In den Nervensystemen aller höheren Tiere werden Informationen als hochfrequente Abfolge von Aktionspotentialen kodiert. Die vorliegende Dissertation verfolgt das Ziel, die neuronalen Mechanismen aufzuklären, welche der hochfrequenten Signalfortleitung und Signalübertragung zugrunde liegen. Als Modellsystem wurde dazu die für ihr hochfrequentes Feuerverhalten bekannte Moosfaser-Körnerzell-Synapse im Kleinhirn gewählt, welche die Möglichkeit zu sowohl direkten prä- als auch postsynaptischen elektrophysiologischen Ableitungen bietet. Zunächst wurde die funktionelle Rolle von axonalen HCN-Kanälen aufgeklärt. Es konnte gezeigt werden, dass diese Ionenkanäle auch in den zerebellaren Moosfasern exprimiert werden und über ihren Einfluss auf das Ruhemembranpotential die Nervenleitgeschwindigkeit sowie die Generierung von hochfrequenten Entladungen begünstigen. Zudem wird ihre Aktivität stark über die intrazellulare Zyklonukleotid-Konzentration reguliert. So wurde die Möglichkeit aufgezeigt, dass das Feuerverhalten der Moosfaser auch durch neuromodulatorische Substanzen über den HCN-Signalweg steuerbar ist. In einem zweiten Schritt wurde die synaptische Integration der hochfrequenten Signale in den nachgeschalteten Körnerzellen untersucht. Hier konnte nachgewiesen werden, dass diese in der Lage sind, Eingangsfrequenzen bis zu 750 Hz fehlerfrei zu verarbeiten. In diesem Zusammenhang konnten wir die Aktivierung postsynaptischer NMDA-Rezeptoren als ausschlaggebend für diese Fähigkeit bestimmen. Insgesamt konnten so zwei weitere Mechanismen dem Repertoire bekannter prä- und postsynaptischer Mechanismen hinzugefügt werden, welche die Grundlage der hochfrequenten Informationsübertragung bilden.

Cyclic nucleotides such as cAMP and cGMP serve as intracellular second messengers in diverse signaling pathways that control a wide range of cellular functions. Such pathways are regulated by key cyclic nucleotide receptor proteins including protein kinase A (PKA), the exchange protein directly activated by cAMP (EPAC), the hyperpolarization-activated cyclic-nucleotide-modulated (HCN) ion channels, and protein kinase G (PKG), and malfunction of these proteins has been linked to a number of pathologies. While it is known that cyclic nucleotide binding to these proteins leads to structural perturbations that promote their activation, the role played by dynamics in auto-inhibition and cyclic-nucleotide-dependent activation is not fully understood. Therefore, in this thesis we examined dynamics within the cyclic-nucleotide receptor proteins EPAC, HCN and PKG, and found that dynamics are critical for allosteric control of activation and/or autoinhibition of all three proteins. In particular, our findings for EPAC and HCN have highlighted dynamics as a key modulator of the entropic and enthalpic components, respectively, of the free-energy landscape for cAMP-dependent allostery, while our findings for PKG have highlighted dynamics as a key determinant of the cGMP-vs.-cAMP selectivity necessary to minimize cross-talk between signaling pathways. Ultimately, we envision that the methods outlined in this thesis will reveal key differences in the regulatory mechanisms of human cyclic nucleotide receptors that can eventually be exploited in the development of novel therapeutics to selectively target a single receptor, and thus treat physiological conditions/diseases linked to malfunction of the target receptor. / Thesis / Doctor of Philosophy (PhD) / In this thesis, we examined cyclic-nucleotide-responsive proteins that regulate key physiological processes, and whose malfunction has been linked to cardiovascular and neurological disorders. In particular, in three such proteins we examined dynamics, whose role in cyclic-nucleotide-responsive function is not fully understood. We found that cyclic-nucleotide-dependent variations in dynamics play a critical role in the function of these proteins, with the results for each protein highlighting a different role played by dynamics. Ultimately, we envision that the methods outlined in this thesis will reveal key functional differences among human cyclic-nucleotide-responsive proteins that can eventually lead to the development of novel therapeutics to treat certain diseases such as arrhythmias or epilepsy by selectively targeting a single cyclic-nucleotide-responsive protein.

