Submitted by FERNANDA DA SILVA VON PORSTER (fdsvporster@univates.br) on 2015-06-22T19:09:13Z No. of bitstreams: 3 license_text: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) 2014AngelaMariaSchorrLenz.pdf: 1126263 bytes, checksum: e890e5b36bb305f0c49adb4a4b264c77 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Paula Lisboa Monteiro (monteiro@univates.br) on 2015-06-25T20:16:34Z (GMT) No. of bitstreams: 3 license_text: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) 2014AngelaMariaSchorrLenz.pdf: 1126263 bytes, checksum: e890e5b36bb305f0c49adb4a4b264c77 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-06-25T20:16:34Z (GMT). No. of bitstreams: 3 license_text: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) 2014AngelaMariaSchorrLenz.pdf: 1126263 bytes, checksum: e890e5b36bb305f0c49adb4a4b264c77 (MD5) / Os processos fisiológicos, inclusive a maturação epididimária, são regidos por testosterona e estradiol e as proteínas secretadas pelas células epiteliais do túbulo do epidídimo são apontadas como efetoras desse processo. O hipogonadismo, condição resultante da disfunção testicular apresenta efeitos deletérios sobre os processos de espermatogênese e secreção hormonal. A correlação das funções das proteínas com atividade de chaperona da família das Proteínas Dissulfeto Isomerase (PDI) com alterações hormonais pode revelar relação de ação destas com a infertilidade em machos de diferentes espécies. O presente trabalho foi conduzido com o objetivo de descrever a presença das chaperonas PDIA1, PDILT e PDIA3 no epidídimo de suínos com hipogonadismo ocasionado pela imunocastração. Foram utilizados testículos de dezesseis animais, nove castrados cirurgicamente em rotinas zootécnicas (grupo controle) e sete machos imunocastrados com vacina Vivax (Pfizer). Espermatozoides e fluido epididimário das regiões de cabeça, corpo e cauda foram coletados, processados e o imunoconteúdo das PDI quantificado por Western Blotting. Os resultados demonstraram que, no grupo controle, o imunoconteúdo da PDIA1, PDIA3 e PDILT nos espermatozoides apresenta maior expressão nas regiões de cabeça e corpo (P<0,05). Em relação ao fluido, observou-se o mesmo padrão de distribuição, com exceção da PDILT, que não apresentou diferença entre as regiões epididimárias. Porém, no grupo de imunocastrados, a quantificação dessas chaperonas demonstrou a presença das mesmas nas três regiões do epidídimo. Desta forma, a imunocastração influencia no imunoconteúdo de chaperonas da família PDI demonstrando uma possível associação destas a processos iniciais de maturação espermática. / The physiological processes including epididymal maturation, are governed by testosterone and estradiol and secreted proteins by epithelial cells of tubule of the epididymis are identified as effectors of this process. Hypogonadism resulting condition of testicular dysfunction has detrimental effects on spermatogenesis processes and hormone secretion. The correlation functions of proteins with chaperone activity of Protein Disulfide Isomerase (PDI) family with hormonal changes can reveal action their relation to infertility in males of different species. This study was conducted with the objective of describing the presence of chaperones PDIA1, PDILT and PDIA3 in the epididymis of pigs with hypogonadism caused by immunocastration. This study was performed with tests in sixteen animals, nine castrated surgically in husbandry routines (control group) and seven males immunocastrated with Vivax vaccine (Pfizer). Epididymal sperm and fluid regions of the head, body and tail were collected, processed and immunocontent of PDIs quantified by Western blotting. The results showed that in the control group, the immunocontent of PDIA1, PDIA3 and PDILT in sperm has a higher expression in the head and body regions (P <0.05). Regarding the fluid, we observed the same pattern of distribution, except PDILT, which showed not difference between the epididymal regions. However, in the immunocastrated group, the quantification of these chaperones demonstrated the presence of the same in the three regions of the epididymis. Therefore, the immunocastration influences the immunocontent of PDI family of chaperones showing a possible association of the initial processes of sperm maturation.

