En plus du site de coordination interne classique des porphyrines, il est possible de fonctionnaliser le macrocycle par des sit es de coordination externes. Ce travail de thèse porte sur la fonctionnalisation de deux carbones b-pyrroliques adjacents afin d'obtenir des porphyrines conjuguées avec des ligands de type carbène N-hétérocyclique (CNH).Les CNHs présentent de remarquables propriétés électroniques qui en font aujourd'hui des ligands incontournables en catalyse et en chimie organométallique. L'objectif de ce travail de thèse a été d'étudier l'influence de la porphyrine sur les propriétés électroniques du ligand périphérique CNH, et de moduler les propriétés électroniques et catalytiques de complexe métalliques en fonction des modifications chimiques apportées à la porphyrine, à savoir sa métallation ou la protonation des azotes de la porphyrine base-libre.Dans un premier temps, les différentes méthodes de synthèse développées afin d'obtenir différents sels d'imidazolium conjugués avec le macrocycle porphyrinique sont développées. Ces sels d'imidazolium sont les précurseurs des ligands porphyrine-CNH. Afin d'étudier les propriétés catalytiques de complexes contenant des ligands de type porphyrine-CNH, plusieurs complexes de palladium(II) ont été synthétisés et caractérisés. Les études des propriétés catalytiques de ces complexes testées sur le couplage de Heck ont démontré que de bien meilleures activités catalytiques étaient observées si les porphyrines contiennent un cation métallique. Enfin, les propriétés des ligands CNH ont été étudiées sur des complexes de types (CNH)Rh(COD)X et (CNH)Rh(CO)2X avec X = I ou Cl. / In addition to the usual inner coordination site of porphyrins, it is possible to functionalize the macrocycle by external coordination sites. This PhD thesis is devoted to the functionalization of two neighboring b-pyrrolic carbons in order to obtain porphyrins fused to peripheral N-heterocyclic carbene ligands (NHC).NHC ligands are known to display outstanding electronic properties which render them important ligands in the fields of catalysis and organometallic chemistry. The aim of this PhD work was to study the influence of the porphyrin on the electronic properties of the peripheral NHC ligand, and to modulate the electronic and catalytic properties of anchored metal complexes according to the chemical modifications brought to the porphyrin, ie. its metallation or the protonation of the free-base porphyrin.Firstly, the different synthetic procedures to obtain porphyrins fused to imidazolium rings were developed. These imidazolium salts are the key precursors of the porphyrin-NHC ligands. In order to study the catalytic properties of metal complexes containing porphyrin-NHC ligands, several palladium(II) complexes were synthesized and characterized. The study of the catalystic properties of these complexes showed that better catalytic activities were observed if the porphyrins contain a metal cation. Then, the electronic properties of these NHC ligands were evaluated for (NHC)Rh(COD)X and (NHC)Rh(CO)2X complexes with X = I or Cl.

L’utilisation de carbènes N-hétérocycliques (NHCs), en tant qu’activateurs organiques « multitâches », a permis la polymérisation de deux classes de monomères : les monomères vinyliques de type (méth)acrylique et les monomères cycliques de type époxyde. En particulier, la polymérisation par transfert de groupe (GTP) catalysée par les NHCs a été utilisée pour polymériser les monomères acryliques et méthacryliques, dans des solvants polaires comme apolaires, en présence d’un amorceur de type acétal de cétène silylé. Sur cette base des copolymères à blocs « tout-acrylique » ont été synthétisés. Dans une autre étude, la polymérisation par ouverture de cycle (ROP) des oxydes d’éthylène et de propylène a été induite par les NHCs. Dans un premier cas, les NHCs ont été utilisés comme amorceurs de la réaction. Puis, en employant un amorceur tiers, ils ont servi de catalyseurs de la ROP. Des poly(oxyde d’éthylène) et poly(oxyde de propylène) hétérodifonctionnels ont été synthétisés. Enfin, une dernière approche a permis de concilier les deux méthodes de polymérisation. A l’aide d’un système unique d’amorçage, la copolymérisation séquentielle d’un monomère vinylique polaire et d’un monomère cyclique a pu être réalisée. / The use of N-heterocyclic carbenes (NHCs) as multitask organic activators has enabled the polymerization of two classes of monomers: polar vinylic monomers like (meth)acrylics, and cyclic epoxides. In particular, the NHC-catalyzed group transfer polymerization (GTP) has been used to polymerize both acrylic and methacrylic monomers, either in polar or apolar solvents, in the presence of a silyl ketene acetal as initiator. On this basis, “all-acrylic” block copolymers have been synthesized. In another study, the ring-opening polymerization (ROP) of ethylene and propylene oxides was induced by NHCs. In one case, NHCs have been used as initiators of the reaction. On the other hand, using a third compound, they have served as catalysts for the ROP. Heterobifonctional poly(ethylene oxide)s and poly(propylene oxide)s have been synthesized. A final approach has brought together the two polymerization methods. Using a single initiating system, the sequential copolymerization of a polar vinylic monomer and a cyclic monomer has been achieved.

