Durant toute ma période de doctorat, passé en co-tutelle entre l'Università degli Studi dell'Insubria et l'UPMC de Paris, j'ai dirigé mes efforts vers l'étude de la formation des liaisons C-O et C-N par de nouvelles réactions catalysées par des métaux de transition.En poursuivant notre projet en cours sur les réactions d'amination et d'alcoxylation catalysées par des métaux de transition intra- et intermoléculaires impliquant la fonctionnalisation C-H, nous avons essayé de réaliser deux procédures d'alcoxylation intramoléculaire de liaisons multiples carbone-carbone pour obtenir des hétérocycles oxygénés et une amination allylique oxydante intermoléculaire pour réaliser des scaffolds azotés.Effectuées au niveau intramoléculaire, les réactions catalysées par des métaux de transition offrent une stratégie polyvalente pour obtenir des molécules cycliques, difficilement obtenues par des méthodes de synthèse conventionnelles et à partir de matériaux de départ facilement disponibles, et représentent l'une des méthodologies clés pour le progrès de la chimie verte et durable.En ce qui concerne les protocoles d'alcoxylation, deux lignées de recherche différentes basées sur la catalyse des métaux de transition appliqués aux réactions de domino ont été étudiées.Les processus domino sont des outils efficaces pour augmenter rapidement la complexité moléculaire par la formation de plus d'une liaison en une seule étape, en respectant la règle de l'économie. Bien que l'approche domino impliquant des alcènes et des allènes soit bien étudiée, des exemples impliquant des alcynes sont quelque peu limités dans la littérature. / During the whole period of my PhD, spent in co-tutorship between Università degli Studi dell’Insubria and UPMC in Paris, I have directed my efforts towards the study of C-O and C-N bonds formation by new transition metal-catalyzed reactions.Pursuing our ongoing project on intra- and intermolecular transition metal-catalyzed amination and alkoxylation reactions involving C-H functionalization, we tried to perform two intramolecular alkoxylation procedures of carbon-carbon multiple bonds to obtain oxygenated heterocycles and one intermolecular oxidative allylic amination to accomplish nitrogen-based scaffolds.Performed at intramolecular level, transition metal-catalyzed reactions offer a versatile strategy to obtain cyclic molecules, not easily obtainable by conventional synthetic methods and starting from readily available starting materials, and represent one of the key methodologies for the progress of green and sustainable chemistry. Dealing with alkoxylation protocols, two different research lines based on transition metal catalysis applied to domino reactions were investigated. Domino processes are efficient tools to rapidly increase the molecular complexity through the formation of more than one bond in a single step, respecting the rule of step economy. While the domino approach involving alkenes and allenes is well investigated, examples involving alkynes are somewhat limited in the literature.

Cette thèse porte sur l’étude de nouveaux carbènes N-hétérocycliques dont les atomes d'azote sont substitués par des groupes étendus alkylfluorényle (AF). Les caractéristiques principales de ces coordinats sont leur fort encombrement stérique, la modularité de ce dernier, et la proximité créée dans les complexes correspondants entre les groupes AF et le métal coordiné.La première partie de ce travail décrit la synthèse et la caractérisation d'un ensemble de sels d’azolium, précurseurs de cette nouvelle famille de NHCs. Ces composés ont d'abord été utilisés pour la préparation de complexes de palladium de type "Pd-PEPPSI-NHC", complexes qui se sont avérés très efficaces en couplage de Suzuki-Miyaura entre acides arylboroniques et chlorures d’aryle para-substitués. Des études structurales et RMN ont montré que dans leur complexes, les NHC formés agissent comme des pinces bimodales, c'est-à-dire combinant une interaction covalente (la liaison M-Carbène) et deux interactions non-covalentes impliquant les groupes AF. Dans certains complexes linéaires de l’or(I) et du cuivre (I), ces interactions faibles entre le métal et des liaisons C-H alentours ont permis la coordination non-optimale du centre métallique qui, à l’état solide, se retrouve hors de l’axe formé par le doublet non liant du carbène. Enfin, un complexe de type CuCl(NHC) dont l’encombrement stérique est variable a été préparé. Il s’est avéré être un excellent catalyseur d’hydrosilylation d’aldéhydes et de cétones. A ce jour, il possède l’une des plus grandes activité et longévité (TONs jusqu’à 1000) pour ce type de complexe / This thesis deals with a series of N-heterocyclic carbene ligands (NHCs) in which the N atoms bear expanded alkylfluorenyl (AF) substituents. Special focus has been put on the steric properties of these new ligands, as well as their influence on catalytic reactions involving Pd and Cu centres.The first part of this work describes the synthesis of a series of AF-substituted azolium salts suitable for the preparation of palladium PEPPSI-NHC complexes. These turned out to be very active in Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions between para-substituted aryl chlorides and arylboronic acids. Structural and NMR studies revealed that in all the complexes, the NHC ligand displays a "bimodal pincer" type behaviour, that is functions as a tridentate ligand bound to the metal through both covalent and non covalent bonds, the former involving the carbenic C atom, the latter CH atoms of the wingtips.In the second part of the study, a series of linear [AuCl(NHC)] and [CuCl(NHC)] complexes were prepared. In some of them were observed weak CH•••M interactions involving the alkyl chains fixing the metal centre in a position below the NHC ring plane. This leads to an unusual coordination of the ligand able to freeze out the movement of the metal centre during its natural oscillation about the M-carbene axis.In the last part of this thesis, one of the [CuCl(NHC)] complexes synthesised was shown to be highly efficient in the catalytic hydrosilylation of functionalised/sterically crowded aldehydes and ketones (TONs up to 1000). Its high stability was attributed to the variable encumbrance of the ligand.

