Es werden in einer kumulativen Dissertationsschrift zwei wissenschaftliche Arbeiten zusammengefasst. Die erste Arbeit beschreibt die Etablierung der Kontrastmittelechokardiografie zur Charakterisierung des Herzinfarktmodells an der Ratte im zeitlichen Verlauf. Es wird der Ablauf der geometrischen Änderungen am linken Herz nach Herzinfarkt gezeigt. Zusätzlich wird die Methode mit anderen etablierten echokardiografischen Methoden verglichen. Hier wird die Messung der linksventrikulären Querschnittsfläche der Volumenbestimmung nach der modifizierten Simpson-Methode gegenübergestellt. Es wird gezeigt, dass die Flächenmessungen, bei Nichtverfügbarkeit der Kontrastmittelechokardiografie eine valide Methode zur Verlaufsbeobachtung im Modell darstellt. Die zweite Arbeit untersucht im Rattenversuch den Einfluss von mesenchymalen Vorläuferzellen aus Nabelschnurblut auf die Entwicklung des Herzversagens nach Herzinfarkt. Die Injektion der Zellen erfolgt direkt in das Herzmuskelgewebe am Rand des Infarktareals. Zusätzlich zur Phänotypisierung mittels Echokardiografie wurden hämodynamische Messungen, sowie immunhistochemische und molekularbiologische Untersuchungen vorgenommen. Es konnte in einem Multigruppendesign gezeigt werden, dass im vorliegenden Versuch durch die Injektion von Vorläuferzellen kein Einfluss auf die geometrischen und biomechanischen Änderungen nach Herzinfarkt genommen werden konnte. Es konnten jedoch zusätzlich Differenzen zwischen den Versuchsgruppen in der Genexpression von Signalmolekülen der extrazellulären Matrix gezeigt werden, welche Spekulationen über den Einfluss der Zellen auf parakrine Mechanismen im Herzgewebe zulassen.

Our current data demonstrate that besides the known risk factors, including apical aneurysm, reduced left ventricular longitudinal systolic function (MAPSE) and advanced diastolic dysfunction, Right ventricular dysfunction as determined by reduced tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE) or right ventricular fractional area change (RV_FAC) is independently associated with left ventricular thrombus formation in acute anterior myocardial infarction patients, especially in the setting of anterior myocardial infarction without the formation of an apical aneurysm. This study suggests that besides left ventricular abnormalities, right ventricular dysfunction likewise contributes LVT formation in patients with acute anterior myocardial infarction. / Unsere aktuellen Daten zeigen, dass neben den bekannten Risikofaktoren, einschließlich des apikalen Aneurysmas, der verminderten linksventrikulären longitudinalen systolischen Funktion (MAPSE) und der fortgeschrittenen diastolischen Dysfunktion, die durch reduzierte TAPSE oder RV_FAC bestimmte rechtsventrikuläre Dysfunktion unabhängig mit der Thrombusbildung in linkem Ventrikel bei Patienten nach dem akuten Vorderwandinfarkt, insbesondere bei denen ohne apikales Aneurysma assoziert ist. Diese Studie legt nahe, dass neben linksventrikulärer Dysfunktion die rechtsventrikuläre Dysfunktion ebenfalls zur linksventrikulären Thombusbildung bei Patienten mit akutem anteriorem Myokardinfarkt beiträgt.

In den Industrieländern stellen arteriosklerotische Erkrankungen nach wie vor die häufigste Todesursache dar, noch vor den malignen Erkrankungen. Ziel dieser Studie war es auzuzeigen, in wie weit eine besonders intensive Betreuung und Aufklärung der Patienten bereits in der Akutphase während des stationären Aufenthaltes im Rahmen einer Herzbypass-Operation zu besseren Langzeitergebnissen (1-und 3-Jahres-follow-up) bezüglich der Reduktion von kardiovaskulären Risikofaktoren führt.