Les canaux HCN (cycliques nucléotidiques) activés par hyperpolarisation appartiennent à la superfamille des canaux cationiques voltage-dépendants et sont responsables de la génération de courant drôle (If) dans les cellules cardiaques et neuronales. Malgré la similitude structurelle globale avec le potassium voltage-dépendant (Kv) et les canaux ioniques cycliques nucléotidiques (CNG), ils montrent un modèle de sélectivité distinctif pour les ions K+ et Na+. Plus précisément, leur perméabilité accrue aux ions Na+ est essentielle à son rôle dans la dépolarisation des membranes cellulaires. Ils sont également l'une des seules protéines connues à sélectionner entre les ions Na+ et Li+, faisant des HCN des canaux semi-sélectifs. Ici, nous étudions les propriétés de sélectivité uniques des canaux HCN à l'aide de simulations de dynamique moléculaire. Nos simulations suggèrent que le pore HCN1 est très flexible et dilaté par rapport aux canaux Kv et qu'il n'y a qu'un seul site de liaison ionique stable dans le filtre de sélectivité qui les distingue des canaux Kv et CNG. Nous observons également que la coordination et l'hydratation des ions diffèrent dans le filtre de sélectivité de HCN1 par rapport aux canaux Kv et CNG. De plus, la coordination des ions K+ par les groupes carbonyle du filtre de sélectivité est plus stable par rapport aux ions Na+ et Li+, ce qui peut expliquer les propriétés de sélectivité distinctes du canal. / Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated (HCN) channels belong to the voltage-gated cation channel superfamily and are responsible for the generation of funny current (If) in cardiac and neuronal cells. Despite the overall structural similarity to voltage-gated potassium (Kv) and cyclic nucleotide-gated (CNG) ion channels, they show distinctive selectivity pattern for K+ and Na+ ions. Specifically, their increased permeability to Na+ ions is critical to its role in depolarizing cellular membranes. They are also one of the only known proteins to select between Na+ and Li+ ions, making HCNs semi-selective channels. Here we investigate the unique selectivity properties of HCN channels using molecular dynamics simulations. Our simulations suggest that the HCN1 pore is very flexible and dilatated compared to Kv channels and that there is only one stable ion binding site within the selectivity filter which discriminates them from both Kv and CNG channels. We also observe that ion co-ordination and hydration differ within the selectivity filter of HCN1 compared to Kv and CNG channels. Additionally, the co-ordination of K+ ions by the carbonyl groups of the selectivity filter is more stable compared to Na+ and Li+ ions, which may explain the channel's distinct selectivity properties.

