La hipertensió arterial (HTA) és una de les principals causes de malaltia i de discapacitat en el món desenvolupat. A l'Estat espanyol, la prevalença de la HTA en la població adulta és alta (entorn del 47%) i augmenta amb l'edat. Els darrers estudis indiquen una tendència a l'alça d'aquestes xifres, en especial per l'increment de l'esperança de vida i el consegüent envelliment de la població.El risc atribuïble de la HTA per als dos grans esdeveniments cardiovasculars majors, la cardiopatia isquèmica i l'ictus és elevat. L'infradiagnòstic de la HTA i la dificultat d'un bon control són els dos principals obstacles per aconseguir una reducció efectiva del risc cardiovascular a la comunitat i fan que esdevingui un veritable repte en salut pública.Aquesta tesi fa una incursió en l'avaluació, la confirmació, el diagnòstic i el control poblacional de la HTA i pretén aportar a través de tres estudis publicats en revistes internacionals d'impacte un coneixement més aprofundit sobre temes en certa manera polèmics, com ara alguns aspectes epidemiològics de la HTA (i de la HTA de bata blanca), el valor predictiu que pot tenir una determinació de pressió arterial doble en una sola ocasió o la utilitat de la retinografia en l'avaluació inicial del malalt hipertens.El diagnòstic de la HTA segueix fent-se en base a determinacions clíniques de pressió arterial. L'avaluació d'un nou pacient hipertens és clau, ja que permet determinar els factors de risc cardiovasculars, la presència de lesions d'òrgan diana i la comorbiditat associada, i establir la presumpció del risc cardiovascular del pacient que influirà en la tria del tractament individualitzat de l'hipertens. Aquest tractament es basarà en dos pilars: els canvis en els estils de vida i el tractament farmacològic. Amb tot, cal seguir esmerçant esforços en la prevenció primària per tal d'evitar al màxim que les persones sanes no passin a ser hipertensos.Pel que fa als coneixements que aporta aquesta recerca, un dels estudis aplegats en aquesta tesi sobre la proporció d'hipertensió clínica aïllada en la població ambulatòria mostra una prevalença alta, d'un 40%. La incidència de lesions d'òrgan diana és similar en aquests pacients, si els comparem amb els pacients amb HTA sostinguda. El fet de conèixer totes dues situacions és essencial a l'hora de prendre decisions clíniques. El segon estudi apunta que la detecció de determinacions de pressions arterials altes, encara que sigui en una sola ocasió, no pot considerar-se irrellevant, atès que té un valor predictiu alt de futura HTA. I una altra dada important és que aquestes mesures casuals semblen millorar el control de la HTA. El darrer treball compendiat mostra que la informació aportada per la retinografia en hipertensos de nou diagnòstic identifica lesions avançades (exsudats i hemorràgies) en un 11% dels casos, i permet una estratificació del risc cardiovascular més acurada, ja que aproximadament un 10% dels pacients canvia de grup de risc, amb totes les implicacions terapèutiques que se'n deriven. / Hypertension is one of the leading causes of illness and disability in the developed world. In Spain, the prevalence of hypertension in the adult population is high (around 47%) and increases with age. Recent studies indicate an upward trend of these dates, particularly by the increase in life expectancy and the consequent ageing population. The attributable risk of hypertension for major cardiovascular events, ischemic heart disease and stroke is high. Underdiagnose in the hypertension and the difficulty of good control are the two main obstacles to achieving and effective reduction of cardiovascular risk in the community and make it become a real challenge in public health. This thesis makes and incursion into the evaluation, confirmation, diagnosis and control of hypertension population and aims to provide through-three studies published in international journals of impact, a more in-depth knowledge on topics somewhat controversial, such as some epidemiological aspects of hypertension (and white coat hypertension), may have predictive value that a determination of blood pressure twice on a single occasion or usefulness of exudates in the initial evaluation of hypertensive patients. The diagnosis of hypertension continues to be based on clinical determinations of blood pressure. The evaluation of a new hypertensive patient is key because it helps determine the cardiovascular risk factors, the presence of target organ damage and associated comorbidity, and establish the presumption of cardiovascular risk that influence the choice of individualized treatment of hypertensive patient. This treatment is based on two pillars: the changes in lifestyle and drug treatment. However, we must continue to dedicate efforts in primary prevention to prevent that the healthy people not to become hypertensive. The knowledge that this research provides is based in three studies. One of the studies collected in this thesis indicate that the proportion of isolated clinic hypertension in the outpatient population shows a high prevalence of 40%. The incidence of target organ lesions is similar in these patients when are compared with patients with sustained hypertension. Knowing both situations is essential when making clinical decisions. The second study indicate that the detection of high blood pressure determinations on a single occasion could not be considered irrelevant, since it has a high predictive value for future hypertension. Another important finding is that these casual measures seem improve control of hypertension. The latest work shows that in new diagnosis of hypertension patients the retinography identifies advances lesions (haemorrhages and exudates) in 11% of cases, and include this information in stratification of cardiovascular risk allows a more accurate stratification, since approximately 10% of patients changing risk group, with all the consequent therapeutic implications.