Background: There is a lack of the generic data comparing the influence of different diseases on health-related quality of life (HrQoL) in a representative sample of primary care patients. Methods: Patient data were collected in the DETECT (Diabetes Cardiovascular Risk Evaluation: Targets and Essential Data for Commitment of Treatment) study including 55,000 patients. Results: 3,109 patients (33.3% female) with myocardial infarction (MI), stroke or both were compared to patients with a wide range of other diagnoses. Stroke and MI patients revealed a lower HrQoL as compared to patients with other diagnoses. Stroke was associated with strongest quality of life reduction. Multivariate analysis revealed several different determining factors. Conclusions: The reduction of HrQoL of patients with MI and stroke is primarily determined by the CNS insult. These data provide further evidence that early diagnosis and treatment of cardiovascular risk factors is essential to reduce subsequent stroke.

Ziel der Studie war es zu analysieren, welchen Einfluss eine angiographisch sichtbare Kollateralisierung vor Revaskularisation bei Patienten mit einem akuten ST-Elevations-Myokardinfarkt (STEMI) und primärer perkutaner Koronarintervention (PCI) auf verschiedene in der kardialen Magnetresonanztomographie messbare Parameter und auf die klinische Prognose hat. Es wurden 235 Patienten mit STEMI und einem Symptombeginn <12 Stunden in die Analyse eingeschlossen. Alle Patienten wiesen einen funktionell insuffizienten antegraden Fluss in der Infarktarterie auf. Die Patienten wurden in zwei Gruppen unterteilt: Gruppe A mit fehlender oder nur geringer Kollateralversorgung (n=166) und Gruppe B mit einer signifikanten Kollateralisierung (n=69). Es wurden Infarktgröße, mikrovaskuläre Obstruktion und linksventrikuläre Funktion mittels Magnetresonanztomographie im Median 3 Tage nach dem Infarktereignis bestimmt sowie die Patienten über einen Zeitraum von >2 Jahren nachbeobachtet. Das Ausmaß der frühen mikrovaskulären Obstruktion war in Gruppe B signifikant geringer (3,3% gegenüber 2,1% der linksventrikuläre Masse, p = 0,009). Die mittels maximaler Kreatinkinase-MB-Ausschüttung gemessene Infarktgröße war in Gruppe B kleiner (p=0,02). Bei 227 Patienten (97%) wurde nach im Median 2,2 Jahren eine klinische Verlaufskontrolle durchgeführt. Insgesamt starben während des Kontrollzeitraums 25 Patienten: 22 Patienten (13,8%) der Gruppe A mit fehlender oder nur schwacher Kollateralisierung und 3 Patienten (4,4%) der Gruppe B mit signifikanter Kollateralversorgung vor Behandlungsbeginn (p=0,04). In Gruppe A traten 12 (7,5%) nicht-tödliche Reinfarkte auf im Vergleich zu 2 (2,9%) in Gruppe B (p=0,18). Ein kombinierter Endpunkt aus Tod oder nicht-tödlichem Reinfarkt trat in Gruppe B signifikant seltener auf als in Gruppe A (p=0,02). Zusammenfassend lässt sich formulieren, dass gut ausgebildete Kollateralgefäße vor einer Revaskularisation mittels PCI bei Patienten mit akuten STEMI mit einer schützenden Wirkung auf die koronare Mikrozirkulation und einem besseren Langzeit-Überleben assoziiert sind.