Objetivo: Avaliar níveis androgênicos, índices de adiposidade central, a prevalência de disfunção erétil e o desempenho de questionários de rastreamento de hipogonadismo de início tardio (LOH), em pacientes com 40 anos ou mais participantes de um programa de rastreamento de câncer de próstata. Materiais e métodos: Este estudo transversal foi realizado durante um programa para rastreamento de câncer de próstata. Foram convidados 465 homens a completar um questionário para avaliar a função erétil (Índice Internacional da Função Erétil - IIEF), e dois questionários para rastreamento de LOH: o questionário de avaliação da deficiência androgênica no envelhecimento masculino (ADAMq) e o questionário auto-aplicável do estudo de Massachusets do envelhecimento masculino (MMASq). Dosagens de testosterona total, globulina ligadora dos hormônios sexuais e albumina foram feitas para calcular as frações da testosterona. O índice de massa corpórea (IMC), a relação cintura-quadril (RCQ) e o perímetro da cintura foram medidos para avaliar a obesidade central. Resultados: Foi observado declínio dos níveis androgênicos da amostra com aumento da idade. Não foram observadas correlações importantes dos níveis androgênicos com indicadores de adiposidade central. A prevalência de disfunção erétil na amostra foi de 55,7%. Foram encontradas diferenças para testosterona total, testosterona biodisponível, IMC, RCQ e perímetro da cintura em pacientes com escores alterados segundo MMASq. A sensibilidade observada para o MMASq foi de 66,5% e a especificidade, 46,2%. O ADAMq apresentou especificidade muito reduzida: 32,3%. A BTc foi a única fração que apresentou diferenças significativas entre os grupos classificados pelo ADAMq, MMASq e IIEF. Os pacientes classificados como portadores de disfunção erétil segundo IIEF apresentaram maiores escores no MMAS (maior risco de LOH). Conclusões: A prevalência de disfunção erétil observada nesta amostra foi semelhante à de estudos prévios. A testosterona biodisponível foi o parâmetro mais sensível ao declínio androgênico com o envelhecimento e apresentou diferenças significativas detectadas entre os grupos classificados pelos três questionários. Neste estudo, o questionário ADAM não apresentou uma boa performance. Foi verificada uma associação entre os escores dos questionários IIEF e MMASq.

Objetivo: Avaliar níveis androgênicos, índices de adiposidade central, a prevalência de disfunção erétil e o desempenho de questionários de rastreamento de hipogonadismo de início tardio (LOH), em pacientes com 40 anos ou mais participantes de um programa de rastreamento de câncer de próstata. Materiais e métodos: Este estudo transversal foi realizado durante um programa para rastreamento de câncer de próstata. Foram convidados 465 homens a completar um questionário para avaliar a função erétil (Índice Internacional da Função Erétil - IIEF), e dois questionários para rastreamento de LOH: o questionário de avaliação da deficiência androgênica no envelhecimento masculino (ADAMq) e o questionário auto-aplicável do estudo de Massachusets do envelhecimento masculino (MMASq). Dosagens de testosterona total, globulina ligadora dos hormônios sexuais e albumina foram feitas para calcular as frações da testosterona. O índice de massa corpórea (IMC), a relação cintura-quadril (RCQ) e o perímetro da cintura foram medidos para avaliar a obesidade central. Resultados: Foi observado declínio dos níveis androgênicos da amostra com aumento da idade. Não foram observadas correlações importantes dos níveis androgênicos com indicadores de adiposidade central. A prevalência de disfunção erétil na amostra foi de 55,7%. Foram encontradas diferenças para testosterona total, testosterona biodisponível, IMC, RCQ e perímetro da cintura em pacientes com escores alterados segundo MMASq. A sensibilidade observada para o MMASq foi de 66,5% e a especificidade, 46,2%. O ADAMq apresentou especificidade muito reduzida: 32,3%. A BTc foi a única fração que apresentou diferenças significativas entre os grupos classificados pelo ADAMq, MMASq e IIEF. Os pacientes classificados como portadores de disfunção erétil segundo IIEF apresentaram maiores escores no MMAS (maior risco de LOH). Conclusões: A prevalência de disfunção erétil observada nesta amostra foi semelhante à de estudos prévios. A testosterona biodisponível foi o parâmetro mais sensível ao declínio androgênico com o envelhecimento e apresentou diferenças significativas detectadas entre os grupos classificados pelos três questionários. Neste estudo, o questionário ADAM não apresentou uma boa performance. Foi verificada uma associação entre os escores dos questionários IIEF e MMASq.