En aquesta tesi s'han estudiat l'excreció de transportadors de sodi i canals d'aigua o aquaporines renal en diverses patologies del balanç hidrosalí, així com l'expressió d'aquestes proteïnes en ronyó de rates en un model experimental d'hipertensió induïda per ciclosporina.En el primer treball, en un model experimental de rata d'hipertensió induïda per ciclosporina vam detectar que les rates que desenvolupaven hipertensió tenien augmentada l'expressió renal del transportador de sodi NKCC2. Aquest increment d'NKCC2 podria afavorir la reabsorció de sodi a nivell de la nansa de Henle amb la conseqüent expansió del volum plasmàtic, i per tant, un augment de la pressió arterial. L'augment detectat de l'aquaporina-1 detectat a les rates tractades podria estar afavorint una reabsorció més efectiva d'aigua al túbul proximal, mentre que la reducció de l'expressió d'aquaporina-2 a les rates tractades conduiria a una disminució de la permeabilitat del túbul col·lector i podria representar un mecanisme compensatori a l'increment de la reabsorció de sodi i aigua.Més endavant vam estudiar l'excreció de les aquaporines-1 i -2 a l'orina de pacients amb cirrosi en les diferents fases de la retenció de sodi i aigua (cirrosi sense ascites, cirrosi amb ascites i síndrome hepatorenal). En aquesta malaltia a mesura que evoluciona la hepatopatia apareix una retenció hidrosalina. Aquesta es manifesta inicialment per edemes i ascites, passant posteriorment al desenvolupament d'hiponatrèmia com a conseqüència del predomini de la retenció d'aigua respecte a la sal. Vam observar que l'excreció urinària d'aquaporina-2 disminuïa de forma progressiva a mesura que progressava la retenció hidrosalina. Aquestes dades apunten a que hi hauria menor quantitat d'aquaporina-2 al túbul col·lector i una menor permeabilitat osmòtica d'aquest epiteli que podria representar una resposta adaptativa del ronyó a la retenció hidrosalina i a l'expansió del volum del fluid extracel·lular. D'altra banda, no es van trobar diferències en l'excreció urinària d'aquaporina-1 entre individus controls i pacients cirròtics amb o sense ascites, tot i que aquest canal d'aigua s'ha trobat disminuït en pacients amb síndrome hepatorenal.Per a estudiar amb major profunditat l'excreció de les proteïnes renals de la membrana apical en exosomes a l'orina vam estudiar en primer lloc la localització de les proteïnes NKCC2 i les aquaporines-1 i -2, així com les formes fosforilades pNKCC2 i pS256-Aquaporina-2, a nivell ultraestructural en ronyó humà. Així per primera vegada vam detectar les proteïnes NKCC2 i les aquaporines-1 i -2, així com les formes fosforilades, associades a unes estructures vesiculars que podrien correspondre's als cossos multivesiculars. D'altra banda vam confirmar totes les proteïnes anteriorment esmentades associades a exosomes urinaris en orina humana ultracentrifugada. Finalment en l'últim treball amb pacients amb hipertensió essencial vam estudiar com la ingesta de sal modificava la pressió arterial i l'excreció de diferents transportadors de sodi (NKCC2 i NCC) en exosomes urinaris. Tot i que en aquest estudi es van detectar per primera vegada els transportadors NKCC2 i NCC en exosomes urinaris pacients hipertensos, l'excreció en exosomes urinaris d'aquests transportadors no permetia preveure quina regió tubular podria estar implicada en la patogènia de la sal sensibilitat.En definitiva, els resultats d'aquess estudis ens han permès aprofundir en els mecanismes fisiopatològics que intervenen en la susceptibilitat d'aquestes patologies i més important encara, ens han donat les bases per posa a punt nous projectes en patologies humanes amb una orientació fisiopatològica i sobretot terapèutica. / In this thesis we have studied the urinary excretion of renal sodium transporters and water channels in several pathologies of the water and salt balance, likewise the expression of these proteins in the kidney of rats in an experimental model of hypertension induced by cyclosporine.At the first work, in an experimental model of rat with hypertension induced by cyclosporine we detect that the rats with hypertension had an increased expression of the renal sodium cotransporter NKCC2. This increase could facilitate the sodium reabsorption in the thick ascending limb, so there would be an increase of the plasmatic volume and the consequent rise of the blood pressure. The observed augment of aquaporin-1 in the rats treated with cyclosporine could be increasing a more effective water reabsorption in the proximal tubule, while the reduction of the expression of the aquaporin-2 in the treated rats would lead to a diminished permeability of the collecting duct and it could represent a compensatory mechanism to the increased reabsorption of sodium and water.Furthermore we studied the urinary excretion of aquaporin-1 and -2 of cirrhotic patients in the different phases of the sodium and water retention (cirrhosis without ascites, cirrhosis with ascites and hepatorenal syndrome). This disease progresses to sodium retention which is often associated with an impaired ability to eliminate solute-free water, which may lead to dilutional hyponatremia from a disproportionate increase in total body water relative to total sodium content. We detected a progressive decrease in urinary aquaporin-2 excretion as the severity of cirrhosis increased, from compensated cirrhosis to cirrhosis with ascites and hepatorenal syndrome. The reduction of aquaporin-2 would mean a decreased abundance of renal aquaporin-2 and therefore lower water permeability in the collecting tubules. This may represent an adaptive renal response to sodium retention, with expansion of extracellular fluid volume and dilutional hyponatremia observed in those who have cirrhosis with ascites. On the other hand, there were no differences between healthy subjects and patients with cirrhosis with or without ascites in urinary excretion of aquaporin-1, but urinary aquaporin-1 excretion of those with hepatorenal syndrome was extremely low. To study in depth the excretion of apical renal proteins via exosomes to the urine, first of all, we investigated the localization of the proteins NKCC2 and aquaporins-1 and -2, as well as the phosphorylated proteins pNKCC2 and pS256-aquaporin-2 at ultrastructural level in human kidney. So, for first time we could detect all these proteins, but aquaporin-1, associated to vesicles that could be the multivesiculars bodies. On the other side, we also confirmed the presence of all those proteins, including aquaporin-1, associated to urinary exosomes from ultracentrifuged human urine. Eventually, at the last work with patients with essential hypertension we studied how the salt intake could modify the arterial blood pressure and the excretion of two renal sodium transporters (NKCC2 and NCC) in urinary exosomes. Even though it was the first time NKCC2 and NCC were detected in urinary exosomes from hypertensive patients, the excretion of these transporters through exosomes in the urine could not predict which part of the renal tubule might be implicated in the pathogenesis of salt sensitive hypertension.