Les cannabinoïdes sont une large classe de molécules qui agissent principalement sur les neurones, affectant la sensation de douleur, l'appétit, l'humeur, l'apprentissage et la mémoire. Des récepteurs cannabinoïdes spécifiques (CBR) ont été identifiés dans les neurones et d'autres types de cellules. Cependant, l'activation des CBR ne peut pas modifier directement l'excitabilité électrique des neurones, car les CBR ne génèrent pas de signaux électriques par eux-mêmes. Au lieu de cela, le potentiel membranaire et la signalisation électrique dans toutes les cellules excitables, y compris les neurones, sont générés par des canaux ioniques intégrés dans la membrane cellulaire. Récemment, il a été démontré que le cannabinoïde synthétique WIN55,212-2 affecte la mémoire en activant les récepteurs CB1, entraînant des changements de signalisation qui affectent le courant Ih généré par les canaux cycliques (HCN) activés par l'hyperpolarisation. Cependant, il a également été démontré que les cannabinoïdes régulent directement la fonction de plusieurs canaux ioniques, indépendamment de l'activation du CBR. Nous examinons ici si les cannabinoïdes, le 9-tétrahydrocannabidiol (THC) et le cannabidiol (CBD), que l'on trouve dans le cannabis sativa, peuvent réguler directement les canaux HCN1. En utilisant une pince de tension à deux électrodes (TEVC), sur des ovocytes de Xenopus, qui n'expriment pas de CBR, nous surveillons les changements dans la relation courant-tension, la cinétique de déclenchement et la dépendance à la tension des courants HCN1 dans des concentrations croissantes de cannabinoïdes. Nos données suggèrent que le CBD et le THC modulent directement le courant de HCN1. Étant donné que les cannabinoïdes sont des molécules thérapeutiques prometteuses pour le traitement de plusieurs troubles neurologiques, comprendre quelles cibles ils affectent, le mécanisme de leur régulation et comment ils se lient à des cibles potentielles sont des étapes essentielles de leur utilisation en tant que thérapies efficaces et du développement de cibles plus puissantes et plus efficaces médicaments spécifiques. / Cannabinoids are a broad class of molecules that act primarily on neurons, affecting pain sensation, appetite, mood, learning and memory. Specific cannabinoid receptors (CBRs) have been identified in neurons, and other cell types. However, activating CBRs cannot directly alter electrical excitability in neurons, since CBRs do not generate electrical signals on their own. Instead, membrane potential and electrical signaling in all excitable cells, including neurons, are generated by ion channels embedded in the cell membrane. Recently, it has been shown that the synthetic cannabinoid WIN55,212-2 effects memory by activating CB1 receptors, leading to signaling changes that affect the Ih current generated by hyperpolarization-activated cyclic-nucleotide gated (HCN) channels. However, cannabinoids have also been shown to directly regulate the function of several ion channels, independently of CBR activation. Here we examine whether cannabinoids, 9-tetrahydrocannabidiol (THC) and cannabidiol (CBD), which are found in cannabis sativa, can directly regulate HCN1 channels. Using two-electrode voltage clamp (TEVC), on Xenopus oocytes, which do not express CBRs, we monitor changes in the current-voltage relationship, gating kinetics, and voltage-dependence of HCN1 currents in increasing concentrations of cannabinoids. Our data suggests CBD and THC directly modulate HCN1 current. Since cannabinoids are promising therapeutic molecules for the treatment of several neurological disorders, understanding what targets they affect, the mechanism of their regulation, and how they bind to potential targets are critical steps in their use as effective therapies and the development of more potent and target specific drugs.