Au cours de ce travail, nous avons démontré l’apport que pouvait avoir le développement de nouveaux complexes chiraux de platine et d’or pour la catalyse asymétrique et pour la découverte de nouvelles réactions de cycloisomérisation d’énynes. Dans la première partie, de nouveaux complexes de platine chiraux ont été utilisés pour effectuer la première étude systématique de la réaction de cycloisomérisation d’énynes 1,5 hydroxylées. Les composés bicycliques correspondant ont été obtenus avec de bons rendement et jusqu’à 81% d’excès énantiomérique. Par la suite, de nouveaux complexes chiraux d’or, possédant un ligand phosphahélicène ont permis d’obtenir de très bons résultats dans des réactions de cycloisomérisation d’énynes 1,6 (jusqu’à 86% ee). Des variations structurales des hélices phosphorées ont ensuite été effectuées, en changeant notamment le groupement P-menthyle par un substituant P-isopinocampheyle. Si les complexes d’or correspondant n’ont pas permis de donner des résultats important en catalyse, cela a permis d’avoir une meilleure connaissance de nos catalyseurs, et des substitutions nécessaires à de bonnes inductions asymétriques. D’autre part, ces nouveaux catalyseurs semblent donner des résultats prometteurs dans des réactions d’organocatalyse asymétrique. Enfin, l’exploration de la chimie des phosphéniums N-hétérocycliques comme ligands du platine a permis de se rendre compte de la faible stabilité de ces espèces, mais surtout des activités catalytiques très intéressantes que pouvaient obtenir ces catalyseurs dans des réactions de cycloisomérisation. Ce travail préliminaire démontre la « preuve de concept », qui ne demande qu’à être continué à l’avenir. / In this work, we have carried out the first systematic investigations on the enantioselective transition metal-promoted cycloisomerizations of 1,5-enynes with hydroxyl functions at their propargylic positions. These experiments have highlighted a series of platinacyclic NHC-complexes afforded bicyclo[3.1.0]hexanones in up to 81% enantiomeric excess. In the second part of our work we have prepared both known and new phosphahelicenes via the oxidative photocyclization of olefins suitably made from phosphindole building blocks. We have demonstrated that this synthetic method allows modulation of the phosphahelicene structure. Gold(I) complexes have been prepared then from these phosphahelicenes. These complexes have been evaluated in the challenging field of the gold-catalyzed enantioselective cycloisomerizations of enynes. In the cycloisomerization of NTs tethered 1,6-enynes, we could obtain very high catalytic activity and good enantioselectivity, with up to 81% ee, by using the P-menthyl-substituted helicenes as chiral ligands. The cycloisomerization of 1,6-dien-8-ynes, which afforded bi- or tricyclic compounds in one step, at room temperature, in high yields and excellent enantiomeric excesses (up to 86% ee). Thus, we have demonstrated that phosphahelicenes-gold complexes represent a new class of efficient catalysts, which complements the few chiral gold catalysts known so far. The chiral phosphahelicenes above have been evaluated briefly in a totally different field, that is nucleophilic organocatalysis. The trivalent phosphahelicenes proved able to promote the enantioselective [3+2] cyclizations between olefins and allenes, giving cyclopentene derivatives in excellent enantiomeric excesses (up to 96% ee). Finally, we have investigated the use of N-heterocyclic phospheniums as ligands in transition metal catalysis, starting from platinum promoted cycloisomerizations as the model reactions. In doing these challenging, exploratory experiments, we have noticed a moderate stability of the few platinum-NHP complexes prepared so far. Nevertheless, the cationic Pt(0) complex (mesNHP)Pt(PPh₃)₂⁺OTf could be generated in situ. It displayed moderate but significant catalytic activity in the cycloisomerization of a 3-hydroxy-1,5-enyne (51% isolated yield). These experiments afford a proof-of-concept, but additional work is required to identify the most suitable metal/NHPs pairs leading to stable and efficient pre-catalysts. The cationic nature of the NHP ligands might open totally new perspectives in organometallic catalysis. Further studies on this topic will be carried out in our group in the near future.