Les maladies neurodégénaratives (MNDs) sont les troubles neurologiques les plus fréquents chez l’homme et touchent des millions de personnes à travers le monde. Elles affectent le fonctionnement du système nerveux de façon chronique et progressive et conduisent souvent au décès du malade. L’évolution de ces maladies est très variable et les traitements disponibles actuellement ne permettent pas de modifier leur progression mais seulement d’atténuer les manifestations symptomatiques.Les récepteurs σ1 correspondent à une classe unique de récepteurs transmembranaires du réticulum endoplasmique. Exprimés au niveau du SNC et en particulier dans les neurones, les lymphocytes et les oligodendrocytes, ces récepteurs sont connus pour être impliqués dans la régulation de nombreux neurotransmetteurs. Même si les mécanismes de transduction après leur activation ne sont pas complètement élucidés, de plus en plus d’études mettent en évidence le potentiel thérapeutique de ces récepteurs. En effet, depuis leur découverte, les récepteurs σ1 ont été impliqués dans de nombreuses pathologies dont des MNDs.Ces travaux de thèse s’inscrivent donc dans ce contexte. Le projet consistait à concevoir, synthétiser et évaluer de nouveaux ligands σ1 pour une utilisation en neuroprotection. Les dérivés tétrahydroquinolin-hydantoïnes préalablement conçus au laboratoire, ont montré des affinités nanomolaires envers la protéine σ1, une bonne sélectivité, une faible cytotoxicité et des propriétés ADME compatibles avec un développement thérapeutique. Evalués dans différents modèles, ces composés ont montrés des propriétés anti-inflammatoires associées à une action neuroprotective. Cependant, bien que les Tic-hydantoïnes soient des composés chimiquement stables, ils ont montré une faible stabilité métabolique. Trois nouvelles familles de composés ont donc été conçues et synthétisées afin de pallier à ces problèmes. Leurs affinités, sélectivités, cytotoxicités et propriétés ADME ont été évaluées. Des tests comportementaux ont également été réalisés sur les composés les plus intéressants afin de déterminer leur profil agoniste ou antagoniste. Finalement, le meilleur candidat, évalué dans un modèle in vivo de sclérose en plaques, a montré des propriétés neuroprotectrices intéréssantes. / Neurodegenerative diseases are the most common neurological disorders in humans, affecting millions of people worldwide. They affect the nervous systems in chronic and progressive way and often lead to the death of the patient. The evolution of these diseases is highly variable and currently available treatments do not alter their growth but only moderate symptomatic manifestations.Sigma-1 receptors represent a structurally unique class of transmembrane receptors of the endoplasmic reticulum. Expressed in the central nervous system and especially in neurons, lymphocytes and oligodendrocytes, these receptors are known to be involved in the regulation of numerous neurotransmitters. Even if the signal transduction pathway after activation of σ1 receptors is not completely understood, more and more evidences suggest that they represent a potential therapeutic target in many diseases. Indeed, since their discovery, the σ1 receptors have been implicated in various pathologies including neurodegenerative disorders. Thus, it is in this context that our interest is focused on the conception and synthesis of novel σ1 receptors ligands for the treatment of neurodegenerative diseases. Fused and optimized tetrahydroquinoline-hydantoin derivatives designed in our laboratory showed nanomolar σ1 affinity, σ2 /σ1 selectivity, very low cytotoxicity and ADME properties compatible with therapeutic development. Evaluated in different models, these compounds showed an anti-inflammatory activity associated with a neuroprotective action. However, while the Tic-Hydantoin derivatives are chemically stable, they showed a low metabolic stability. Thus, three novel families of compounds were synthesized in order to compensate for these problems. Their affinities, selectivities, cytotoxicities and their ADME properties were evaluated. Behavioural testing was carried out on the most interesting compounds to determine the agonist or antagonist profil. Finally, evaluated in in vivo model of multiple sclerosis, the best compound showed interesting neuroprotective properties.