Ce travail de thèse est une étude expérimentale et théorique de la contribution de la composante organique réfractaire des comètes à leur phase gazeuse.<br /> Certaines espèces gazeuses observées dans la coma, telles que le formaldéhyde (H2CO) et les radicaux cyanogènes (CN), ne sont pas produites uniquement par la sublimation du noyau ou par la photodissociation d'autres molécules gazeuses. Elles pourraient provenir de la dégradation de la composante organique réfractaire présente dans les grains cométaires.<br /> L'objectif de cette thèse est de tester cette hypothèse. Dans un premier temps, les rendements quantiques et les paramètres cinétiques de production d'espèces gazeuses par irradiation dans l'UV lointain et dégradation thermique de composés organiques solides sont déterminés expérimentalement. Dans un deuxième temps, un modèle physico-chimique de la coma, prenant en compte ces processus de dégradation, a été développé.<br /> Les polymères de HCN et l'hexaméthylènetétramine (ou HMT, C6H12N4) ayant été proposés afin d'expliquer l'origine des radicaux cyanogènes, j'ai irradié et chauffé ces composés solides dans des conditions représentatives de l'environnement cométaire. Je montre ainsi que l'hexaméthylènetétramine est particulièrement stable par irradiation dans l'UV lointain et que ce composé ne se dégrade pas mais se sublime lorsqu'il est chauffé sous vide. Le HMT ne semble donc pas être un bon candidat pour une source de radicaux CN dans l'environnement cométaire. Je me suis ensuite concentré sur l'étude de la dégradation des polymères de HCN. J'ai mis en évidence, par spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier (IRTF), la production de HCN, CO, CH4 et C2H2 par irradiation à 122 et 147 nm de ces polymères et celles de NH3, HCN, HNCO et CO par chauffage entre 430 et 580 K. La vitesse de production de l'ensemble de ces espèces gazeuses a été quantifiée grâce à l'analyse de l'évolution temporelle des spectres infrarouge. D'autre part, la mesure par spectroscopie de fluorescence induite par laser (LIF) n'a pas permis d'atteindre la limite de détection nécessaire pour détecter le radical CN à partir de la dégradation des polymères de HCN. J'ai donc modélisé la production des radicaux CN dans la coma en supposant que leur production est égale à celle mesurée pour l'acide cyanhydrique (HCN). Bien que la densité de colonne des radicaux CN ne puisse pas être fidèlement reproduite en prenant en compte la dégradation des polymères de HCN, cette hypothèse ne peut pas être infirmée. Sa confirmation nécessite des études expérimentales supplémentaires. <br /> En parallèle à ce travail sur la production des radicaux CN, j'ai poursuivi une étude précédemment menée au laboratoire afin d'expliquer la production de H2CO dans C/1995 O1 (Hale-Bopp). Dans cette comète, les taux de production de H2CO présentent une évolution héliocentrique plus rapide que celle d'autres composés gazeux similaires, tels que HCN ou H2S. J'ai tout d'abord obtenu de nouvelles données expérimentales concernant la dégradation thermique du polyoxyméthylène (polymère de H2CO, -(CH2-O)n-) dans une large gamme de température et pour deux types de polymères. Ceci me permet alors de reproduire les mesures des taux de production de H2CO dans cette comète et de montrer que l'évolution héliocentrique peut être expliquée par la prédominance de la production de H2CO par dégradation thermique du POM jusqu'à des distances de 3,5 UA. Ce travail confirme donc que la dégradation du POM permet d'expliquer l'origine du H2CO et que, quelle que soit la distance héliocentrique, la contribution de la phase organique réfractaire à la phase gazeuse des comètes doit être prise en compte.

Die vorliegende Studie untersuchte die Wiederholbarkeit der Aufzeichnung von Unterkiefer-bewegungen und die Steilheit der Kiefergelenkbahn in Abhängigkeit von der Befestigungs-methode der Registrierapparatur an der Unterkieferzahnreihe. Der Untersucher zeichnete dazu in zwei zeitlich getrennten Sitzungen Protrusions- und Mediotrusionsbewegungen von Probanden auf. Er befestigte dabei den Registrierbogen mit drei unterschiedlichen Verfah-ren am Unterkiefer: mit einem okklusionsbedeckenden, periokklusalen Löffel, mit einer Okklusionsklemme und einem paraokklusalen Löffel. Zwei Methoden bedecken die Unterkie-ferzahnreihe und erhöhen die vertikale Kieferrelation. Bei der dritten Methode hingegen befestigte der Untersucher den Unterkieferbogen an den Labialflächen der Unterkieferzähne mit ungestörter habitueller Interkuspidation. Die mittlere, über alle Befestigungsmethoden gemessene, sagittale Gelenkbahnneigung be-trug 44,74 ° bei 3 mm und 42,65 ° bei 5 mm Gelenkbahn. Der Bennett-Winkel nahm Werte von 10,96 ° (3 mm) und 10,17 ° (5 mm) an. Die sagittale Kiefergelenkbahn differierte bei den unterschiedlichen Befestigungsmethoden statistisch signifikant und klinisch relevant. Die Messung mit paraokklusaler Befestigung des Unterkieferbogens erzielte sagittale Kondylen-bahnneigungen, die im Mittel 7,94 ° (3 mm) und 9,46 ° (5 mm) steiler waren als die mit der Okklusionsklemme gemessenen Neigungen. Die Wiederholbarkeit war bei allen Gruppen innerhalb einer Sitzung exzellent, unterschied sich