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, 2008. / Submitted by Kelly Marques (pereira.kelly@gmail.com) on 2009-11-05T16:27:50Z No. of bitstreams: 1 2008_AmandaDanyelleAmorimCaldas.pdf: 510359 bytes, checksum: fb1c4588e47691f96e0c3c6e50ee44a4 (MD5) / Approved for entry into archive by Gomes Neide(nagomes2005@gmail.com) on 2010-07-21T20:01:21Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2008_AmandaDanyelleAmorimCaldas.pdf: 510359 bytes, checksum: fb1c4588e47691f96e0c3c6e50ee44a4 (MD5) / Made available in DSpace on 2010-07-21T20:01:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2008_AmandaDanyelleAmorimCaldas.pdf: 510359 bytes, checksum: fb1c4588e47691f96e0c3c6e50ee44a4 (MD5) Previous issue date: 2008 / A síndrome metabólica (SM) situa-se entre os transtornos metabólicos mais comuns da atualidade. No eixo gonadotrófico, pode associar - se a estado de hipogonadismo masculino. Neste trabalho, avaliou - se a freqüência de hipogonadismo em homens portadores de síndrome metabólica e sua relação com a insulina, posteriormente, avaliou - se o efeito do tratamento com um sensibilizador de insulina (metformina) sobre a função gonadal. A primeira parte do estudo foi analítica, retrospectiva e transversal cujos sujeitos foram estratificados em dois grupos segundo as concentrações de testosterona total: grupo 1: 300 ng/dl (função gonadal normal) e grupo 2: <300 ng/dl (hipogonádicos). A segunda parte constituiu – se em estudo analítico, prospectivo, de intervenção, do tipo estudo de casos em homens portadores de síndrome metabólica. Dos 80 homens avaliados, trinta porcento apresentaram baixas concentrações de testosterona total (grupo 2). Esse grupo, quando comparado ao grupo 1, apresentou valores mais elevados de IMC, circunferência do quadril e da cintura, insulina, Homa-IR, Homa- e triglicerídeos, mas valores menores de SHBG e testosterona livre. Observou-se correlação inversa da insulina com a testosterona total e SHBG e do Homa-IR com a testosterona total. O tratamento com a metformina foi efetivo em aumentar as concentrações de testosterona total e livre e reduzir as concentrações de insulina e Homa IR em ambos os grupos. Concluiu - se que a freqüência de hipogonadismo masculino associado à síndrome metabólica é considerável e essa condição pode ser um marcador de pior perfil metabólico com acentuada resistência à insulina. Portanto, deve ser sempre investigada em portadores da síndrome metabólica. O uso da metformina no tratamento do hipogonadismo masculino é promissor e maiores estudos de intervenção são necessários para sua análise. ____________________________________________________________________________________ ABSTRACT / The Metabolic syndrome is among the most common metabolic disorders nowadays. In the gonadotrophic axis, it can be associated with the state of male hypogonadism. The objectives. were evaluate the incidence of hypogonadism in males with metabolic syndrome and its correlation with insulin, then evaluate the effect of the treatment with an insulin sensitizer (metformin) on the gonadal function. The first part of the study was analytical, retrospective and transversal. The selected patients were stratified into two groups according to levels of total testosterone: Group 1: 300 ng / dL (normal gonadal function) and group 2: <300 ng / dL (hypogonadic). The second part was an analytical, prospective and interventional study, of the kind study case in male patients with metabolic syndrome. Of the 80 males evaluated, 30% presented low concentration of total testosterone (group 2). This group, when compared