Ces travaux de thèse se partage en deux parties distinctes : d’une part, les travaux concernant l’insertion du cobalt dans la liaison C(O)–N d’amide non-planaire, et les réactions de catalyse qui en découlent, et d’autre part, le développement d’une nouvelle famille de complexes de cobalt, basé sur ligand 5-(4-pyridyl)dipyrrométhène et ses dérivés. Dans la première partie, qui concerne la catalyse au cobalt avec les dérivés d’amides, la réactivité de différents sels et complexes de cobalt avec les amides non-planaires a été étudiés. L’insertion du cobalt se fait en présence de bipyridine en tant que ligand, dans le DMF, avec du manganèse métallique en tant que système réducteur. L’optimisation des réactions de conversion des amides secondaires en esters et les couplages réducteurs entre amides et iodoaryles est ensuite décrite.Dans la seconde partie, concernant la chimie de coordination du cobalt, le développement de complexes cobalt-dipyrrométhène est présenté. Dans un premier temps, l’optimisation de la synthèse des 5-(4pyridyl)dipyrrométhène décrite, suivi de tests de complexation avec différents précurseurs de cobalt. Le ligand ayant deux sites de coordination, la coordination sélective d’un métal de transition sur un des sites dépends principalement de l’encombrement du site "dipyrrométhène”. Si ce site est suffisamment encombré, le cobalt se chélate préférentiellementsur la partie pyridine. Pour forcer la coordination du cobalt dans la partie dirpyrrin, il est nécessaire de bloquer la partie pyridyl. En coordinant un précurseur de ruthénium photosensible sur la pyridine avant le cobalt, il est possbile d’obtenir un complexe bimétallique cobalt-ruthenium, permettant la photoréduction du cobalt, et donc potentiellement le développement d’une catalyse au cobalt sans réducteur métallique. / This thesis is divided in two distinct part: on one side, the works concerning the cobalt insertion into the C(O)–N bond of non-planar amides, and the resulting reactions, and on the other side, the development of a new family of cobalt complexes, based on the 5-(4-pyridyl)dipyrromethene ligand and its derivatives.In the first part, concerning cobalt catalysis with amide derivatives, the reactivity of different cobalt precursors and complexes toward non-planar amides has been studied. The insertion of the cobalt can be realized in presence of bipyridine as ligand, en DMF, with manganese powder as reductant system. The otpimization of the amide-to-ester conversion and the reductive cross-coupling between amides and iodo-aryl is then described.In the second part, concerning the coordination chemistry of cobalt, the development of cobalt-dipyrromethene complexes is presented. Firstly, the optimization of the 5-(4-pyridyl)dipyrromethene synthesis is described,followed by complexation tests with different cobalt precursors. With two coordination sites on the ligand, the selective coordination of a transition metal on one of the sites depends mainly on the dipyrrin hindrance. If this part is hindered enough, cobalt chelate preferentially on the pyridyl part. To force the cobalt coordination on the dipyrrin part, it is necessary to occupied the pyridyl part. By coordinating a photoensitive ruthenium precursor on the pyridine, it is possible to obtain un bimetallic cobalt-ruthenium complex, allowing the cobalt photoreduction, and potentially the development of a cobalt catalysis without metallic reductant.

Les travaux présentés dans cette thèse concernent l'utilisation de la chimie ''click'' Diels-Alder pour la construction d'hétérocycles oxygénés bioactifs. Dans un premier temps, une nouvelle méthodologie de synthèse versatile menant à des anhydrides maléiques disubstitués est illustrée par la synthèse de l'anhydride chaetomélique A (2.31a, inhibiteur nanomolaire de la FTase) ainsi que la synthèse d'un agent inducteur de la germination (1.26) et d'un nouveau bis-anhydride (1.27) utilisé comme agent de réticulation pour la fixation de cellules ou de tissus. En débutant avec des alcynes commercialement disponibles ou facilement préparables, ces cibles sont assemblées en deux étapes par chimie "click " oxazole-alcyne cycloaddition-cycloréversion suivi par une oxyfonctionnalisation des furanes obtenus. Ensuite, une méthode de synthèse efficace, conciseet modulaire des cadiolides A, B et D est rapportée. Les étapes importantes comportent : (i) l'assemblage du motif β-aryl--benzoyl-buténolide en un seul pot via un tandem Diels-Alder cycloaddition-cycloréversion (oxazole-ynone) régiocontrolé de type "click-unclick"suivi parune hydrolyse du 2-alkoxyfuraneet (ii) une condensation de type Knoevenagel sans groupement protecteur permettant l'obtention rapide des cadiolides A, B et D à partir d'un même précurseur. Par la suite, la découverte inusitée du réarrangement des 3-acyl-2-alkoxyfuranes en furan-3-carboxylate d'alkyle estabordée. Cette transformation, une fois optimisée, permet l'obtention de 13 furan-3-carboxylates d'éthyle. De plus, elle est utilisée comme étape clé dans la synthèse du pumiloxyde aldéhyde, un labdane furfural rare isolé de Tarreanthus africanus, un arbre de la famille des méliacées utilisé au Cameroun pour traiter les vers intestinaux. Finalement, les