El tema sobre el qual es desenvolupa aquesta tesi doctoral és l'estudi de l'activitat plaquetària en la gestació normal i en els trastorns hipertensius de l'embaràs. La importància d'aquest tema ve donada, per una banda, per l'impacte que els trastorns hipertensius de l'embaràs tenen sobre l'Obstetrícia d'avui en dia. En un país com el nostre, els trastorns hipertensius de l'embaràs (THE) són la primera causa de morbimortalitat tant materna com fetal. Per altra banda, aquesta és una entitat clínica per la qual no disposem de diagnòstic precoç perquè desconeixem en gran part la fisiopatologia d'aquest procés.L'equilibri tromboxà-prostaciclina (TXA-PGI) i els nivells de calci intraplaquetari han estat relacionats amb la fisiopatologia d'aquest procés. Les discrepàncies presents a la literatura envers aquests paràmetres vindrien donades: l) perquè s'utilitzen diferents mètodes per valorar aquesta reactivitat ja que no disposem d'un mètode estandaritzat; 2) perquè la majoria de treballs són de disseny transversal i utilitzen diferents setmanes gestacionals, i 3) perquè els criteris de selecció de les pacients, sobre tot les del grup de THE són diferents d'un autor a l'altre.Els objectius que ens vam plantejar van ser els seguents:1.- Establir una cronologia o perfil de comportament plaquetari en el decurs de l'embaràs en la dona gestant sense patologia en cada un dels tests.2.- Establir una cronologia o perfil de comportament plaquetari en el decurs de l'embaràs en la dona gestant amb THE en cada un dels tests.3.- Comparar els dos perfils (gestació norma1-gestació patològica) per establir si hi ha diferències significatives en els tests descrits entre els dos grups de gestants.4.- Establir en quin moment cronològic de la gestació amb THE es presenten les modificacions del comportament plaquetari detectades per ambdós mètodes experimentals.5.- Desenvolupar un test de laboratori de relativa simplicitat que sigui útil per demostrar diferències en el comportament plaquetari entre els diferents grups d'estudi.6.- Calcular el valor predictiu ajustat que pot tenir aquest test en el primer o segon trimestre aplicat a la població gestant, per detectar la pacient amb risc de patir algun dels trastorns hipertensius de l'embaràs.El disseny de l'estudi i la selecció de pacients va ser la següent: En l'estudi longitudinal. es va comparar un grup de gestants normals amb un grup de no gestants. Les pacients gestants es van estudiar en el 1er.(</- 15 setm.), 2on. (26-28 setm.), 3er. (34-36 setm.) trimestre i 6-12 setm. postpart. En l'estudi trasversal es va estudiar un grup de gestants amb THE en els diferents trimestres i els resultats es van comparar amb les pacients amb gestació normal i amb les pacients no gestants. Com a classificació dels THE vam utilitzar els criteris descrits per Davey i McGillivray el 1988.Els mètodes utilitzats van ser els seguents:Per tant, les conclusions de l'estudi longitudinal són les següents:Test de sensibilitat a la PGEI: Es comprova que el plasma ric en plaquetes de la pacient respón adequadament a l'agregació induïda per l'AA i s'obté una corba on l'agregació és màxima als 5 minuts. Un cop comprovat això, repetiem l'agregació però afegint prèviament dosis de PGEI fins que s'aconsegueix inhibir l'agregació per sota el 20% als 5 minuts obtenint una corba com aquesta. La dosi mínima de PGEI necessària per inhibir l'agregació és la vanable que estudiem.Quant al calci intrapiaquetari: s'obté una suspensió de plaquetes a la que se li afegeix Fura2. que és un marcador fluorescent que s'uneix al calci. Podem medir així l'emissió de fluorescència de la mostra bé sigui en condicions basals o després d'afegir agonistes, trombina o vasopressina.Els diferents grups d'estudi estàven formats de 30 gestants normals en el grup control, 20 pacients formaven el grup de no gestants i 44 pacients el de THE, les quals es poden dividir en trastorns gcstacionals i crònics o proteinúrics i no proteinúrics segons els criteris de Davey i McGillivray.Resultats de l'estudi longitudinal:- En primer lloc, els resultats del Test de la Sensibilitat a la PGEI van demostrar una predominància de les pacients responedores sobre les no responedorcs en tots els trimestres de la gestació, en el postpart i en el grup no gestant.No va haver-hi diferències significatives entre els diferents trimestres de la gestació, ni entre el postpart i les no gestants.- En segon lloc, la medició del calci en condicions basals va demostrar un augment significatiu dels nivells de calci en la gestació respecte al postpart i d'aquest respecte a la població no gestant. No vam trobar diferències entre els diferents trimestres de la gestació.Quant als nivells de calci després de l'estimulació amb trombina, també es van demostrar diferències entre la gestació i el postpart, però no vam trobar diferències entre els diferents trimestres.Fínalment, els nivells de calci després de l'estimulació amb vasopressina van demostrar, per una banda, i en la mateixa línia que els altres dos paràmetres, un increment de la gestació respecte al postpart i a més, a diferència dels altres paràmetres, trobem un increment significatiu de calci en el segon trimestre.Per tant, les conclusions de l'estudi longitudinal són les següents:1. El text de sensibilitat a la PGEI no demostra canvis significatius respecte a les pacients no gestants i es manté estable durant la gestació normal. 2. El calci intraplaquetari basal està elevat a la gestació respecte a les pacients no gestants i es manté estable durant la gestació.3. El calci intraplaquetari Postrombina està elevat en la gestació respecte a les no gestants i es manté estable durant la gestació.4. El calci intraplaquetari Postvasopresina està elevat en la gestació respecte a les no gestants i augmenta en el segon trimestre de la gestació.5. Tots els paràmetres en el postpart són comparables als que presenta el grup no gestant. En l'estudi transversal els resultats van ser els següents:En el Test de Sensibilitat a la PGEI, quan comparem els resultats del grup amb THE respecte al grup control trobem un augment dramàtic de la població no responedora a cada un dels trimestres. En el postpart, la proporció de pacients no responedores és similar en el grup hipertensiu i en el control. Quan estudiem els subgrups de THE per separat, observem que aquest augment de pacients no responedores no és a expenses de cap subgrup d'hipertensió en