Ce travail de thèse porte dans un premier temps sur la synthèse de nouveaux sels d’azolinium chiraux précurseurs de carbènes N-hétérocycliques. Deux nouvelles familles de sels ont été préparées à partir de la L-proline. Nous avons pu caractériser les NHC issus de ces sels, par la formation des dimères, des thiones et des complexes de rhodium correspondants. Dans un second temps, ces nouveaux sels d’azolinium ont été évalués dans la réaction d’addition conjuguée de réactifs de Grignard sur des cétones α,β insaturées. Les résultats ont montré de très bonnes activités catalytiques, et de très bonnes régiosélectivités. Les énantiosélectivités obtenues sont encourageantes. Ensuite, ces catalyseurs ont été engagés dans la réaction de substitution allylique. Une bonne activité catalytique a aussi été observée malgré des régiosélectivités et des énantiosélectivités modérées. Enfin, ces sels ont été employés comme précurseurs de NHC pour la réduction asymétrique de cétones aromatiques par transfert d’hydrogène. Les complexes formés se sont montrés actifs mais non énantiosélectifs. / This work deals with, at first, the synthesis of new chiral azolinium precursors to N-heterocyclic carbenes. Two families have been prepared from the L-proline. The structures of some NHC dimmers, thiones and [Rh-NHC] complexes were characterized and confirmed by different analysis methods.Secondly, these new salts were evaluated in the conjugate addition reaction of Grignard reagents to α,β-unsaturated ketones. The results obtained shown very good catalytic activity, excellent regioselectivity with moderate enantioselectivity. They were also involved in the allylic substitution reaction. Good catalytic activity was observed despite moderate regioselectivity and enantioselectivity. Finally, these azolinium salts were employed as NHC precursors for the asymmetric transfer hydrogenation of aromatic ketones. The complexes proved to be active, but non enantioselective.

Ce mémoire est consacré à la synthèse et à l'étude de complexes métalliques originaux contenant des carbènes N-hétérocycliques (NHCs) fortement encombrés. Trois familles ont été élaborées : 1) des complexes Pd-PEPPSI "dissymmétriques" comportant un ligand imidazolylidène (Im) ayant comme N-substituants un groupe 9-alkyl-9-fluorényle (AF) ainsi qu'un aryle. Ces complexes se sont avérés des catalyseurs remarquables en couplage de Suzuki-Miyaura, présentant des performances comparables à celles d'analogues porteurs de deux groupes AF (dont l'excellente efficacité avait déjà été établie), démontrant ainsi le fort rôle stabilisateur du groupe AF; 2) des complexes trigonaux de cuivre(I) de formule générale [Cu(Im)(2,2'-dipyridylamine)]BF4 où le ligand carbénique est soit un carbène symétrique de type AF2-Im, soit dissymétrique de type (AF,Ar)-Im. Ici encore, la présence de substituants AF est un élément favorisant la stabilité des complexes en solution par rapport à une décomposition photo-induite. Contrairement à son anaolgue ayant un imidazolylidène porteur de deux substituants EtF, le complexe [Cu((EtF,Ph)-Im)(2,2'-dipyridylamine)]BF4 présente la particularité d'être luminescent en solution et à l'état solide; 3) des complexes Pd-PEPPSI contenant un imidazolilydène N-substitué par deux groupes identiques dont les extrémités sont des récépteurs potentiels de type calix[4]arène. Ces complexes ont la propriété de s'auto-assembler en formant une entité où les centres métalliques sont stériquement très protégés, avec pour conséquence de modifier sensiblement les propriétés catalytiques attendues du complexe. / Described herein are the stepwise syntheses and properties of three types of complexes based on sterically encumbered N-heterocyclic carbenes (NHCs): 1) Pd-PEPPSI complexes with an unsymmetrical imidalolylidene ligand having its N atoms substituted by a bulky 9-alkyl-9-fluorenyl (AF) group and an aryl group. These turned out to be very active Suzuki-Miyaura cross coupling catalysts with an activity comparable to previously reported, highly performing "symmetrical" analogues which bear two identical AF substituents. These findings illustrate the high stabilising effect of each individual AF group; 2) Trigonal copper(I) complexes