jedoch beim Vergleich beider Sitzungen statistisch signifikant. Die Gelenkbahnaufzeichnung mittels paraokklusaler Befestigung des Unterkieferbogens war exzellent wiederholbar. Unter Benutzung des periokklusalen Löffels und der Okklusionsklemme sank die Reliabilität statistisch signifikant und klinisch relevant ab. Die Untersuchung zeigte darüber hinaus, dass verschiedene Messsysteme mit unterschiedli-chen Bezugsebenen und -punkten arbeiten und die in der Literatur zu findenden Werte für Gelenkbahnneigungen daher kaum vergleichbar sind. Für die Programmierung virtueller und voll adjustierbarer Artikulatoren sollte daher, wenn möglich, die paraokklusale Befestigung für die Messung der Kiefergelenkbahnen Anwendung finden.:Inhaltsverzeichnis Abbildungsverzeichnis III Tabellenverzeichnis III Abkürzungsverzeichnis IV 1 Einleitung 1 2 Literaturübersicht der Registriersysteme 4 2.1 Einteilung 4 2.2 Photographische Verfahren 4 2.3 Mechanisch-graphische Verfahren 5 2.4 Elektronische Registrierverfahren 7 3 Befestigung der Registriersysteme 11 3.1 Befestigung mit einem paraokklusalen Löffel 11 3.1.1 Indirekte Methode 11 3.1.2 Direkte Methoden 11 3.2 Befestigung mit einem okklusionsbedeckenden (periokklusalen) Löffel 13 3.3 Befestigung mit einer Okklusionsklemme 14 4 Das Kiefergelenk 16 4.1 Anatomische Besonderheiten 16 4.2 Funktionen 17 4.3 Bewegungsabläufe des Kiefergelenks 18 4.3.1 Bewegungsspektrum 18 4.3.2 Habituelle und zentrische Okklusion 19 4.3.3 Schädelbezugsebenen 19 4.3.4 Bezugspunkt 20 4.4 Kondylenbahnen 22 4.4.1 Sagittale Kondylenbahn 22 4.4.2 Transversale Kondylenbahnneigung 27 5 Material und Methode 28 5.1 Untersuchungsdesign 28 5.2 Stichprobenumfang 28 5.3 Messung mit dem „CADIAX Compact 2“ 29 5.4 Versuchsablauf 29 5.5 Statistische Methoden zur Analyse 32 6 Ergebnisse 34 6.1 Absolutwerte der Kondylenbahnneigung 34 6.2 Zuverlässigkeit der Wiederholung 36 6.2.1 Mittelwertunterschiede 36 6.2.2 Intraklass-Korrelationskoeffizient 40 7 Diskussion der Ergebnisse 42 7.1 Interpretation der wichtigsten Ergebnisse 42 7.2 Vergleich mit Ergebnissen aus der Literatur 43 7.2.1 Steilheit der sagittalen Kiefergelenkbahnneigung 43 7.2.2 Einfluss der Befestigung auf die Steilheit der sagittalen Kiefergelenkbahn 43 7.2.3 Reliabilität der Messung der Gelenkbahnneigung 45 7.2.4 Einfluss der Befestigung auf die Reliabilität der Messung 46 7.3 Stärken und Schwächen dieser Untersuchung 47 8 Ausblick 49 9 Zusammenfassung der Arbeit 50 Literaturverzeichnis 55

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Hyperpolarization-activated, cyclic-nucleotide gated ion channels (HCN channels) are activated by membrane hyperpolarization and modulated by cyclic nucleotides. HCN channels are important to maintain the resting membrane potential and input resistance in neurons and have important physiological functions in the brain and heart. Four mammalian HCN isoforms, HCN1-4, and the isoform cloned from sea urchin, spHCN, have been extensively studied. Among these, only spHCN channel shows a voltage dependent inactivation. Previous studies have shown that the ligand binding in mHCN2 channel is activity dependent: cAMP binding increases along with channel opening or channels in the open state have higher binding affinity for cAMP. But to date, information pertaining to the ligand binding to an inactivated ion channel or desensitized receptor is lacking. To address this gap, we used fluorescently labelled cAMP analogues in conjunction with patch clamp fluorometry (PCF) to study the ligand binding to the spHCN channel in various conformational states. We show that inactivated spHCN channel shows reduced binding affinity for cAMP, compared to that of the closed or open channel. Parallelly, we noticed significant changes to channel function when a combination of laser and photosensitizer was used to study ligand binding. A reactive oxygen species called singlet oxygen has been confirmed to be the major player in this process. Both photo-dynamically generated and chemically generated singlet oxygen modifies spHCN channel by removing the inactivation. The effect of singlet oxygen on channel can be abolished by the mutation of a key histidine (H462) residue in the ion conducting pore. Taken together, these two projects expanded our understanding about the physicochemical nature of fluorophores from two aspects: (i) the release of photon as a valuable tool to study the conformational dynamics in proteins; (ii) the generation of singlet oxygen as an effective modulator of protein function.