derniers travaux présentés concernent la synthèse defuro[2,3-b]chromones par tandem Diels-Alder rétro Diels-Alder / addition-élimination oxa-Michael. Cette transformation permet la préparation de cinqfuro[2,3-b]chromones substituées en position C-3. Le potentiel remarquable de cette réaction est démontrée par la première synthèse du bothriofurane A, un produit naturel isoléde Bothriocline laxa. Bien que d'autres groupes de recherche se sont intéressés à la synthèse de ce type de composé, nos travaux constituent le premier exemple de synthèse d'une furo[2,3-b]chromone d'origine naturelle. / This work concerns the use of Diels-Alder ''click'' chemistry for the construction of biologically active oxygen containing heterocycles. First of all, aversatile pathway to substituted maleic anhydrides is illustrated by the synthesis of the nanomolar FTase inhibitor chaetomellic anhydride A(2.31a), a germination promoter(1.26), and a novel bis-anhydride (1.27) cross-linking reagent for cell or tissue fixation. Starting from commercial or easily prepared alkynes, these targets were assembled in two steps by click-unclick oxazole-alkyne cycloaddition-cycloreversion and furan oxyfunctionalization. Secondly, a concise, modular and efficient synthesis of cadiolides A, B, and Dis reported. Prominent steps include : (i) one-pot assembly of a key β-aryl--benzoylbutenolide building block by regiocontrolled "click-unclick"oxazole-ynone Diels-Alder cycloaddition-cycloreversion and ensuing 2-alkoxyfuran hydrolysis, and (ii) a protecting group-free vinylogous Knoevenagel condensation enabling rapid access to cadiolides A, B and D from a common precursor. Then, the unexpected discovery of the ring-degenerate rearrangement of 3-acyl-2-alkoxyfurans to 2-substituted 3-carboalkoxyfurans is described. This transformation, once optimized, enabled the rearrangement of 13 different substrates. The scaffolding power of this chemistry is demonstrated by the first synthesis of pumiloxide aldehyde, a rare labdane furfural isolated from Turreanthus africanus, a cameroonian medicinal treeused to treat intestinal worms. Finally, the synthesis of furo[2,3-b]chromones by a Diels-Alder retro Diels-Alder / oxa-Michael addition-elimination tandem is discussed. This new methodology gives access to 5 different 3-substituted furo[2,3-b]chromones. The remarkable service ability of this transformation is highlighted by the first synthesis of bothriofuran A, a natural product isolated from Bothriocline laxa. Even though many research groups demonstrateinterest in the synthesis of suchcompounds, our work represents the first exemple of a natural furo[2,3-b]chromone synthesis.

Les travaux de cette thèse concernent des synthèses totales de produits naturels d'importance biologique, qui ont pu être réalisées grâce au développement de méthodologies pour synthétiser des hétérocycles oxygénés et azotés. Le premier chapitre comprend le développement d'une méthodologie pour synthétiser des buténolides substitués en alpha, en utilisant le 3-bromo-2-silyloxyfurane pour former un nucléophile très général via échange lithium-halogène, et a démontré une excellente réactivité avec une grande variété d'électrophiles. La flexibilité de ce protocole nous a permis de compléter la première synthèse totale de l'annomolon A, une acétogénine ayant des propriétés anti-tumorales prometteuses. Notre synthèse a été réalisée de manière hautement convergente en combinant notre méthodologie pour α-alkylation/γ-oxyfonctionnalisation avec le couplage de métathèse croisée afin d'unir les deux segments clés de la molécule. Celles-ci contribuent à un rendement global de 18% pour les 17 étapes de notre synthèse, ce qui représente non seulement la première d'une hydroxybuténolide acétogénine, mais offre également une stratégie globale pour atteindre les autres membres de cette nouvelle série de composés naturels. En parallèle avec ce projet, nous avons réussi à agrandir la chimie d'oxyfonctionnalisation, laquelle emploie le diméthyldioxirane comme oxydant très doux, pour la synthèse des 5-hydroxypyrrol-2(5H)-ones. La procédure, caractérisée par un haut niveau de régio et chimiosélectivité, tolère une grande variété de substituants sur les précurseurs, qui sont accédés rapidement à partir d'acides furoїques. Le deuxième chapitre concerne la synthèse énantiosélective de l'auxofuran, un produit naturel avec des applications potentielles dans le domaine d'agrochimie. La structure de cette tétrahydrobenzofurane est très originale, et notre synthèse est non seulement la première mais elle permet la confirmation de la structure proposée pour l'auxofuran, ainsi que sa configuration absolue. Notre voie consiste d'une réaction Diels Alder-rétro-Diels Alder entre une oxazole et un acétylène, ce qui offre aussi la possibilité de synthétiser des analogues. L'exploration de cette chimie nous a permis de réaliser une méthodologie plus générale et très puissante pour construire des furanes 3,4-disubstitués à partir des acétylènes non-activés. Ainsi, son utilité a été bien démontrée par les synthèses d'anhydrides maléїques bioactives, y compris l'anhydride chaetomellique A, et les membres d'anhydrides et imides de camphorata.