to group 1, presented higher IMC values, waist and hip circumference, insulin, Homa-IR, Homa- and triglycerides, presenting, however, lower SHBG and free testosterone values. Inverse correlations of the insulin with total testosterone and SHBG and of the Homa-IR with total testosterone were observed. The treatment with metformin was effective in increasing concentrations of total and free testosterone and in reducing the concentrations of insulin and HOMA IR in both groups. The incidence of male hypogonadism associated with the metabolic syndrome is sensible and can be a sign of worse metabolic profile with accentuated resistance to insulin. Therefore, it should always be investigated in patients with metabolic syndrome. The use of metformin in the treatment of male hypogonadism is promising and further intervention studies are needed for its analysis.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2013. / Submitted by Albânia Cézar de Melo (albania@bce.unb.br) on 2013-08-15T14:33:41Z No. of bitstreams: 1 2013_KimSampaioLacerdaMileski.pdf: 1706380 bytes, checksum: fc29893fa0b613b6f26c69849b8923f8 (MD5) / Approved for entry into archive by Guimaraes Jacqueline(jacqueline.guimaraes@bce.unb.br) on 2013-08-15T15:07:30Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2013_KimSampaioLacerdaMileski.pdf: 1706380 bytes, checksum: fc29893fa0b613b6f26c69849b8923f8 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-08-15T15:07:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2013_KimSampaioLacerdaMileski.pdf: 1706380 bytes, checksum: fc29893fa0b613b6f26c69849b8923f8 (MD5) / INTRODUÇÃO: Hipogonadismo masculino congênito é uma condição clínica rara caracterizada pela produção insuficiente de Testosterona (T) e desenvolvimento sexual incompleto ou ausente. A deficiência de testosterona está associada à disfunção sexual e mudanças na composição corporal, mas também pode levar ao comprometimento físico e psicológico. OBJETIVO: Comparar os componentes da Aptidão Física Relacionada à Saúde (AFRS) e a Qualidade de vida (QV) de homens portadores de Hipogonadismo Congênito (HC) em Tratamento de Reposição com Testosterona (TRT) com pares clinicamente saudáveis. MÉTODOS: Foram recrutados 9 homens com diagnóstico de HC em TRT (Grupo Hipogonadismo-GH) e 15 homens clinicamente saudáveis para o Grupo Controle (GC). As variáveis idade(p=0,63) e IMC(p=0,38) do GC foram pareadas com o GH, assim como o nível de atividade física-IPAQ (NATF). Os voluntários foram submetidos a testes físicos para avaliar todos os componentes da AFRS: composição corporal, pelas medidas das circunferências da cintura (CC), abdômen (CA) e quadril (CQ) e relação cintura-®quadril (RCQ); capacidade aeróbia, estimada através do Polar Fitness Test ; força e resistência muscular de membro inferior, através do pico de torque isocinético, trabalho total e índice de fadiga; força muscular de membro superior, através do teste de preensão manual; flexibilidade, através do teste de sentar-e-alcançar. A QV foi avaliada pelo questionário WHOQOL-abreviado. As concentrações de Testosterona Total plasmática (TT) foram dosadas através do ensaio de quimiluminescência. A TT e alguns componentes da AFRS foram avaliados em dois dias distintos, denominados D1 (7 dias após a administração de T) e D2 (14 dias após a administração de T). O GC não recebeu nenhum tipo de tratamento e foi randomizado para D1 e D2, para análise estatística. Dada a distribuição das variáveis (Shapiro-Wilk), utilizou-se o teste Mann-Whitney para as variáveis independentes e Wilcoxon para as variáveis dependentes(p<0.05). O teste de Spearman foi utilizado para a análise da correlação entre a força muscular e a TT(p<0.05). RESULTADOS: O GH apresentou resultados semelhantes ao GC para todos os componentes de AFRS (comparação intergrupos): CC(p=0,36), CA(p=0,71), CQ(p=0,53) e RCQ(p=0,13); capacidade aeróbia(p=0,71); pico de torque(p1=0.29; p2=0.92); trabalho total(p1=0.32; p2=0.48); índice de fadiga(p1=0.98; p2=0.84); preensão manual dominante(p1=0.98; p2=0.91) e não dominante(p1=0.84; p2=1.0); teste de sentar e alcançar(p1=0.10; p2=0.11). A QV também foi