Cette thèse est vouée principalement à l'étude des enveloppes circumstellaires des étoiles de la fin de la branche asymptotique des géantes rouges (AGB), ou dans la courte phase de transition des nébuleuses planétaires. L'attention a été portée sur les sources ayant une photosphère riche en carbone qui étaient jusqu'à présent moins étudiées que celles riches en oxygène. La thèse comporte trois aspects, des observations millimétriques des transitions rotationelles de CO et HCN, des modélisations de l'émission infrarouge des poussières, et des études systématiques des données du satellite IRAS. Le dernier point est le support observationel fondamental de ce mémoire sans lequel ce travail ne pourrait exister. Il est omni-présent dans la plupart des chapitres . La première partie de la thèse regroupe les observations millimétriques. Alors que la plupart des étoiles AGB riches en carbone sont facilement identifiables grâce à l'émission de SiC, celles qui sont proches de la fin de l'AGB, ou qui sont des PPN, n'ont souvent plus cette caractéristique. Le chapitre 1 présente une analyse d'un échantillon de ~ 230 de telles sources, propose des critères permettant de déterminer la richesse en carbone basés à la fois sur les données IRAS et des observations de CO et HCN, et déduit les proportions d'étoiles oxygénées et d'étoiles carbonées. Le chapitre 2 est une recherche de l'émission de CO dans des sources de l'hémisphère sud pouvant être des PPN; neuf d'entre elles ont pu être détectées, dont l'une présente des propriétés tout à fait remarquables et inhabituelles. Le chapitre 3 ne présente pas nos observations en particulier, mais est une compilation de toutes les enveloppes circumstellaires ayant une (ou plusieurs) détections de CO ou/et HCN publiées dans la littérature depuis 1985. Ceci constitue le premier catalogue des observations millimétriques des étoiles AGB, PPN, et PN ; il recense ~ 400 sources et ~ 1200 observations venant de plus de soixante dix références. Le chapitre 4 présente des cartographies soignées de l'émission de CO dans les transitions rotation elles (1- 0) et (2-1) de cinq sources pouvant être considérées comme des prototypes, et pour lesquelles nous sommes en mesure de donner une estimation de l'étendue de CO dans l'enveloppe. La deuxième partie de la thèse est consacrée à la modélisation de l'émission infrarouge des poussières. Nous y décrivons d'abord la mise au point d'un programme numérique de transfert radiatif dans le chapitre 5. Le chapitre 6 est une étude particulièrement détaillée de l'une des sources riches en carbone les plus optiquement épaisses connues, proche de la fin de l'AGB, RAFGL 3068. Les observations infrarouges disponibles, ainsi que les cartographies du chapitre 4, nous ont permis de contraindre la valeur de l'exposant de la loi d'émissivité des grains dans l'infrarouge. Le chapitre 7 est voué à l'étude des objets riches en carbone en transition entre la fin de l'AGB et le stade de nébuleuse planétaire. En reprenant l'échantillon de sources du chapitre 1, que nous avons élargi jusqu'à ~ 1000 sources, nous avons pu reconstituer l'évolution spectrale de ces PPN. Cette évolution est bien reproduite par les modélisations qui s'appuient sur le travail du chapitre précédent. L'un des problèmes les plus intéressant de l'évolution des étoiles AGB à l'heure actuelle est la transition entre les étoiles riches en oxygène et celles riches en carbone. Le chapitre 8 est un travail préparatoire à l'analyse d'observations de CN et HCN dans plusieurs objets différents, réalisées dans le but de tenter d'éclaircir un peu ce problème. Nous y analysons les propriétés IRAS (PSC) d'un échantillon de sources restreint, mais ayant des densités de flux IRAS fi ables, et en déduisons, pour cet échantillon, le pourcentage d'étoiles riches en carbone ayant une enveloppe fossile . Nous terminerons par la présentation des conclusions les plus importantes de la thèse.