Les travaux effectués impliquent la synthèse totale de molécules organiques d'importance biologique incluant des métabolites secondaires et des composés non naturels. Les recherches subséquentes ont amené au développement d'une nouvelle méthodologie verte pour la synthèse d'hétérocycles oxygénés. Tout d'abord, le développement d'une voie biomimétique pour la synthèse du paracaséolide A est rapporté. Cette synthèse a été effectuée en 4 ou 5 étapes à partir de produis commerciaux passant par la formation de l'akolactone A, un produit naturel envisagé lors de la biosynthèse. Les étapes clés impliquent une réaction d'aldolisation régiocontrôlée et l'oxyfonctionnalisation d'un 2 ‑ silyloxyfurane permettant de générer le précurseur du produit naturel. Ce dernier a été obtenu via la dimérisation par voie de Diels - Alder d'un (E)‑α‑alkylidène‑γ‑hydroxybuténolide suivi d'une épimérisation et d'une cyclodéshydratation. Le s détail s concernant l'état de transition de cette transformation seront abordés permettant une meilleure compréhension de la biosynthèse du métabolite secondaire. De plus, ces travaux ont permis la découverte de trois réactions sans précédent dans la littérature concernant les transformations d'un α‑alkylidènebuténolide en γ‑hydroxybuténolide ou en 2‑silyloxyfuranes, ainsi que l'oxydation aérobie de ce dernier. Le développement d'une méthode verte pour la synthèse des γ‑hydroxybuténolides a été entrepris suite à la découverte de l'oxydation aérobie des 2‑silyloxyfuranes. Les détails de l'optimisation des conditions réactionnelles et l'étendue de cette méthode verte sont rapportés. La réalisation d'expérience de contrôle et l'isolation de produits réactionnelles nous ont conduit s à proposer un mécanisme pour cette transformation. Enfin, l'application de cette méthode a pu être illustrée par la synthèse totale de l'isofugomycine qui fût réalisée efficacement en cinq étapes pour un rendement global de 35%. Par la suite, notre intérêt pour les terpénoïdes polycycliques, et plus précisément la famille des labdanes, nous a conduit s à la synthèse totale unifiée de trois métabolites secondaires, amomaxins A et B et ottensidione. Ces molécules sont caractérisées par la présence d'un carbocycle à neuf membres peu représentés au sein des produits naturels. Ces trois composés ont été obtenus via un précurseur commun, obtenu en 16 étapes à partir du (+) - sclaréolide. Cette synthèse fait intervenir des réactions importantes en chimie organique telles que la fragmentation de Grob/Wharton, la métathèse de fermeture de cycle et bien d'autres. Enfin, l'obtention de l'amomaxin A, la réassignation d'un centre stéréogène pour l'amomaxin B et la confirmation structurelle de ottensidione constitue, à ce jour, la première synthèse iv de ces produits naturels. De plus, l 'analyse de données spectroscopiques d'un labdane nouvellement rapporté dans la littérature est discutée en vue d'une révision de la structure, une comparaison avec le cas de ottensinin offre un appui à cette théorie. Enfin, le dernier projet consiste en l'élaboration d'une synthèse orientée vers la diversité de diols peptidomimétiques non symétriques comme inhibiteurs potentiels de la protéase du syndrome de l'immunodéficience humaine (VIH). La synthèse implique l'utilisation de glycoside comme point de départ avec une addition conjuguée comme étape importante. Elle permet ainsi d'effectuer de la diversification à quatre points de divergences précis dans le but d'établir une librairie de composés pouvant potentiellement être impliqués dans une série de tests biologiques. / The work accomplished concerns primarily the total synthesis of biologically important organic molecules including secondary metabolites and non-natural compounds. Importantly, this research also led to the discovery and development of new methodology for the synthesis of oxygen heterocycles. First, a concise, biomimetic route to paracaseolide A is described. This complex molecule was synthesized in 4 or 5 steps via akolactone A, a natural product itself that is assumed to be an intermediate in the biosynthesis of paracaseolide A. Key steps include (i) regiocontrolled aldol reaction of α–angelica lactone with myristyl aldehyde, (ii) oxyfunctionalization of a 2-silyloxyfuran to generate an (E)–α–alkylidene–γ–hydroxy butenolide, and (iii) Diels-Alder dimerization of the latter and in situ cyclodehydration to provide paracaseolide A. The stereochemical outcome of the Diels-Alder cycloaddition is discussed. In addition, the synthesis allowed the discovery of three unprecedented transformations, notably the conversion of α–alkylidenebutenolides to γ–hydroxybutenolides and 2-silyloxyfurans, and the aerobic oxidation of the latter. In particular, a new, green and practical method was developed for converting 2-silyloxyfurans to γ–hydroxybutenolides using oxygen as oxidant. A mechanism for this autoxidation is proposed, supported by control experiments and the isolation of side products. The utility of