with the general formula [Cu(Im)(2,2'-dipyridylamine)]BF4 in which the NHC ligands are symmetrical or not. Here again the AF substituents ensure complex stability with respect to air when compared to analogues displaying sterically non-bulky substituents. One of the complexes, namely [Cu((EtF,Ph)-Im)(2,2'-dipyridylamine)]BF4, was found to be strongly luminescent in solution and in the solid state; 3) Pd-PEPPSI complexes in which calix[4]arene-substituted phenyl moieties have been grafted on both N atoms, these behaving as potential receptor units. Owing to the presence of the calixarene termini, complexes of this type were found to self-assemble, thereby resulting in dimers with sterically highly protected metal centres. The formation of such species was correlated to the catalytic performance of these complexes.

Cette thèse apporte une contribution au développement de complexes carbènes N-hétérocycliques-palladium basés sur des calix[4]arènes: leur synthèse, leur caractérisation ainsi que l'évaluation de leur activité catalytique est presenté. Pour cela, un calix[4]arène mono-substitué a été préparé conformément aux procédures classiques, puis les précurseurs de nouveaux ligands NHC ont été obtenus. Subissant l'alkylation avec du n-butylbromide et puis une métallation subséquente avec du palladium et de la pyridine, quatorze nouveaux complexes ont été obtenus. Après les caractérisations complètes en solution et à l'état solide, l'évaluation de l'activité catalytique a été réalisée dans réactions couplage de Suzuki-Miyaura. De bonnes performances ont pu être observées permettant d'obtenir des taux de transformation de 99% avec des quantités de catalyseur descandant jusqu'à 0.08 mol%. L'étude de conformation ainsi que les résultats catalytiques en catalyse n'ont pas permis de mettre en évidence un effet supramoléculaire de la cavité macrocyclique envers le processus de couplage. Dans le but d'orienter le centre catalytique à l'intérieur de la cavité, des contraintes stériques ont été appliquées sur des nouveaux Pd-NHC-complexes. Ainsi des complexes dimeriques de palladium ont été synthétisés et entièrement caractérisés. Plusieurs approches pour construire des linkers intramoléculaires permettant de fixer la conformation ont été énvisagées mais n'ont pas permis à ce jour un gel conformationnel / This thesis will focus on development of N-heterocyclic carbene palladium complexes based on calix[4]arenes: from synthesis, characterization and structural study to evaluation of catalytic activity. A new series of calix[4]arene supported N-heterocyclic carbene palladium complexes was developed and fully characterized. A mono-substituted calix[4]arene was prepared through conventional procedures, following with the attachment of imidazolyl derivative groups to compose the precursors of novel NHCs ligands. Undergoing the alkylation with n-butylbromide and corresponding metallation with palladium and pyridine, original complexes were obtained. After a full characterization in solution and solid state, the evaluation of catalytic activity was undertaken through Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions which revealed good performances. The conformational study as well as the catalytic results in catalysis did not allow putting in evidence a supramolecular effect of the macrocycle cavity towards the coupling process. With the aim of localize catalytic center inside of the cavity, steric constrain was involved in the form of new Pd-NHC-complexes. Dimeric Pd complexes were synthesized and fully characterized as well. Several approaches to construct intramolecular linkers for fixing the conformation were elaborated. The conception of ‘flexible steric bulky’ inspired the research on confined structure of calix[4]arene, such as encapsulation and capped configuration. Relative progresses were carried out and discussed