Les canaux activés par l’hyperpolarisation et sensibles aux nucléotides cycliques (hy- perpolarization cyclic nucleotide-gated channel; HCN) ont un rôle dans la régulation du rythme cardiaque ainsi que dans la transmission des influx nerveux. De nombreuses pathologies sont causées par un disfonctionnement de ces canaux. A ce jour, Ivabradine représente la seule molécule utilisée comme médicament, mais malgré sa spécificité en- vers les canaux HCNs, elle n’est pas sélective entre les isoformes de la famille HCN. Dans le but d’identifier une molécule plus adéquate pour le traitement qu’Ivabradine, nous avons analysé l’interaction entre les canaux HCNs et 9 bloqueurs connus garce à l’arrimage moléculaire. Cette analyse nous a permis d’identifier les résidus nécessaires pour la liaison des ligands. On observe aussi qu’Ivabradine ne forme aucune liaison so- lide avec les canaux HCNs mais ne fait que bloquer le passage par sa présence tout comme ses dérivées Zatebradine et Cilobradine. Les ligands de plus petites tailles quant à eux, se logent dans une cavité hydrophobe et forme des liaisons stable avec les pro- téines. Nos résultats semblent suggérer que le blocage par Ivabradine est plus efficace, mais que les liaisons stables des petits ligands possèdent un potentiel plus grand vers une meilleure affinité. Par contre, les interactions observées suggèrent que la spécificité envers les isoformes proviendrait des cinétiques des canaux et des dépendances d’états des ligands plutôt que des interactions identifiées. Pour finir, l’arrimage des ligands sur la conformation fermé du canal HCN1 suggère qu’il existerait une conformation fermée- liée non connue puisqu’aucun ligand n’a pu accéder au pore. / HCN channels have a role in regulating heart rate as well as in the transmission of nerve impulses. Many pathologies are caused by a malfunction of these channels. To date, Ivabradine is the only molecule used as a drug, but despite its specificity for HCN chan- nels, it is not selective between the isoforms of the HCN family. In order to identify a molecule more suitable for the treatment than ivabradine, we analyzed the interaction between HCN family and 9 known blockers using docking. This analysis allowed us to identify the necessary residuals for ligand binding. It is also observed that ivabradine forms no solid bond with the HCN channels but only blocks the passage by its pres- ence, the same was observed for its derivatives Zatebradine and Cilobradine. Ligands of smaller size, for their part, are lodged in a hydrophobic cavity and form stable bonds with the proteins. Our results seem to suggest that blocking with Ivabradine is more effi- cient but that the stable bonds of small ligands have a greater potential for better affinity. However, the observed interactions suggest that the specificity towards isoforms would come from the kinetics of the channels and state dependencies of ligands rather than identified interactions. Finally, the binding of the ligands to the closed conformation of the HCN1 channel suggests that there would be a closed-bound conformation that is not known since no ligand has been able to access the pore.