semelhante entre os grupos para os quatro domínios: físico(p=0,22), psicológico(p=0,41), relações sociais(p=0,68) e meio ambiente(p=1.0). No entanto, no D1 a TT foi 93% maior no GH do que no GC(p=0,03) e no D2 houve uma tendência do GH ser 23% menor do que no GC(p=0,06). No GH (comparação intragrupo) a TT no D1 foi 2,5 vezes a do D2(p<0.01). CONCLUSÃO: Os pacientes com HC apresentaram todos componentes de AFRS e índices de QV semelhantes aos pares saudáveis. Diferente de alguns achados na literatura, a força muscular não teve correlação com as concentrações de TT. As diferenças nas concentrações de TT eram previstas devido às oscilações das formulações em uso no tratamento dos pacientes do GH. Os achados sugerem que a TRT foi eficaz em preservar a composição corporal, capacidade aeróbia, força e resistência muscular e flexibilidade quando comparadas aos indivíduos saudáveis de mesma idade, IMC e NATF. _____________________________________________________________________________________________ ABSTRACT / INTRODUCTION: Congenital male hypogonadism (CH) is a rare clinical condition characterized by insufficient Testosterone (T) production and delayed or absent pubertal development. Testosterone deficiency is associated with sexual dysfunction and changes in body composition, but also can lead to physical and psychological impairment. OBJECTIVE: To compare the Health Related Physical Fitness (HRPF) components and Quality of Life (QL) in men with Congenital Hypogonadism (CH) under Testosterone Replacement Therapy (TRT) to clinically healthy peers. METHODS: We recruited 9 men diagnosed with CH undergoing TRT (Hypogonadism Group -GH) and 15 clinically healthy men for the Control Group (CG). The age(p=0,63) and BMI(p=0,38) of GC were paied with GH, as well as the physical activity level-IPAQ (PAL). The volunteers underwent physical tests to evaluate all HRPF components: body composition by measuring the waist circumference (WC), abdomen (AC), hip (HC) and waist-hip ratio (WHR); aerobic capacity, estimated by ®the Polar Fitness Test ; muscular strength and endurance of the lower limb, by isokinetic peak torque, total work and fatigue index; upper limb muscle strength by hand grip test; flexibility, by sit-and-reach test. QL was assessed by the WHOQOL- brief. The plasma concentrations of Total Testosterone (TT) were measured using chemiluminescence assay. TT and some components of HRPF were evaluated in two separate days, denominated D1 (7 days after T administration) and D2 (14 days after T administration). The CG did not receive any treatment and were randomized to D1 and D2 for statistical analysis. Given variables distribution (Shapiro-Wilk test), we used the Mann-Whitney test between independent variables and Wilcoxon test between dependent variables(p<0.05). The Spearman test was used to analyze the correlation between muscle strength and TT(p<0.05). RESULTS: The GH showed similar results to the GC for all components of HRPF (intergroup comparison): CC(p=0,36), WC(p=0,71), HC(p=0,53) and WHR(p=0,13); aerobic capacity(p=0,71); peak torque(p1=0.29;p2=0.92), total work(p1=0.32;p2=0.48); fatigue index(p1=0.98;p2=0.84); dominant handgrip(p1=0.98;p2=0.91) and non-dominant handgrip(p1=0.84;p2=1.0), sit-and- reach test(p1=0.10;p2=0.11). QL was also similar between the groups for all four domains: physical(p=0,22), psychological(p=0,41), social(p=0,68) and environmental(p=1.0). However, on D1, TT was 93% higher in the GH than CG(p=0,03) and in D2 there was a trend of GH to be 23% lower than CG(p=0,06). In GH (intragroup comparison) TT in D1 was 2.5 times that of D2(p<0.01). CONCLUSION: Patients with CH had all HRPF components and QL similar to healthy peers. Unlike some findings in the literature, muscle strength did not correlate with TT. The differences in the concentrations of TT were predicted due to the fluctuations of the medication used for treatment of GH patients. The findings suggest that TRT was effective in preserving body composition, aerobic capacity, muscular strength and endurance and flexibility when compared to their healthy individuals of the same age, BMI and PAL.