this method was demonstrated by a short synthesis of isofugomycin (5 steps, 35% overall yield). Following on from our interest in polycyclic terpenoids, and more precisely the labdane family, we developed a unified route to three structurally novel secondary metabolites, namely, amomaxin A and B and ottensidione. These molecules contain a nine-membered carbocycle which is rarely encountered in Nature. All three targets were assembled from a common precursor, obtained in 16 steps from (+) - sclareolide. The route entailed judicious application of several important reactions, including Grob/Wharton fragmentation and ring closing metathesis (RCM). The synthesis enabled establishment of the correct stereochemistry of amomaxin A, which was misassigned in the original publication. In a related project, we corrected the structure of a new labdane natural product, independently isolated from two Alpinia plants by different research groups, by careful analysis of the reported spectroscopic data and NMR comparison of the chemical shifts with those of ottensinin. vi Finally, we developed a diversity - oriented synthesis of non - symmetric, diol - based peptidomimetics as potential protease inhibitors of human immunodeficiency virus (HIV). The route begins from a readily available carbohydrate building - block and makes use of conjugated addition as a key step. It allows divergence at four distinct points, thereby generating a library of new, drug-like compounds for biological screening.

Jusqu’à l’aube du 21e siècle, les lanthanides étaient considérés comme les métaux les plus difficiles à travailler et à manipuler. En effet, en raison de leur chimie de coordination imprévisible, la caractérisation des complexes de lanthanides représente un défi de taille pour les chimistes expérimentaux. Cependant, les dernières décennies ont vu une évolution considérable de la chimie organométallique de ces éléments du groupe f. Les orbitales-f non-perturbées contenant plusieurs éléctrons non-appariés dans certains lanthanides les ont rendu indispensables dans des applications modernes tels la catalyse, les diodes électroluminescents organiques, les luminophores, les agents de contraste en IRM et les matériaux magnétiques. La coordination de composés déficients en électrons aux lanthanides est considérée difficile en raison de l’électrophilcité de ces éléments. Malgré tout, les uniques propriétés magnétiques et optiques des lanthanides rendent importante l’étude de leurs complexes avec divers ligands, en particulier avec ceux qui possèdent un caractère acide de Lewis. Nous avons décidé de nous intéresser à ce défi en concevant des ligands hétéroaromatiques de bore capables de satisfaire les exigences électroniques et stériques des lanthanides. En plus de réaliser la coordination de ces ligands déficients en électrons à des lanthanides, nous avions pour but d’étudier leur effet sur les propriétés magnétiques de ces métaux. Premièrement, nous avons préparé un complexe monoanionique de boratabenzène et avons étudié sa coordination avec plusieurs ions de lanthanides. Un complexe inédit de tris(boratabenzène)lanthane a été isolé et caractérisé. Les composés diboratabenzènes de lanthanides, cependant, se sont révélés être difficiles à isoler. C’est pourquoi, nous avons synthétisé le 1-mesityl-4-iPr-boratabenzene comme ligand encombré stériquement. Ce dernier a révélé une réactivité riche avec l’eau et différentes bases. Nous avons aussi synthétisé une famille de diboraanthracènes dianioniques, dans le but de former des complexes « sandwich » et « triple-decker » de lanthanides. Une chimie intéressante a été observée pour ces ligands, alors que nous les avons coordonnés à plusieurs lanthanides. Un complexe « triple-decker » inverse de lanthane a été obtenu et étudié. Finalement, nous avons investigué la conception de ligands pour l’extraction sélective des lanthanides à partir de leurs minerais. Ce procédé coûteux et difficile nécessite une connaissance approfondie de la chimie de coordination des lanthanides. À cause de leur charge et de leur taille similaire, la séparation des différents lanthanides est un défi de taille. Pour cette raison, nous avons préparé des ligands polydentates qui agissent comme des donneurs « durs » d’électrons afin de lier les lanthanides. En variant l’angle de chélation, une certaine sélectivité peut être obtenue. De plus, en immobilisant ces ligands sur des supports solides, leur sélectivité et durabilité peut être améliorée pour donner une solution simple et « verte » au problème de l’extraction des lanthanides. / Until the beginning of 21st century, lanthanides were considered to be the most difficult metals of the periodic table to work with. Due to the unpredictable coordination behavior of the lanthanide complexes, it was challenging for the chemists to know the exact nature of the complexes formed. However, the last decade has witnessed tremendous growth in the organometallic chemistry of these f-elements. Their unperturbed