Ziel der Studie war es zu analysieren, welchen Einfluss eine angiographisch sichtbare Kollateralisierung vor Revaskularisation bei Patienten mit einem akuten ST-Elevations-Myokardinfarkt (STEMI) und primärer perkutaner Koronarintervention (PCI) auf verschiedene in der kardialen Magnetresonanztomographie messbare Parameter und auf die klinische Prognose hat. Es wurden 235 Patienten mit STEMI und einem Symptombeginn <12 Stunden in die Analyse eingeschlossen. Alle Patienten wiesen einen funktionell insuffizienten antegraden Fluss in der Infarktarterie auf. Die Patienten wurden in zwei Gruppen unterteilt: Gruppe A mit fehlender oder nur geringer Kollateralversorgung (n=166) und Gruppe B mit einer signifikanten Kollateralisierung (n=69). Es wurden Infarktgröße, mikrovaskuläre Obstruktion und linksventrikuläre Funktion mittels Magnetresonanztomographie im Median 3 Tage nach dem Infarktereignis bestimmt sowie die Patienten über einen Zeitraum von >2 Jahren nachbeobachtet. Das Ausmaß der frühen mikrovaskulären Obstruktion war in Gruppe B signifikant geringer (3,3% gegenüber 2,1% der linksventrikuläre Masse, p = 0,009). Die mittels maximaler Kreatinkinase-MB-Ausschüttung gemessene Infarktgröße war in Gruppe B kleiner (p=0,02). Bei 227 Patienten (97%) wurde nach im Median 2,2 Jahren eine klinische Verlaufskontrolle durchgeführt. Insgesamt starben während des Kontrollzeitraums 25 Patienten: 22 Patienten (13,8%) der Gruppe A mit fehlender oder nur schwacher Kollateralisierung und 3 Patienten (4,4%) der Gruppe B mit signifikanter Kollateralversorgung vor Behandlungsbeginn (p=0,04). In Gruppe A traten 12 (7,5%) nicht-tödliche Reinfarkte auf im Vergleich zu 2 (2,9%) in Gruppe B (p=0,18). Ein kombinierter Endpunkt aus Tod oder nicht-tödlichem Reinfarkt trat in Gruppe B signifikant seltener auf als in Gruppe A (p=0,02). Zusammenfassend lässt sich formulieren, dass gut ausgebildete Kollateralgefäße vor einer Revaskularisation mittels PCI bei Patienten mit akuten STEMI mit einer schützenden Wirkung auf die koronare Mikrozirkulation und einem besseren Langzeit-Überleben assoziiert sind.

Ziel dieser Arbeit war, in einem experimentellen Ansatz der Frage nachzugehen, welche pathophysiologischen Veränderungen in Bezug auf Hypertrophie und Funktionalität der Herzmuskulatur nach einem Myokardinfarkt durch Calsarcin-1 hervorgerufen werden und welchen Einfluss das Z-Scheiben-Protein in-vivo auf den Kalzium-Calmodulin Signalweg besitzt. Für die dafür durchgeführten Untersuchungen konnte auf drei verschiedene Mauslinien zurückgegriffen werden (Calsarcin-1 knockout-Mäuse, Calsarcin-1 transgene Mäuse, Wildtypmäuse). Die vorliegende Arbeit baut auf den in-vitro Ergebnissen von Frey et al. (2004) auf. Insgesamt wurden 278 Mäuse einer Infarkt- oder Scheinoperation unterzogen. Fünf Wochen nach ihrer Operation wurde das Herz jeder Maus mittels Ultraschall vermessen und auf seine Funktionstüchtigkeit untersucht. Anschließend wurden die Tiere getötet. Die entnommenen Herzen wurden gewogen, die entnommenen Unterschenkel vermessen. Insgesamt 60 Herzen wurden nach konventionellen histologischen Verfahren HE-gefärbt. 