Objetivo: Avaliar níveis androgênicos, índices de adiposidade central, a prevalência de disfunção erétil e o desempenho de questionários de rastreamento de hipogonadismo de início tardio (LOH), em pacientes com 40 anos ou mais participantes de um programa de rastreamento de câncer de próstata. Materiais e métodos: Este estudo transversal foi realizado durante um programa para rastreamento de câncer de próstata. Foram convidados 465 homens a completar um questionário para avaliar a função erétil (Índice Internacional da Função Erétil - IIEF), e dois questionários para rastreamento de LOH: o questionário de avaliação da deficiência androgênica no envelhecimento masculino (ADAMq) e o questionário auto-aplicável do estudo de Massachusets do envelhecimento masculino (MMASq). Dosagens de testosterona total, globulina ligadora dos hormônios sexuais e albumina foram feitas para calcular as frações da testosterona. O índice de massa corpórea (IMC), a relação cintura-quadril (RCQ) e o perímetro da cintura foram medidos para avaliar a obesidade central. Resultados: Foi observado declínio dos níveis androgênicos da amostra com aumento da idade. Não foram observadas correlações importantes dos níveis androgênicos com indicadores de adiposidade central. A prevalência de disfunção erétil na amostra foi de 55,7%. Foram encontradas diferenças para testosterona total, testosterona biodisponível, IMC, RCQ e perímetro da cintura em pacientes com escores alterados segundo MMASq. A sensibilidade observada para o MMASq foi de 66,5% e a especificidade, 46,2%. O ADAMq apresentou especificidade muito reduzida: 32,3%. A BTc foi a única fração que apresentou diferenças significativas entre os grupos classificados pelo ADAMq, MMASq e IIEF. Os pacientes classificados como portadores de disfunção erétil segundo IIEF apresentaram maiores escores no MMAS (maior risco de LOH). Conclusões: A prevalência de disfunção erétil observada nesta amostra foi semelhante à de estudos prévios. A testosterona biodisponível foi o parâmetro mais sensível ao declínio androgênico com o envelhecimento e apresentou diferenças significativas detectadas entre os grupos classificados pelos três questionários. Neste estudo, o questionário ADAM não apresentou uma boa performance. Foi verificada uma associação entre os escores dos questionários IIEF e MMASq.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:22Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-06-24 / Objetivo: A bexiga pode ser considerada um órgão-alvo para a ação da testosterona. Diminuição dos níveis do hormônio com o envelhecimento tem sido associada com disfunção vesical. Ratos senis e orquiectomizados vêm sendo empregados como modelo animal para estudo dos efeitos do hipoandrogenismo, os quais, devido à ação direta e indireta da testosterona, podem levar a danos em diferentes células, como as células vesicais. O presente estudo foi desenhado para investigar se os níveis de testosterona influenciam o dano da célula da parede vesical de ratos senis e castrados. Métodos: Um total de 30 ratos da raça Wistar foram divididos em três grupos com 10 animais cada. O grupo I foi representado por ratos adultos jovens submetidos à cistectomia e sacrifício. O grupo II foi representado pelos ratos senis e submetido à cistectomia e sacrifício. O grupo III foi orquiectomizado. Após oito semanas do procedimento, os ratos foram anestesiados e as bexigas rapidamente removidas, pesadas e parafinadas para posterior análise estereológica (análise de variância) de fibras colágenas e análise semiquantitativa imunoistoquímica da caspase - 3 ativa da parede vesical. Resultados: O peso vesical foi maior no grupo senil quando comparado aos demais grupos. Os níveis de testosterona plasmática encontraram-se indectáveis nos ratos senis e orquiectomizados quando comparados com os ratos do grupo I. A análise estereológica das células da parede vesical demonstrou que o grupo orquiectomizado apresentou maior densidade volumétrica de fibras colágenas quando comparado aos demais grupos (p <0,05). A densidade absoluta de fibras colágenas foi de 4,15 mm3 no grupo I, 22,3 mm3 no grupo II e 19,3 mm3 no grupo III. Observou-se que a media de percentagem da análise semiquantativa da caspase-3 ativa foi maior no grupo senil em relação aos grupos I e III. Conclusão: Com base nos dados acima, pode-se concluir que baixos níveis de testosterona relacionam-se com aumento de fibras colágenas e de caspase-3 ativa na parede vesical de ratos orquiectomizados e senis respectivamente. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