concret.Podem aprofitar aquest canvi de patró de comportament plaquetari per utilitzar el Test de Sensibilitat a la PGEI com a test de "screening". Si comparem la S.E., el VPP i el VPN respecte a altres proves proposades com a tests pronòstics en la literatura, trobem que el Test de Sensibilitat a la PGEI presenta una bona sensibilitat i un alt VPN ajustat que ens permet descartar amb tranquilitat del grup de risc les pacients que siguin responedores a la PGEI. Per tant, suggerim que el Test de Sensibilitat a la PGEI podria ser un bon mètode de "screening".Quant al calci intracel.lular en condicions basals, la comparació de la concentració basal entre els grups control i hipertensiu, no presenta diferències significatives en cap trimestre. Si desglobem el grup hipertensiu en els diferents subgrups, tampoc trobem diferències.Pel que fa al calci posttrombina, només trobem diferències significatives entre els grups control i el de THE en el segon trimestre.Finalment, quan valorem els nivells de calci després de l'estimulació amb vasopressina, trobem un increment significatiu en tots els trimestres, el postpart inclòs.Per tant, les condicions de l'estudi transversal són les següents:1. El Test de Sensibilitat a la PGEI en el THE mostra una reducció dràstica en la sensibilitat a aquest inhibidor respecte a les gestants normals.2. Suggerim per tant utilitzar el Test de Sensibilitat a la PGEI com a test de "screening" al primer i segon trimestres en la població general per la predicció de THE.3. El Calci Intraplaquetari Basal en els THE és comparable al de les gestants normals en tots els trimestres.4. El Calci Intraplaquetari Posutrombina en THE està més elevat en el segon trimestre respecte a les gestants normals.5. El Calci Intraplaquetari Postvasopressina en els THE presenta un augment significatiu en tots els trimestres respecte a les gestants normals.6. Tots els paràmetres en el postpart són comparables als que presenten el grup gestant normal excepte en el Calci Vasopressina que està elevat. / BACKGROUND: From data available in the literature, we know that platelets are very much involved in the physiopathology oftlhe hypertensive disorders of pregnancy (HDP). The prostacyclin (PGI2)-thromboxane (TXA2) balance and the intraplatelet calcium seems to be altered in the pregnant with HDP compared to the normal pregnant. Indeed, these changes appear to happen early in the pregnancy.AIM: To study changes in the platelet sensitivity to the inhibitory effect of PGEl (a prostacyclin analogue) and in the levels of intraplatelet calcium either in basal conditions or after thrombin and vasopressin simulation.DESIGN: Longitudinal study: 30 healthy pregnant women were tested at 1st, 2nd, 3rd trimesters and postpartum. The results were compared to 20 non-pregnant women. Cross sectional study: the results of 44 hypertensive pregnants were compared with the healthy pregnant group of women.METHODS: 1. Platelet sensitivity to PGE1 inhibition of the aggreggation induced by arachidonic acid was determined; 2. Basal and thrombin and vasopressin-simulated levels of intraplatelet calcium were also determined.RESULTS: Longitudinal study: The distribution between responders and non-responders to the effect of the PGE1 did not change in the pregnant women compared to the non-pregnant group. The basal and thrombin-simulated levels of intraplatelet calcium are increased in pregnant compared to the non-pregnant and remains stable through the pregnancy. When using vasopressin (a weak simulator), intrcalcium levels was increased only in the second trimester. All parameters went back to normal after 6 weeks postpartum. Cross-sectional study: hypertensive pregnant had a dramatic decrease in the sensitivity to the PGEI. Basal calcium levels did not change while when simulating with thrombin the levels in hypertensive patients increased significantly only in the 2nd trimester. When using vasopressin, the platelet intracalciun levels were increased in all trimesters.DISCUSSION: platelet sensitivity to PGE1 could be a useful test for detecting pregnant at risk for HDP. Features in the profile of the intraplatelet calcium levels suggest that calcium availability is greater in pregnancy compared to non-pregnant and even greater in the HDP patients. Second trimester seems to be the period where this change occur more dramatically.

Antecedents: La síndrome de la hipertensió portal és la més greu complicació de les malalties cròniques del fetge. Estudis anteriors del nostre grup en models experimentals de hipertensió portal van demostrar l’existència d’un procés actiu d’angiogènesi estimulada per VEGF a nivell del territori esplàncnic, i la implicació d´aquesta neovascularització en la formació de vasos col•laterals portosistèmics i en l’establiment de la circulació hiperdinàmica esplàncnica. Objectiu: Determinar els mecanismes reguladors de l´angiogènesi en la hipertensió portal, i avaluar experimentalment noves estratègies terapèutiques per el tractament d´aquesta malaltia. Metodologia: Estudi 1: Es realitza el bloqueig de les vies de senyalització de VEGF i PDGF, per separat o de manera combinada, en rates amb hipertensió portal, i se’n determina l’efecte sobre les alteracions en la circulació esplàncnica. Estudi 2: Es busca aprofundir en el coneixement dels efectes dels agents antiangiogènics en les alteracions associades a la hipertensió portal, determinant l’efecte de Sorafenib, un inhibidor multikinasa amb efectes antiangiogènics, en rates amb hipertensió portal i cirrosi. Estudi 3: Es prova de determinar, que a més de la congestió, hi hauria altres mecanismes implicats en l’esplenomegàlia associada a la hipertensió portal, i que el bloqueig de la via de mTOR, mitjançant Rapamicina, seria efectiu per reduir l’esplenomegàlia. Resultats: Estudi 1: S’assoleix una reversió dels canvis en la circulació esplàncnica més important quan bloquegem les vies de VEGF i PDGF alhora que amb el bloqueig de cadascuna d’elles per separat. Estudi 2: El tractament amb Sorafenib produeix una millora en l’hemodinàmica dels animals amb hipertensió portal, no només a nivell esplàncnic, sinó també hepàtic i intestinal, reduint la inflamació i la fibrosi. Estudi 3: Els resultats posen en relleu la participació de l’angiogènesi, la fibrogènesi o la inflamació en l’esplenomegàlia associada a la hipertensió portal i la reducció de la mida de la melsa mitjançant la inhibició de mTOR.