39 Mäuse wurden 24 Stunden nach ihrer Infarktoperation getötet. Ihre Herzen wurden mit Evans-blue und Tetrazoliumchlorid gefärbt. Insgesamt gingen Gewebeproben von 67 Herzen in die Untersuchungen auf RNA-Ebene (Real-Time PCR, Dot Blot) ein. Die Herzen von 40 Tieren konnten auf Proteinebene (Western Blot) untersucht werden. Die echokardiologische Untersuchung der Mäuse nach fünf Wochen zeigte eine deutliche Dilatation des linken Ventrikels derjenigen Tiere, die einer Infarktoperation unterzogen worden waren. Die größte Dilatation der drei Infarktgruppen wiesen die Mäuse auf, die nicht in der Lage sind, das Z-Scheiben-Protein Calsarcin-1 auszubilden (0,558 cm (ko Mi) vs. 0,494 cm (Wt Mi); p < 0,001). Diese Mäuse zeigten auch gegenüber den anderen beiden Infarktgruppen die ausgeprägteste systolische Dysfunktion (FS von 0,238% (ko Mi) vs. 0,376% (Wt Mi) und 0,353% (tg Mi); jeweils p < 0,001). Keine Unterschiede bestanden zwischen den Gruppen der scheinoperierten Mäuse. Morphometrische Analysen belegten eine deutliche Hypertrophie der Calsarcin-1 defizienten Mäuse, die durch die Infarktoperation einer biomechanischen Stresssituation ausgesetzt wurden. Als Hypertrophiemaß wurde der Quotient aus Herz- und Körpergewicht gewählt, zusätzlich wurde der Quotient aus Herzgewicht und Tibialänge bestimmt. Bei beiden Messungen unterschied sich das Herzgewicht der knockout-Mäuse mit Infarkt signifikant von den anderen beiden Infarktgruppen. Für das Verhältnis von Herz- zu Körpergewicht wurde für die drei Mäusegruppen ermittelt: 7,55 ± 0,6mg/g (ko Mi ), 5,56 ± 0,23mg/g (WtMi) und 5,73 ± 0,4mg/g (tgMi), wobei p < 0,01 bei ko Mi/Wt Mi und p < 0,86 bei tg Mi / Wt Mi. Für das Verhältnis von Herzgewicht zu Tibialänge ergab sich: 12,4mg/mm (ko Mi), 10,11mg/mm (Wt Mi) und 10,02mg/mm (tg Mi) (p < 0,001 koMi / WtMi, p < 0,27 tg Mi / WtMi). Zwischen den Gruppen der scheinoperierten Mäuse wurden keine signifikanten Unterschiede festgestellt. Auch auf zellulärer Ebene wiesen die Calsarcin-1 knockout-Mäuse mit Myokardinfarkt eine deutliche Hypertrophie auf verglichen mit den Wildtyp-Mäusen mit Infarkt und den Calsarcin-1 transgenen Tieren (Zellgrößenzunahme um 43,12% (koMi), 34,85% (WtMi) und 29,12% (tgMi); jeweils p < 0,001). Von allen drei Infarktgruppen zeigten die knockout-Mäuse nach fünf Wochen die ausgeprägteste Narbenbildung (Fläche der Infarktnarbe in % der Fläche des linken Ventrikels: 73,41±7,85% (ko-Mi), 53,71±3,81% (WtMi) und 48,60±6,04% (tgMi)). Übereinstimmend dazu wiesen die knockout-Mäuse mit Myokardinfarkt eine übermäßige Steigerung der ANP Produktion auf mRNA-Ebene auf. Auf Proteinebene konnte eine Steigerung der Produktion von MCIP nachgewiesen werden (ko Mi 4,3 ± 0,5 vs. Wt Mi 2,3 ± 0,3 ; p < 0,01). Zusammenfassend lassen die Ergebnisse auf eine gesteigerte Aktivität von Calcineurin und auf ein pathologisches Remodeling in der Abwesenheit von Calsarcin-1 schließen. Die Überexpression von Calsarcin-1 scheint dagegen eine pathologische Hypertrophie des Herzmuskels abmildern zu können.

Background: There is a lack of the generic data comparing the influence of different diseases on health-related quality of life (HrQoL) in a representative sample of primary care patients. Methods: Patient data were collected in the DETECT (Diabetes Cardiovascular Risk Evaluation: Targets and Essential Data for Commitment of Treatment) study including 55,000 patients. Results: 3,109 patients (33.3% female) with myocardial infarction (MI), stroke or both were compared to patients with a wide range of other diagnoses. Stroke and MI patients revealed a lower HrQoL as compared to patients with other diagnoses. Stroke was associated with strongest quality of life reduction. Multivariate analysis revealed several different determining factors. Conclusions: The reduction of HrQoL of patients with MI and stroke is primarily determined by the CNS insult. These data provide further evidence that early diagnosis and treatment of cardiovascular risk factors is essential to reduce subsequent stroke.

