from secondary amides. The second approach leads to the formal synthesis of non-natural alkaloids via a highly diastereoselective and regioselective addition/cyclization from a common pyridinium intermediate. Finally, we have found a new approach for the synthesis of 2,6-disubstituted piperidines by the use of a directed lithiation sequence followed by either a Negishi cross-coupling reaction or a quench with an electrophilic reagent. The development of highly chemoselective and versatile transformations are crucial to organic chemists. We have issued the hypothesis that it could be possible to apply the chemoselectivity concept towards the functionalization of amides, one of the most encountered subunits in the structures of natural products. In the specific context of the thesis, the highly chemoselective transformations are realized on functionalized secondary amides. The method relies on the activation of the carbonyl function of the amide by triflic anhydride in presence of a weak base. Firstly, the activated amide can be selectively reduced to imine, aldehyde, or amine oxidation state in the presence of a poorly nucleophilic hydride source. Alternatively, a carbon nucleophile could also be employed in order to allow the synthesis of ketones or ketimines. By combining an amide with a pyridine derivative a cyclization/dehydration reaction was used for the synthesis of polysubstituted imidazo[1,5-a]pyridines. Moreover, we have briefly applied the activation conditions to the interrupted Beckmann rearrangement of ketoximes. We have finally developed a new synthetic pathway for iodoalkynes by using a one-pot homologation/elimination reaction from commercially available benzylic and allylic bromides. The present method is distinctively different from literature precedents by the simplicity of the reaction procedures and purifications which were optimized in order to be applied to large scale synthesis

Le squelette 1,3,5-triazépane-2,6-dione est un hétérocycle à sept chainons dérivé de dipeptides et accessible en quatre étapes en solution. Une voie de synthèse en parallèle sur support solide de cet hétérocycle a été élaborée. Cette synthèse, qui repose sur les principes de "catch and release" et de cyclo-clivage, a permis la création d’une chimiothèque de plus d’une centaine de composés. Pour augmenter la diversité du squelette 1,3,5-triazépane-2,6-dione, des modifications post-cyclisation peuvent avoir lieu telles que des réactions de N-mono-alkylation ou de N,N-di-alkylation de l’urée, des réactions d’acylation ou bien des réactions de thionation des fonctions carbonyles. De même, la synthèse des cycles analogues aux 1,3,5-triazépane-2,6-diones des tailles plus importantes a été examinée conduisant à l’obtention de plusieurs macrocycles.Les 1,3,5-triazépane-2,6-diones présentent un fort potentiel pour la recherche de molécules d’intérêt thérapeutique puisque le cycle est rigide, non-planaire et possède une bonne capacité de distribution des pharmacophores dans l’espace. Des molécules de cette famille présentent une activité inhibitrice modérée mais spécifique sur les phospholipases A2 secrétées humaines de type V et X. La recherche de nouveaux inhibiteurs de sPLA2 par une étude de relation structure/activité, par création d’une pince à calcium ou par simulation moléculaire a conduit à l’identification de nouveaux composés actifs. / The 1,3,5-triazepane-2,6-dione scaffold is a seven membered heterocycle derived from dipeptides and accessible in a four steps synthesis in solution. A parallel solid phase synthesis of this heterocycle was developed. This strategy, based on "catch and release" and cyclo-cleavage processes, had created a library containing more than one hundred compounds. To increase the diversity of 1,3,5-triazepane-2,6-dione moieties, some post-cyclisation modifications were performed, e.g. urea N-mono-alkylation or N,N-di-alkylation, acylation, and carbonyl thionation. Synthesis of larger cycles was also investigated and several macrocycles were obtained.The 1,3,5-triazepane-2,6-diones have a strong pharmacological interest, because their cycle is rigid, non-planar and can allow multiple presentation of pharmacophores in space. Some 1,3,5-triazepane-2,6-diones have shown a small but specific activity on the groups V and X of the human secreted phospholipases A2. Structure/activity relationships, clamp synthesis to bind calcium or virtual screening were the strategies used to identify new active compounds.