En los países occidentales, la gran mayoría de los pacientes con hipertensión portal están afectos de una cirrosis hepática, de etiología alcohólica o vírica; en España la cirrosis hepática constituye la octava causa de muerte en varones y la decimotercera en mujeres. Sentado este hecho, cabe remarcar que el síndrome de hipertensión portal puede aparecer durante el curso clínico de muchas otras enfermedades; de entre ellas, merece destacarse el síndrome de Budd-Chiari (SBC), un proceso plurietiológico, que afecta a pacientes sin hepatopatía previa y que está gravado con una alta morbimortalidad. En los últimos años se han producido notables avances en el diagnóstico y en el tratamiento del síndrome de hipertensión portal, que van a aumentar la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes. En el ámbito del diagnóstico merece destacarse la implementación de las técnicas hemodinámicas que, mediante la cateterización de las venas suprahepáticas permiten evaluar el gradiente de presión portal (GPP). Estas técnicas se utiliza cada vez con mayor frecuencia en el manejo clínico del paciente afecto de una hepatopatía inductora de hipertensión portal. Está establecido que estos procedimientos proporcionan una información única en cuanto al grado de hipertensión portal y de la respuesta a tratamiento farmacológico. En el ámbito de la terapéutica, el advenimiento de la derivación portosistémica percutánea intrahepática (DPPI o TIPS) ha marcado un hito. Esta técnica ha desplazado la cirugía derivativa en muchos casos. Objetivos:Parece demostrado que en la hepatopatía alcohólica, el gradiente de presión en las venas suprahepáticas (GPVH) medida mediante cateterismo de las venas suprahepáticas equivale al GPP medido obtenido por punción directa de la vena porta. En los pacientes afectos de hepatopatía crónica por VHC, se desconoce si pueden considerarse equivalentes estas dos medidas. Por otra parte, no se conoce si los cambios observados en el GPVH durante el tratamiento con propranolol reflejan adecuadamente los cambios en la presión venosa portal. Por tanto el primer objetivo fue analizar la concordancia entre el valor de la presión portal medida directamente mediante punción y la presión suprahepática enclavada (PSE), obtenida por cateterismo de venas suprahepáticas; en tres grupos de pacientes: pacientes con hepatopatía crónica por VHC, pacientes con hepatopatía alcohólica y pacientes con ambas causas de hepatopatía. El segundo objetivo fue analizar, en un subgrupo de pacientes con hipertensión portal sinusoidal, la concordancia entre los cambios del GPP y el GPVH durante el tratamiento agudo con propranolol.En un segundo estudio, en el ámbito terapéutico de las técnicas hemodinámicas los objetivos fueron: analizar los resultados, a largo plazo, del los pacientes afectos de SBC tratados con DPPI como primera alternativa terapéutica derivativa; analizar los resultados, a largo plazo, de los pacientes afectos de SBC que no han precisado tratamiento derivativo; establecer cuál es la prevalencia de SBC idiopático, si se aplican los nuevos conceptos diagnósticos en el ámbito de la patología trombofílica, tanto en las enfermedades mieloproliferativas como en los trastornos de coagulación.Conclusiones: 1. En pacientes con hepatopatía crónica por VHC la medición del GPVH es equivalente a la medición del GPP ya que la PSE refleja adecuadamente la presión portal. En esta patología se puede, pues, utilizar el GPVH como equivalente de la presión portal de la misma forma que se realiza en la cirrosis de origen enólico. 2. En cambio, con independencia de la etiología de la hepatopatía crónica, cuando la perfusión portal se encuentra comprometida por la presencia de flujo hepatofugal o de una trombosis, existe una elevada probabilidad de que el GPVH sobreestime el GPP real. 3. Los cambios de la hemodinámica esplácnica en respuesta a la administración de propranolol son evaluables mediante el cateterismo de venas suprahepáticas, ya que existe una buena concordancia entre la modificación del GPP y la del GPVH. 4. Parte de los pacientes con SBC, con índices clínico-analíticos correspondientes a formas leves de SBC, pueden manejarse de forma satisfactoria sólo con tratamiento médico y anticoagulación.5. Un elevado índice de sospecha, incluyendo exámenes ultrasonográficos detallados, permiten efectuar un cateterismo diagnóstico en fases precoces de la enfermedad, antes de que sea necesario el tratamiento derivativo. 6. En los pacientes con SBC más avanzado, que no responden al tratamiento médico, la DPPI constituye un tratamiento seguro y eficaz; ya que la supervivencia que se alcanza es similar a la que presentan los pacientes con formas leves de Budd-Chiari que no requieren tratamiento derivativo, y en un seguimiento a largo plazo la mayoría de pacientes no requieren ningún otro tratamiento invasivo. 7. Con la aplicación de protocolos diagnósticos encaminados a demostrar la existencia de una hemopatía o de un trastorno de la coagulación, puede establecerse un diagnóstico etiológico del SBC en la gran mayoría de los casos. En nuestro medio las causas más frecuentes de SBC son los síndromes mieloproliferativos, la hemoglobinuria paroxística nocturna y el síndrome antifosfolípido primario. En la serie que se ha presentado un 10 % de los casos tenían más de una enfermedad que podía ocasionar un síndrome de hipercoagulabilidad. El conocimiento de la enfermedad de base posibilitará la instauración de un tratamiento más individualizado. / Nowadays the hemodinamic techniques for the study of liver diseases are of great applicability. This work is structured in two studies: one in the diagnostic field and the second one in the therapeutic field. FIRST STUDY: Measurements of portal venous pressure (PVP) are increasingly used in the evaluation of patients with chronic liver diseases since they provide useful prognostic information regarding the risk of variceal bleeding, the outcome of patients with acute variceal hemorrhage and long-term survival. Wedged hepatic venous pressure (WHVP) is equivalent to portal venous pressure (PVP) in patients with alcoholic liver diseases. However, it may underestimate PVP in non-alcoholics, which is important since hepatitis C virus infection is a frequent cause of chronic liver disease. Aim: To investigate the agreement between directly measured portal pressure and WHVP in alcoholic and HCV-related liver diseases. Methods: Seventy-one patients with liver disease due to either HCV-infection (n=32), alcohol (n=25), or both (n=14) underwent simultaneous measurements of WHVP (hepatic vein catheterization) and PVP (direct puncture). In 9 patients, measurements were repeated 20 min after propranolol administration. Results: WHVP showed an excellent agreement with PVP in patients with cirrhosis due to either HCV, alcohol or both (intraclass correlation coefficient: 0.94, 0.93 and 0.97, respectively; p<0.001). A discrepancy ³5 mmHg was observed in 7 cases: WHVP underestimated PVP in one case and overestimated PVP in six. The WHVP response to propranolol closely correlated with changes in PVP (intraclass correlation coefficient: 0.87, p<0.004). CONCLUSIONS: The simple and safe measurement of WHVP accurately reflects PVP in alcoholic and HCV-related liver disease. This technique allows to accurately assess the portal pressure response to propranolol in alcoholic and HCV-related cirrhosis. SECOND STUDY: BACKGROUND/AIMS: Patients with Budd-Chiari syndrome (BCS) may require treatment with portal decompressive surgery or liver transplantation. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) represents a new treatment alternative, but its long-term effect on BCS outcome has not been evaluated. METHODS / RESULTS: 21 patients with BCS consecutively admitted to our unit were evaluated. The mean follow-up was 4 ± 3 years. Seven patients had non-progressive forms and were successfully controlled with medical therapy; one case, with a short length hepatic vein stenosis was successfully treated by angioplasty. All 8 patients are alive and asymptomatic. The remaining 13 patients, had a TIPS because of clinical deterioration followed by an improvement in clinical condition. However, a patient with fulminant liver failure before TIPS insertion, died 4 months later and another patient with liver cirrhosis at diagnosis had liver transplantation two years later. The remaining 11 patients are alive and free of ascites. In 3 of these patients TIPS is patent after 3, 6 and 12 months. The remaining 8 patients developed late TIPS dysfunction. Two of these cases, after angioplasty and re-stenting, TIPS is patent after a follow-up of 9 and 80 months. In 5 other patients, recurring TIPS occlusion was not further corrected because no signs of portal hypertension were present. CONCLUSION. In patients with BCS uncontrolled with medical therapy, TIPS is a highly effective technique that is associated with long-term survival.