f-orbitals with large number of unpaired electrons have made them indispensable components in many modern day applications like catalysis, OLEDs, luminophores, MRI agents, magnetic materials, amongst others. The coordination of electron deficient compounds to lanthanides is considered to be challenging due to the electrophilicity of these elements. Nevertheless, the interesting magnetic and optical properties shown by lanthanides makes it of interest to investigate the effect various ligands containing Lewis acidic moieties in order to expand the scope of their properties. We decided to address this challenge by designing boron heterocyclic aromatic ligands for lanthanides that are able to satisfy both the electronic and steric requirements of these metals. Apart from achieving the coordination of these electron deficient boron compounds to lanthanides, we wanted to study their effect on the magnetic properties of the lanthanides. Initially, we synthesized a monoanionic boratabenzene ligand and studied its coordination to various lanthanide ions. A unique trisboratabenzene lanthanum complex was isolated and characterized. However, diboratabenzene lanthanide complexes were challenging to isolate and hence a sterically bulky 1-mesityl-4-iPr-boratabenzene ligand was synthesized for this purpose. This bulky ligand showed some interesting reactivity towards bases and water. We also synthesized several dianionic diboraanthracene ligands to isolate sandwich and triple-decker complexes of lanthanides. The interesting reactivity of these ligands to lanthanides was observed and the successful coordination of this electron deficient ligand to lanthanides was achieved. An inverse sandwich and triple-decker complexes of lanthanum were studied. We also investigated the design of ligands for the selective extraction of lanthanides from their ores. This is a challenging and expensive process where the knowledge of lanthanide coordination chemistry can highly profit. Due to their similar charge and size, it is difficult to separate individual lanthanides from their mixtures. We synthesized polydentate ethereal amides that act as hard donors and coordinate lanthanides. The selective extraction of smaller lanthanide ions was achieved by variation of bite angle of these ligands. The immobilization of the ligands on the solid support provided rigidity to the ligands and enhanced their selectivity and durability, thus providing an environmental friendly system for extraction.

Cette thèse de doctorat met en évidence l'utilisation de catalyseurs de fer qui présentent de nombreux avantages par rapport aux autres métaux de transition. En effet, le fer est moins coûteux, respectueux de l’environnement et présente des activités catalytiques intéressantes. Du fait de ces caractéristiques, la catalyse au fer a connu un réel essor ces 15 dernières années. Cette thèse présente la réaction de type carbonyl-ène intermoléculaire catalysée par des sels de fer(II) et de fer(III), utiles pour leur rôle d’acides de Lewis, en employant plusieurs alcènes avec le 3,3,3-trifluoropyruvate d'éthyle. Les sels de FeII, notamment FeCl2, Fe(OAc)2, Fe(NTf)2, Fe(ClO4)2·6H2O, Fe(BF4)2·6H2O et Fe(OTf)2, ont été utilisés pour catalyser cette transformation. Un système efficace utilisant le Fe(BF4)2 anhydre a été développé pour catalyser la réaction carbonyl-ène intermoléculaire de multiples alcènes avec le 3,3,3-trifluoropyruvate d’éthyle, et aussi la réaction carbonyl-ène intramoléculaire du (S)-citronellal. Des rendements entre 36-87% en produits-ène, soit des alcools homoallyliques et de produits de cyclisation du citronellal ont été obtenus par l’utilisation de différents alcènes disubstitués. Les carbènes N-hétérocycliques (NHC) sont reconnus comme des ligands prometteurs en catalyse avec des métaux de transition. Trois sels de xanthinium dérivés de la caféine ont été utilisés comme précurseurs NHC pour développer des complexes fer-ligand NHC pour les réactions carbonyl-ène intra- et intermoléculaires. Les conditions optimales ont été étudiées, notamment le choix du sel de fer, du solvant, de la charge catalytique et du contreanion. Fe(OTf)2 est apparu comme le meilleur catalyseur lorsque complexé au ligand NHC dérivé du sel de xanthinium caféine méthylé. Avec [NHC-Fe]2+(SbF6)22− comme catalyseur, des rendements de 22% à 99% en alcools homoallyliques ont été obtenus pour la réaction carbonyl-ène en employant divers énophiles et le trifluoropyruvate d’éthyle. De plus, NHC-FeIIICl2[SbF6] s’est avéré être un catalyseur efficace et sélectif pour la transformation du citronellal en produit désiré, l’isopulégol. L’aspect recyclable du sel de xanthinium dérivé de la caféine lié au Fe(OTf)2 a été évalué dans la réaction de Diels-Alder en employant des solvants verts, comme le diméthyl carbonate. Le catalyseur a pu être recyclé cinq fois et des rendements identiques ont été obtenus. Différents substrats ont été testés dont des composés dicarbonylés bidendates, cétones, aldéhydes