El endotelio disfuncional presenta, entre otras caracteristicas, alteración en los mecanismos de vasodilatación, complicaciones trombóticas, disminución de la resistencia al estrés oxidativo, aumento de la expresión de moléculas de adhesión y de la secreción de moléculas proinflamatorias. El factor de transcripción endotelial KLF2 juega un importante papel en la regulación del fenotipo protector endotelial y su expresión depende de las fuerza hemodinámicas generadas por el flujo sanguíneo y de la administración exógena de estatinas. La hipertensión portal y el daño hepático por I/R son dos condiciones patológicas asociadas a disfunción endotelial. Los trastornos estructurales característicos de la cirrosis hepática, la mayor causa prevalente de hipertensión portal en nuestro entorno, se acompañan de variaciones en las fuerzas hemodinámicas que pueden modificar la expresión de KLF2 y su programa transcripcional vasoprotector. Asímismo, durante la isquemia asociada a la preservación de injertos hepáticos para transplante, la interrupción de las fuerzas hemodinámicas generadas por el flujo sanguíneo podría resultar en la reducción de los programas endoteliales vasoprotectores, que se debería en parte a la pérdida de expresión de KLF2. Los trabajos de investigación de la presente tesis doctoral amplian el conocimiento de los mecanismos moleculares responsables de la disfunción endotelial hepática, demostrando: 1. Que KLF2 está muy expresado en los hígados cirróticos y que su expresión se induce en las fases tempranas de la progresión de la enfermedad, representando un mecanismo compensador para mejorar los desórdenes vasculares característicos de los hígados cirróticos. 2. Que los hígados preservados en condiciones de transplante muestran un descenso tiempo-dependiente de KLF2, acompañado de daño hepático y aumentada resistencia vascular. Además, demostran que la modulación farmacologica de la expresión de KLF2 puede ser beneficiosa tanto en el tratamiento de la hipertensión portal como en la preservación de los injertos hepáticos para transplante.

Objectius: a) avaluar la utilitat de la mesura de la pressió arterial a la consulta pel diplomat d'infermeria; b) establir quin és el punt de tall pel valor normal de l'automesura de la pressió arterial al domicili del propi malalt; c) determinar si l'exploració del fons d'ull als malalts hipertensos permet una millor estratificació del risc cardiovascular. Resultats: a) primer objectiu: els valors de la PAC de la infermera són molt similars a l'AMPA i les decisions s'han de prendre en funció d'aquesta mesura. b) segon objectiu: el risc de presentar alguna AOD en els hipertensos recent diagnosticats amb hipertensió clínica aïllada passa de forma progressiva d'una OR de 2.5 per un punt de tall de <125/80 mmHg a una OR de 4.0 pel punt de tall <135/85 mmHg. c) tercer objectiu: un nombre significatiu de pacients canvien de grup de risc quan es consideren els resultats de l'exploració del fons d'ull. / Goals: a) to evaluate the utility of BP measurement in the nurse office; b) to determine the normal 'cut-off' of HBPM at the moment of diagnosis; c) to determine if fundus eye examination permit a better cardiovascular risk stratification in hypertensive. Results: a) first goal: the values of the nurse measured blood pressure are very similar to AMPA and decisions should be based on this measure. b) second goal: the risk of target organ damage in some hypertensive patients newly diagnosed with isolated clinical hypertension occurs progressively from an OR of 2.5 for a cutoff of <125/80 mmHg OR of 4.0 for a cutoff <135/85 mmHg. The normal 'cut-off' is <130/80-85 mmHg. c) third goal: a significant number of patients change risk group when considering the results of the exploration of the fundus

En aquest treball es presenta l'evolució molecular i estudi funcional de gens localitzats a les duplicacions segmentàries de la regió 7q11.23, implicada en la Síndrome de Williams-Beuren (SWB). S'ha datat l'aparició d'aquestes duplicacions en els últims 25 milions d'anys d'evolució i s'ha proposat un model evolutiu amb reordenaments específics i mecanismes de generació. Correlacions clínico-moleculars en els pacients amb la SWB han permès determinar que l'haploinsuficiència per NCF1, un gen localitzat a les duplicacions, és un factor protector per hipertensió. S'ha proposat un model patogènic per la hipertensió, implicant l'oxidasa NAD(P)H i estrès oxidatiu, suggerint que noves estratègies terapèutiques podrien ser utilitzades. A més, s'ha caracteritzat parcialment la funció de GTF2IRD2, un altre gen de les duplicacions. GTF2IRD2 interacciona amb altres factors de transcripció relacionats, té una localització subcel·lular variable i no s'uneix a ADN. Aquests resultats contribueixen a conèixer millor els mecanismes mutacionals i patogènics de la SWB. / This work presents the molecular evolution along with the functional analysis of the genes located in the segmental duplications flanking the 7q11.23 region, involved in Williams-Beuren syndrome (WBS). The generation of the segmental duplications has been dated to the last 25 million years of evolution and an evolutionary model with specific rearrangements and mechanisms has been proposed. Clinical-molecular correlations in WBS patients have allowed to determine that haploinsufficiency at NCF1, a gene located in the duplications, is a protective factor for hypertension. A pathogenic model for hypertension has been proposed, implicating NAD(P)H oxidase and oxidative stress, and suggesting that novel therapeutic strategies could be used. In addition, the functional characterization of another gene of the duplications, GTF2IRD2, has been partially achieved. GTF2IRD2 has been shown to interact with other related transcription factors, to display variable subcellular localization and to lack DNA binding properties. These results contribute to a better knowledge of the mutational and pathogenic mechanisms of the WBS.