Introducció: Les variacions genètiques en el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) s'han associat a hipertensió arterial i a una progressió més ràpida de la insuficiència renal crònica (IRC) cap a la insuficiència renal terminal (IRT) en molts estudis. D'altra banda, el TGF-b1 juga un paper important en la fibrosi dels teixits que caracteritza a la patologia crònica i s'ha vist implicat a la patologia cardiovascular (CV). L'objectiu de l'estudi va ser analitzar el paper a la IRC i a la progressió cap a la IRT de diferents polimorfismes del SRAA (M235T de l'angiotensinògen, I/D de l'enzim de conversió de l'angiotensina (ECA), A1166C del receptor tipus 1 de l'angiotensina II (AT1R) i -344C/T i W/C de l'aldosterona sintasa (CYP11B2)) i dels polimorfismes del codó 10 i 25 del TGF-beta 1.Material i mètodes: estudi retrospectiu longitudinal en pacients amb IRT en programa d'hemodiàlisi (HD) amb un seguiment mínim superior a 1 any i amb almenys 4 determinacions de creatinina en el seu seguiment cap a la IRT. La progressió va ser avaluada amb el càlcul de l'invers de la creatinina respecte al temps. Vàrem analitzar els següents factors de risc: edat, sexe, tabaquisme, etiologia de la IRC, pressió arterial (PA), hiperuricèmia, dislipèmia, paratohormona intacta sèrica (PTHi), calci, fòsfor, tractament amb hipotensors, diabetis mélitus (DM), presència de patologia CV. Els polimorfismes es van realitzar mitjançant la tècnica de la PCR amb digestió per enzims de restricció quant procedia.Resultats: Vàrem analitzar 104 pacients en HD amb una edat mitja de 64±14 anys (mitja±DE), 62 homes i 42 dones, i 133 controls amb similar distribució en quant a l'edat i el sexe. La creatinina inicial fou de 2.6 ± 1.1 mg/dl i el temps mig cap a l' HD fou de 52 ± 38 mesos. La distribució dels genotips entre pacients amb IRT i controls fou significativament diferent pels polimorfismes del codó 10 i 25 del gen del TGF-beta i pel del intró 2 W/C del gen del CYP11B2: Leu/Leu, Leu/Pro, Pro/Pro: 0.35, 0.50, 0.15 vs 0.30, 0.24, 0.46 (p=0.001), Arg/Arg, Arg/Pro, Pro/Pro: 0.79, 0.21, 0 vs 0.87, 0.10, 0.03 ( p=0.019) i WW, WC, CC 0.23, 06, 018 VS 0.37, 0.38, 0.25 (P=0.005). L'anàlisi univariant demostrà una associació significativa entre la velocitat de progressió cap a la IRT i els genotips del polimorfisme A1166C del gen del AT1R: AA -4.87±0.22, AC -5.09±0.65 i CC -5.52±0.66 (p<0.05). Cap altre polimorfisme estudiat s'associà amb la progressió cap a la IRT. L'anàlisi multivariant demostrà que solament la PA sistòlica, la PTHi i el polimorfisme A1166C del gen del AT1R estaven independentment associats amb la velocitat de progressió. L'al.lel leu del codó 10 s'associà a la presència de patologia CV en els pacients amb IRT (Leu/Leu, Leu/Pro, Pro/Pro: amb patologia CV 0.49, 0.49, 0.02 versus sense patologia CV 0.27, 0.51, 0.22 (p=0.01). Aquesta associació va ser independent dels altres factors de risc CV analitzats.Conclusions: El polimorfisme A1166C del gen del AT1R es troba associat a una susceptibilitat de progressar més ràpid cap a la IRT. Aquesta associació continua essent significativa al considerar altres variables clíniques i bioquímiques. De totes las variables clínico-bioquímiques analitzades, solament l'etiologia de la IRC, la PA sistòlica i la PTHi intervenen en la progressió de la IR en el nostre estudi. Els polimorfismes del TGF-b1 estan associats amb IRT i a presència de patologia CV en els pacients amb IRT.

El objetivo de esta tesis doctoral es aportar nuevos datos sobre el grado de participación del sodio y el sistema renina-angiotensina en los diferentes tipos de hipertensión. En ella se valora el equilibrio sódico del organismo, el eje renina-angiotensina-aldosterona, la relación entre ambos y de cada uno de ellos respecto a la tensión arterial, en la insuficiencia renal crónica y en la hipertensión tanto esencial como secundaria. Para ello se estudia el sodio intercambiable y el volumen sanguíneo por un lado; y la actividad renina plasmática y la aldosterona en plasma y orina por otro.

La informació que pot aportar aquest estudi, permetrà contrastar les següents hipòtesis:1. La intervenció educativa basada en proporcionar informació sobre la medicació i els hàbits saludables, realitzada per personal d'infermeria, pot millorar els coneixements sobre la malaltia, sobre els medicaments antihipertensius i les seves pautes d'administració.2. La intervenció educativa basada en proporcionar informació sobre la medicació i els hàbits saludables realitzada pel personal d'infermeria, pot millorar el grau de control de la hipertensió arterial mitjançant l'augment del compliment de les visites periòdiques i del tractament farmacològic. Per tant, aquesta tesi s'ha marcat un objectiu general i uns altres de principals o secundaris. OBJECTIU GENERAL:Determinar si una estratègia educativa basada en la informació personalitzada sobre la medicació i els hàbits de vida saludables, realitzada a la consulta per professionals d'infermeria en coordinació amb el metge, pot millorar el grau de control de la hipertensió arterial, mitjançant l'increment de l'efectivitat del tractament.OBJECTIUS PRINCIPALS:1) Avaluar l'eficàcia d'una intervenció educativa específica en la millora dels coneixements sobre la malaltia, hàbits saludables i la medicació recomanada. 2) Avaluar l'impacte d'una intervenció educativa específica en el compliment de les visites periòdiques, les recomanacions sobre hàbits saludables i en la presa de la medicació.3) Avaluar la relació de la intervenció educativa i el control de la hipertensió. 4) Identificar els problemes relacionats amb el compliment de les visites periòdiques, les recomanacions sobre hàbits saludables i la medicació per al control de la hipertensió arterial.OBJECTIUS SECUNDARIS:1) Descriure els tractaments farmacològics utilitzats per a la hipertensió i els seus efectes adversos.2) Descriure els altres fàrmacs prescrits.3) Analitzar la concordança entre els instruments de mesura del compliment dels tractaments utilitzats en aquest estudi.4) Descriure les característiques dels participants incomplidors.