After myocardial infarction the innate immune response is pivotal in clearing of tissue debris as well as scar formation, but exaggerated cytokine and chemokine secretion with subsequent leukocyte infiltration also leads to further tissue damage. Here, we address the value of targeting a previously unknown a disintegrin and metalloprotease 10 (ADAM10)/CX3CL1 axis in the regulation of neutrophil recruitment early after MI. We show that myocardial ADAM10 is distinctly upregulated in myocardial biopsies from patients with ischemia-driven cardiomyopathy. Intriguingly, upon MI in mice, pharmacological ADAM10 inhibition as well as genetic cardiomycyte-specific ADAM10 deletion improves survival with markedly enhanced heart function and reduced scar size. Mechanistically, abolished ADAM10-mediated CX3CL1 ectodomain shedding leads to diminished IL-1β-dependent inflammation, reduced neutrophil bone marrow egress as well as myocardial tissue infiltration. Thus, our data shows a conceptual insight into how acute MI induces chemotactic signaling via ectodomain shedding in cardiomyocytes.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind weltweit die häufigste Todesursache. Im Falle eines akuten myokardialen Infarkts ist eine schnelle und präzise Diagnostik notwendig, um ggf. die entsprechend überlebenswichtigen Maßnahmen in die Wege zu leiten. Einer der wichtigsten Biomarker für die Herzinfarkt-Diagnostik ist das kardiale Troponin I (cTnI), welches durch das Absterben der Myokardzellen (Herzmuskel) in den Blutkreislauf gelangt und sich dessen Konzentration über die Zeit ändert. Diese Konzentrationsänderung ist entscheidend für die Diagnostik und letztendlich für weitere lebensrettende medizinische Schritte. Entsprechend wurden in dieser Arbeit verschiedene Messmethoden entwickelt, um cTnI-Konzentrationen zu bestimmen. Zunächst wurden mehrere Enzyme-linked Immunosorbent Assays (ELISA) im Sandwich-Format entwickelt, um eine höchstmögliche Sensitivität zur Detektion von cTnI zu ermöglichen. Um eine schnelle und kostengünstige Detektion von cTnI zu ermöglichen, wurde außerdem ein Lateral-Flow-Assay (LFA) entwickelt. Dabei wurden Gold-Nanoshells für die optische Auswertung verwendet, welche eine empfindlichere Detektion als übliche Gold-Nanopartikel ermöglichen. Des Weiteren wurden verschiedene Immunisierungen mit unterschiedlichen Strategien durchgeführt, um neue Antikörper gegen humanes cTnI zu entwickeln. Für das Online-Monitoring von cTnI wurde der Prototyp eines Biosensors entwickelt, welcher auf Chemilumineszenz-Detektion basiert. Für cTnI wurde mit dem Biosensor eine Nachweisgrenze von 0,6 μg/L (25 pM) in Puffer, 1,8 μg/L (73 pM) in Serum und 1,5 μg/L (63 pM) erzielt. / Cardiovascular diseases are the most common cause of death worldwide. In the event of an acute myocardial infarction, rapid and precise diagnostics are necessary in order to initiate the appropriate vital measures if necessary. One of the most important biomarkers for heart attack diagnostics is cardiac troponin I (cTnI), which enters the bloodstream when the myocardial cells (heart muscle) undergo necrosis after an infarction and whose concentration changes over time. This change in concentration is crucial for diagnostics and ultimately for further lifesaving medical steps. Accordingly, various measurement methods were developed in this work to determine cTnI concentrations. Initially, several enzyme-linked immunosorbent assays (ELISA) were developed in a sandwich format to enable the highest possible sensitivity for the detection of cTnI. A lateral flow assay (LFA) was also developed to enable rapid and cost-effective detection of cTnI. Gold nanoshells were used for optical evaluation, which enable more sensitive detection than conventional gold nanoparticles. Furthermore, different immunizations with different strategies were performed to develop new antibodies against human cTnI. A prototype biosensor based on chemiluminescence detection was developed for the online monitoring of cTnI. For cTnI, a detection limit of 0.6 μg/L (25 pM) in buffer, 1.8 μg/L (73 pM) in serum and 1.5 μg/L (63 pM) was achieved with the biosensor.