L’objectif de cette thèse était la synthèse de nouveaux pro-ligands NHC et de leurs complexes métalliques correspondants, en particulier de l’iridium. La tentative de trouver de nouvelles voies de synthèse de complexes NHC à partir des imidazole-2-thiones correspondants n’a pas donné les résultats attendus.Cependant, il a été possible de préparer des composés de coordination intéressants de ces imidazole-2-thiones : ainsi, un complexe de Bi a été préparé et a pu servir d’agent de transmétallation vers le Pd. De nouveaux proligands NHC de type « pince » et plusieurs de leurs complexes d’iridium ont été préparés. Plusieurs complexes de mercure portant ces ligands ont été synthétisés. De plus, une série de sels d’imidazolium portant des fonctionnalités potentiellement hémilables a été préparée et leur réactivité vis-à-vis de l’iridium étudiée. / The purpose of this thesis was the synthesis of novel pro-ligands to NHCs and their corresponding metal complexes, notably of iridium. While the attempt to find a new pathway to obtain NHC complexes starting from the corresponding imidazole-2-thiones did not yield the expected result, it was possible to obtain interesting coordination compounds from those imidazole-2-thiones themselves:A dinuclear Bi complex was prepared that served as an effective transmetallation agent toward Pd. Novel pincer-type NHC pro-ligands were obtained, and several iridium complexes of their corresponding NHC ligands were prepared. Furthermore, several mercury complexes of these ligands were synthesized. Finally, a series of imidazolium salts bearing potentially hemilabile functionalities were prepared and their reactivity toward Ir was studied.

Au cours des dernières années, l'utilisation des carbènes N-hétérocycliques (NHCs) en tant qu'organocatalyseurs a connu un succès impressionnant. Dans ce manuscrit, nous présentons le design et la synthèse de nouveaux organocatalyseurs NHC bifonctionnels, et leurs applications pour la chimie énantiosélective des homoénolates. En parallèle de ces études, une approche conceptuellement nouvelle aux carbènes de pyridine est proposée et exploitée dans une réaction à trois composants originale. Globalement, ce travail contribue au progrès de la connaissance sur l'utilisation des carbènes comme organocatalyseurs et intermédiaires réactionnels. / N-heterocyclic carbenes (NHCs) have become extremely popular organocatalysts in last decade. In this manuscript, we present our work in the design and the synthesis of a new class of bifunctional NHC organocatalysts, and their applications in enantioselective reactions with homoenolate equivalents. Additionally, a conceptually new synthetic approach to pyrid-2-ylidene carbenes is proposed and used in an original three-component reaction. In a broad sense, this work contributes to the progress of knowledge on the use of NHCs as organocatalysts and reaction intermediates.

Les amines hétérocycliques aromatiques (AHA) sont des contaminants de l'environnement et de l'alimentation, majoritairement formés lors de la cuisson de viande et poisson ainsi que dans la fumée de cigarette et les gaz d'échappements. Les AHA sont mutagènes chez la bactérie, cancérogènes multi-sites chez le rongeur et sont classées comme cancérogènes possibles ou probables chez l'Homme par l'IARC. Il est aujourd'hui indispensable de caractériser des biomarqueurs d'exposition dérivés des AHA (adduits à l'ADN et métabolites) pour améliorer l'estimation du risque chez l'Homme. Des résultats de l'équipe ont démontré que le 2-amino-9H-pyrido[2,3-b]indole (AαC) forme des niveaux d'adduits à l'ADN élevés dans les hépatocytes humains. Ces niveaux sont plus élevés que ceux formés par les autres AHA. L'objectif de cette thèse est de mieux comprendre le potentiel génotoxique d'AαC chez l'Homme. Nos travaux ont démontré que les adduits à l'ADN dérivés d'AαC sont persistants dans les hépatocytes humains et formés à des doses aussi faibles que 1nM. De plus, le CYP1A2 a été confirmé comme enzyme majoritaire dans la bioactivation d'AαC dans le foie humain. Nous avons également caractérisé les métabolites majeurs dérivés d'AαC dans les hépatocytes humains. Cette étude a permis d'établir pour la première fois une corrélation entre l'activité catalytique du CYP1A2, la formation d'AαC-HN2-O-Gl et la formation des adduits à l'ADN dérivés d'AαC. Le métabolite AαC-HN2-O-Gl étant réactif vis-à-vis de l'ADN in vitro, nos travaux confortent l'hypothèse que la voie des UDP-Glucuronosyltransférases (UGTs) est une nouvelle voie de bioactivation d'AαC dans le foie