La hipertensió portal és una síndrome clínica que representa la principal complicació de la cirrosi hepàtica i es caracteritza per un increment patològic de la pressió hidrostàtica del sistema venós portal. Bona part de les complicacions derivades de la cirrosi hepàtica, estan directament relacionades amb la presència d'hipertensió portal clínicament significativa. A causa de la gravetat d'aquestes complicacions, la hipertensió portal representa la primera causa de morbimortalitat en malalts cirròtics.La pressió portal ve determinada per la interrelació entre el flux sanguini portal i la resistència que s'oposa a aquest flux. L'augment de la resistencia vascular intrahepàtica (RVI) constitueix el fenomen fisiopatològic primari de la hipertensió portal.Amb l'objectiu de caracteritzar el component dinàmic de la RVI, s'han estudiat quins són els elements contràctils intrahepàtics i si en la cirrosi existeixen anormalitats en la regulació dels mecanismes de contracció cel·lular. Fins a l'actualitat s'han descrit diversos tipus de cèl·lules hepàtiques amb capacitat contràctil com els miofibroblasts portals i septals i les vènules portals, però majoritàriament s'ha postulat que les principals cèl·lules involucrades en la regulació del to vascular hepàtic són les cèl·lules hepàtiques estrellades.S'han descrit un ampli ventall de molècules amb capacitat vasomotora com a moduladores de la RVI en la cirrosi. Aquestes substàncies poden procedir de la circulació sistèmica (com l'angiotensina II o la vasopressina), poden originar-se a l'endoteli i actuar de forma paracrina (com l'òxid nítric (ON), la prostaciclina (PGI2) o l'endotelina) o tenir un origen neuronal (norepinefrina).El to vascular en condicions normals és el resultat d'un delicat balanç entre diversos mediadors vasoactius. En la circulació hepàtica en la cirrosi existeix un marcat desequilibri en la producció i concentració d'aquests mediadors vasoactius: els nivells de vasoconstrictors es troben elevats (com l'endotelina o el prostanoid derivat de la ciclooxigenasa 1 (COX-1): tromboxà A2) i els nivells de vasodilatadors estan reduïts (principalment l'ON). A més, s'ha demostrat que els fetges cirròtics presenten una hiperresposta als estímuls vasoconstrictors i una hiporesposta als vasodilatadors.S'ha demostrat que en el fetge cirròtic, la biodisponibilitat d'ON es troba disminuïda, la qual cosa es considera un factor fonamental per a promoure l'augment de RVI.Diversos estudis, a través d'estratègies experimentals ben diferents, han aconseguit incrementar la producció hepàtica d'ON reduint així la RVI i la pressió portal de rates amb cirrosi sense modificar la pressió arterial.En els últims anys s'ha posat de manifest el paper de l'estrès oxidatiu i de les ROS en el control del to vascular i en el desenvolupament de disfunció endotelial de diverses malalties vasculars com la hipertensió, l'arteriosclerosi o la diabetes. L'estrès oxidatiu també juga un paper fisiopatològic en la progressió de malalties hepàtiques. Una altra qüestió important de les ROS, concretament de l'anió O2-, és la seva capacitat per a reaccionar amb l'ON, donant lloc a la producció de ONOO-, contribuint així a disminuir la biodisponibilitat d'ON. El paper de l'estrès oxidatiu i la seva capacitat per modular la biodisponibilitat d'ON, així com l'ús terapèutic d'antioxidants en diverses malalties vasculars, ha estat àmpliament avaluat per nombrosos estudis en pacients i en models experimentals. En canvi, en la hipertensió portal en la cirrosi, aquests elements ho han estat avaluats. Els treballs de recerca de la present tesi estan globalment orientats a ampliar el coneixement dels mecanismes moleculars responsables de l'augment del component dinàmic de la RVI en la cirrosi, concretament el paper de l'estrès oxidatiu i la seva implicació en la modulació de la biodisponibilitat d'ON. Articles tesi:1. Increased oxidative stress in cirrhotic rat livers: A potential mechanism contributing to reduce nitric oxide bioavailability.Gracia-Sancho J*, Laviña B*, Rodríguez-Vilarrupla A, García-Calderó H, Fernández M, Bosch J, García-Pagán JC.Hepatology 2008 Apr;47(4):1248-56. 2. Superoxide dismutase gene transfer reduces portal pressure in CCl4 cirrhotic rats with portal hypertensionLaviña B, Gracia-Sancho J, Rodríguez-Vilarrupla A, Chu Y, Hesitad DD, Bosch J, García-Pagán JC. Gut 2009; 58: 118-125. / Increased resistance to portal blood flow is the primary factor in the pathophysiology of portal hypertension, the main complication of cirrhosis. Architectural alterations of the liver parenchyma, but also a dynamic increase in the hepatic vascular tone contribute to the increased resistance to portal blood flow of cirrhotic livers. The increase in hepatic vascular tone is partly due to increased release of cyclooxygenase-1 (COX-1)-derived vasoconstrictive prostanoids and to a reduced bioavailability within the liver of the potent vasodilator nitric oxide (NO). Both mechanisms favouring the contraction of different elements within the cirrhotic liver. Indeed, activated hepatic stellate cells have been shown to contract or relax in response to vasoconstrictive prostanoids or NO respectively.Reduced NO bioavailability has been attributed to decreased endothelial nitric oxide synthase (eNOS) activity secondary to several disturbances in the posttranslational regulation of the enzyme.In several vascular disorders the potential of ROS to bind proteins, break DNA and promote cell damage by reacting with several cellular components has been involved in development of necrosis, inflammation, and apoptosis. In addition, an increase in the reactive oxygen specie superoxide (O2-), by rapidly reacting with NO, promotes a marked reduction in NO bioavailability followed by an increase in vascular tone.An increase in O2- levels due to increased production by xanthine oxidase (XO), NADPH oxidase or COX, among other enzymatic systems, and a reduced O2- scavenging by superoxide dismutase has been suggested to play a pathophysiological role in different liver disorders such as in alcoholic and non-alcoholic liver disease.Gene transfer of SOD has been shown to protect against oxidative stress and to improve endothelium-dependent relaxation in several situations, including myocardial infarction, liver transplantation, hypertension, diabetes , and aging. We hypothesize that in cirrhotic livers increased O2-, by reacting with NO, would contribute to reduce NO bioavailability. As a consequence, removing O2- from the cirrhotic livers could be a new therapeutic strategy to improve intrahepatic NO bioavailability, improve hepatic endothelial dysfunction and reduce portal pressure in rats with cirrhosis and portal hypertension.