et esters. Les ligands NHC alkoxylés ont été développés comme famille émergente de ligands dans les réactions d’addition conjuguées énantiosélectives. Enfin, de nouveaux ligands NHC-diol ont été synthétisés et testés dans la réaction carbonyl-ène. Ces derniers sont prometteurs en catalyse asymétrique et notamment en catalyse utilisant des métaux de transition. / Iron has many advantages compared to other transition metals in homogeneous catalysis, such as relatively cheap price, eco-friendly, good catalytic activities. Hence, these features boosted the development of iron catalysis since 15 years ago. In this thesis, various iron salts including FeII and FeIII were examined as Lewis acid catalysts in the intermolecular carbonyl-ene reaction of various alkenes and ethyl 3,3,3-trifluoropyruvate. FeII salts, such as FeCl2, Fe(OAc)2, Fe(NTf)2, Fe(ClO4)·6H2O, Fe(BF4)2·6H2O, Fe(OTf)2, were found to be effective in catalyzing the reaction. An anhydrous Fe(BF4)2 catalytic system was developed for both of an intermolecular carbonyl-ene reaction of various alkenes and ethyl 3,3,3-trifluoropyruvate and an intramolecular carbonyl-ene reaction of (S)-citronellal. The ene-products, i.e. homoallylic alcohols, were afforded in 36-87% yields giving a scope of various with 1,1-disubstituted alkenes and the cyclization of citronellal. N-heterocyclic carbenes (NHC) are recognized as promising ligands in transition metals catalysis. Three caffeine-derived xanthinium salts were used as NHC precursors to transition metals iron for developing an NHC-iron catalyst in the intermolecular carbonyl-ene reaction and the intramolecular carbonyl-ene reaction of citronellal. Optimized conditions were developed from the screening of iron salts, solvents, catalyst loading and counter anions. Fe(OTf)2 was found to efficiently catalyze the reaction while complexed with NHC ligand derived from methylated caffeine xanthinium salt. Caffeine-derived-[NHC-Fe]2+(SbF6)22− catalyzed carbonyl-ene reaction of various enophiles with ethyl trifluoropyruvate afforded 22-99% yields in homoallylic alcohols. NHC-FeCl2[SbF6] was efficiently and selectively used as a catalyst to convert citronellal into the desired isopulegol. Caffeine-derived xanthinium salt was designed with Fe(OTf)2 as a recyclable catalyst for Diels-Alder reaction in dimethyl carbonate used as a green solvent. Several other green solvents were examined to further study the application of green solvents in organic synthesis. The catalyst, derived from a caffeine-derived xanthinium salt and Fe(OTf)2, was recycled up to five times, while maintaining the same level of yields for the Diels-Alder reaction and recyclability. A relative large scope of substrates including bidentate dicarbonyl compounds, ketones, aldehydes, and esters were tested. Alkoxyl-NHC ligands were developed as a rising family of ligands in enantioselective conjugate addition. A series of new NHC-diol ligands were designed and tested in the carbonyl-ene reaction. These newly developed ligands are promising systems in asymmetric catalysis and transition metal catalysis.

Les projets présentés dans cet ouvrage ont été le fruit d'une collaboration universitéindustrie auquelle ont participé activement le laboratoire du Professeur Robert Chênevert du département de chimie de l'Université Laval ainsi que la compagnie OmegaChem Inc. Cette dernière se spécialise dans la synthèse et la distribution de produits de chimie fine dont les dérivés fluorés de la proline mais elle exploite également un volet de synthèse sur demande pour la recherche pharmaceutique actuelle. Les travaux réalisés se subdivisent en trois projets principaux dont: la synthèse énantiosélective de dérivés de l' a-méthylsérinol, la synthèse énantiosélective de pyrrolidines 2,5-disubstituées et de pipéridines 2,6-disubstituées ainsi que la synthèse énantiosélective d 'hydroxyprolines. Le premier projet consistait à développer des dérivés chiraux de l' a-méthylsérinol par voie de synthèse chimio-enzymatique. Les dérivés du N, O-isopropylidène-améthylsérinol chiraux sont des synthons qui peuvent faire partie d'une multitude de synthèses énantiosélectives due à leur polyfonctionnalisation. Ces intermédiaires de synthèse présentent donc un potentiel de commercialisation qui ne demande qu'à être exploré. Le second projet consistait à développer des pyrrolidines 2,5-disubstituées chirales ainsi que des pipéridines 2,6-disubstituées également par voie de synthèse chimioenzymatique. Ces hétérocycles azotés ont un potentiel commercial relié à leur utilité dans la synthèse de composés bioactifs pharmaceutiques. Dans le dernier projet, l'objectif était de développer des dérivés de la 3- hydroxyproline chiraux par voie biocatalytique grâce à l'utilisation combinée d'enzymes et de levures. La spécialisation de la compagnie OmegaChem Inc. dans le développement de dérivés de la proline justifiait l'exploration de voies de synthèses biocatalytiques des dérivées de la proline à des fins commerciales.