humain. De plus, nous avons montré que les adduits à l'ADN dérivés des AHA sont formés dans les lymphocytes T humains activés et en particulier les adduits en position C8 de la guanine dérivés d'AαC. Au total, ces travaux ont permis l'identification de métabolites stables et des adduits à l'ADN, potentiels biomarqueurs d'exposition à AαC, qui sont indispensables pour une meilleure estimation du risque génotoxique d'AαC chez l'Homme. / Heterocyclic aromatic amines (HAA) are environmental and food contaminants, mainly formed during meat and fish cooking, but also in cigarette smoke and exhaust gaz. HAA are mutagenic in bacteria, carcinogenic in rodents and are classified as possible or probable human carcinogens by IARC. Today it is essential to characterize exposure biomarkers i.e. DNA adducts and metabolites, to assess the human risk associated with HAA. The research team has previously demonstrated that 2-amino-9H-pyrido[2,3-b]indole (AαC) form high levels of DNA adducts in human hepatocytes. These levels are greater that those derived from other HAAs. Thus, the aim of this thesis was to better understand the genotoxic potential of AαC in human. We demonstrated that in human hepatocytes, DNA adducts derived from AαC are persistent and formed at doses as low as 1nM. Moreover, we confirmed that CYP1A2 is the major enzyme implicated in the bioactivation of AαC in human liver. We have also characterized the major metabolites derived from AαC formed in human hepatocytes. This study allows, for the first time, the establishment of a correlation between the catalytic activity of CYP1A2, AαC-HN2-O-Gl formation and AαC derived DNA adducts formation. AαC-HN2-O-Gl being reactive toward DNA in vitro, our work reinforces the hypothesis that the UDP-glucuronosyltransferase (UGTs) pathway is a new bioactivation pathway for AαC in human liver. Moreover, we demonstrated the formation of HAA derived DNA adducts, especially those derived from AαC at position C8 of guanine, in activated human T lymphocytes. Taken together, our data lead to the identification of stable metabolites as well as DNA adducts which are potentials AαC exposure biomarkers in human. These biomarkers are essential for a better assessment of the genotoxic risk of AαC in human.

Le sujet de cette thèse porte sur l’étude de ligands hybrides incorporant un donneur carbène N-hétérocyclique (NHC). Les ligands phosphine-NHC construits sur le motif m-phénylène ont conduit à des complexes di- ou tétranucléaires d’Ag, Cu, Au et Ir, et à des complexes bimétalliques Ag/Cu et Ag/Ir par transmétallation sélective du site NHC. Dans le cas des ligands phosphino-picoline-NHC (PNC), la transmétallation des sels de Li ou K correspondants a permis d’isoler des complexes « pinceurs » dé-aromatisés du Cr, Fe et Co. La déprotonation du ligand bis(phosphinométhyl)pyridine (PNP) a été examinée, et les ligands dé-aromatisés mono- et bis-anioniques correspondants ont été utilisés dans des réactions de transmétallation vers le Cr(II) et Zr(IV). Différents modes de coordination des ligands dé-aromatisés, notamment une métallation de la position alpha-CHP, ont été observés. La substitution de la phosphine dans PNC par une fonction imine conduit à un ligand hybride « rédox non-innocent ». / The purpose of this work is the synthesis and study of hybrid and potentially “pincer” ligands featuring an N-heterocyclic carbene (NHC) donor. The phosphine-NHC ligands based on the m-phenylene framework led to di- or tetranuclear Ag, Cu, Au and Ir complexes, and to bimetallic Ag/Cu and Ag/Ir complexes by selective transmetallation of the NHC. With the phosphino-picoline-NHC (PNC) ligands, transmetallation from the corresponding Li or K salts led to dearomatised Cr, Fe and Co “pincer” complexes. Deprotonation of the bis(phosphinomethyl)pyridine (PNP) ligand was also examined. The corresponding dearomatised mono- and bis-anionic ligands were isolated as Li or K salts and further used in transmetallation reactions towards Cr(II) and Zr(IV). Different coordination modes of the dearomatised ligands, including side-arm metallation, were observed. Substitution of the phosphine group in PNC by an imine donor led to a hybrid and “redox non-innocent” ligand.