1º) ESTUDIO TRANSVERSAL.-I - PREVALENCIA DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL EN L'HOSPITALET DE LLOBREGAT. Cambios en el nivel de conocimiento y control entre 1.981-1.987Con el fin de conocer la prevalencia actual de hipertensión arterial (HTA) en L'Hospitalet de Llobregat (Barcelona), y la evolución del grado de diagnóstico, tratamiento y control entre 1981 y 1987, se ha realizado un estudio transversal en una muestra censal de 801 personas mayores o iguales a 20 años, escogidas de forma aleatoria, previa estratificación por edad y sexo. La prevalencia de HTA definida según los criterios clásicos de la OMS fue del 19'8% +/- 2'7, y la HTA límite del 17%. De los 159 hipertensos conocidos, 122 (76%) se conocían hipertensos, 96 (60%) recibían tratamiento y 58 (36%) estaban controlados: PAB menor de 160 y PAD menor de 90 mm Hg. Si se incluyen como hipertensos definidos los sujetos con PAB entre 90-94 mm Hg., la prevalencia de HTA se incrementa hasta el 25'4% y el grado de control: PAS menor de 160 y PAD menor de 90 mm. Hg. disminuye hasta el 24%. El grado de control era notablemente mejor el conseguido en 1981. En dicho año se constató un conocimiento de la HTA del 47%, siendo el control del 7'5%. Por tanto, se ha producido una mejoría significativa en el grado de diagnóstico y control de la HTA en esta ciudad en el periodo señalado. En 1981, el médico de cabecera controlaba la HTA al 59% y la diagnosticó tan sólo al 44%. En 1987 la diagnosticó al 59%, siendo esta diferencia significativa. El grado de control y diagnóstico de la HTA sigue más pobre en los mayores de 40 años, especialmente en los varones. II - OBESIDAD E HIPERTENSIÓN ARTERIAL. ESTUDIO TRANSVERSAL.La prevalencia de obesidad definida como un Índice de Quetlet (IQ) mayor o igual a 25 fue del 54%, siendo la mayoría de ellos (38%) obesos grado I (IQ entre 25-30), y el resto (16%) estaban afectos de obesidad grado II-III: IQ superior a 30. La prevalencia de obesidad fue menor entre los más jóvenes: menores de 40 años. La prevalencia grado I fue similar en ambos sexos, pero la prevalencia grado II-III fue claramente superior en las mujeres: 21% que en los varones del mismo grupo de edad: 9%. Se encontró una prevalencia de obesidad elevada, y una elevada prevalencia de HTA. La correlación entre las cifras de presión arterial e IQ fue positiva, tanto para la PAS como para la PAD y la PAM: r=0'23 p menor de 0'001. La prevalencia de HTA fue mayor en los obesos que en los no obesos, siendo la diferencia significativa en los varones menores de 60 años, pero no en las mujeres, ni en los mayores de 60 años de edad. En la mujer se observó una tendencia en las menores de 40 años: p=0'54.2ª) ESTUDIO DE SEGUIMIENTO (PROSPECTIVO) SOBRE HTA LIGERA EN MENORES DE 65 AÑOS. I - EVOLUCIÓN DE LAS CIFRAS DE PAS Y PAD A LOS 6 MESES DE SEGUIMIENTO.El objetivo de este estudio era valorar la utilidad de las medidas no farmacológicas y la necesidad de tratamiento farmacológico en el control de la HTA ligera: PAD mantenida entre 94-100 mm Hg., a los 6 meses de seguimiento. Se incluyeron en este estudio 66 personas mayores de 65 años, afectas de HTA ligera, libres de complicaciones orgánicas y sin medicación antihipertensa. 38 de ellos procedían del estudio transversal y los restantes fueron remitidos por los médicos de cabecera de la zona. Durante el primer mes se observó la evolución espontánea de la presión arterial. Tras el primer mes se inició un programa de medidas no farmacológicas, bien usual o bien especial, de forma randomizada. Se inició tratamiento anti-hipertensivo cuando la PAD era superior o igual a 100 mm Hg a los 3 meses de seguimiento o superior o igual a 95 mm Hg a los 6 meses; también en cualquier momento si era superior a 200 mm Hg de PAS y/o superior a 110 mm Hg de PAD en al menos dos ocasiones en días distintos. Resultados: No se produjeron cambios significativos de la PAS ni de la PAD tras el primer mes de seguimiento. A los 6 meses se observó:- Una reducción significativa de la excreción de Na en 24 horas; de 137 mmol +/- 41 a 102 mmol +/- 42.- Un aumento en la excreción de K, desde 42 +/- 12 mmol/24 h. hasta 51 +/- mmol.- Un aumento en la práctica de ejercicio en tiempo libre, y una ligera disminución de peso, p menor de 0'05. Las cifras de PAS y PAD descendieron de forma significativa a los 6 meses: Si a los cero meses eran de 155 +/- 13 y 99 +/- 4 respectivamente, a los 6 meses eran de 137 +/- 12 y 88 +/- 8. - La reducción de la presión arterial fue similar en el grupo de intervención especial (IE) que en el grupo de intervención usual (IU), siendo el descenso significativo en ambos casos: p menor de 0'001. Al final del seguimiento no habían diferencias significativas entre el grupo IE y el grupo IU. - El seguimiento de la dieta hiposódica valorado por la excreción de Na fue similar entre el grupo IE y el grupo IU, pero el aumento en la práctica de ejercicio en el tiempo libre fue significativamente mayor en el grupo IE. Ese grupo precisó tratamiento farmacológico en grado menor (30%) que en el grupo IU (45%).