O Hipogonadismo hipogonadotrófico isolado (HHI) congênito é uma síndrome clínica rara causada por defeito na produção ou secreção do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) pelo hipotálamo ou por resistência hipofisária à ação do GnRH. O HHI é mais prevalente em homens e cerca de 50% a 60% dos indivíduos afetados apresentam anosmia ou hiposmia associada, caracterizando a síndrome de Kallmann. Diversos genes já foram associados à patogênese do HHI congênito, porém, a maioria dos casos ainda permanece sem diagnóstico molecular definido. Até recentemente, a identificação das causas genéticas dos pacientes com HHI era realizada por sequenciamento de genes candidatos, empregando a técnica de Sanger. No entanto, com o número crescente de genes descritos nos últimos anos, esse processo vem se tornando impraticável. Novas metodologias de sequenciamento (sequenciamento paralelo em larga escala) foram desenvolvidas permitindo a genotipagem simultânea de diversas regiões, com maior velocidade e menor custo relativo. O atual projeto foi desenvolvido com o objetivo de rastrear genes candidatos em pacientes portadores de HHI congênito utilizando-se o sequenciamento paralelo em larga escala, visando ampliar o conhecimento genético do HHI. Realizamos o sequenciamento paralelo em larga escala (SPLE) de 130 pacientes com HHI congênito utilizando um painel contendo 36 genes relacionados ao HHI. Inicialmente, identificamos 104 variantes, potencialmente patogênicas em 77 pacientes (59,2%). Após a filtragem inicial, foi realizada uma análise individualizada de cada variante e com isso foram mantidos 41 (31,5%) pacientes com variantes classificadas como patogênicas ou provavelmente patogênicas. Os genes KAL1, FGFR1, CHD7 e GNRHR foram os mais frequentemente afetados. Esses resultados confirmam a importância dos genes classicamente associados ao HHI congênito. Destaca-se a alta prevalência de variantes no CHD7 (10,8%), gene bastante extenso, levando à dificuldade técnica de sequenciá-lo pelos métodos tradicionais, até então sem estudos nessa coorte. O CHD7 é um gene originalmente associado à complexa síndrome de CHARGE, porém, nos últimos anos vem sendo cada vez mais associados ao HHI congênito. Dentre os resultados, ressaltamos a identificação de uma mutação inédita no gene GNRH1, causa rara de HHI, e a identificação de variantes deletérias no gene IGSF10, recentemente descrito associado ao atraso puberal, mas sem papel claro no fenótipo de HHI, em dois pacientes que tiveram reversibilidade do hipogonadismo. Variantes provavelmente patogênicas em genes com poucas descrições ou até mesmo sem relatos de associação ao fenótipo de HHI (SPRY4, FLRT3, IGSF1, NSMF, SOX10 e OTX2) também foram identificadas nessa coorte, ampliando nosso conhecimento genético do HHI. A oligogenicidade, previamente descrita com prevalência de 2,5% a 7%, em nosso estudo esteve presente em 22% dos pacientes, demonstrando uma ampliação das descrições de oligogenicidade quando comparados aos estudos prévios utilizando somente a técnica de Sanger. A nova técnica de sequenciamento genético (SPLE), utilizada em nosso estudo, foi capaz de ampliar de 22% para 31,5% (41 em 130 pacientes) a porcentagem de pacientes com diagnóstico molecular definido, quando comparado aos dados prévios utilizando a técnica de Sanger, mostrando-se rápida, confiável e eficaz / Congenital isolated hypogonadotropic hypogonadism (IHH) is a rare condition caused by GnRH deficiency, due to defective hypothalamic gonadotropin-releasing hormone (GnRH) production or secretion, or by pituitary resistance to the GnRH action. Congenital IHH is more prevalent in men and about 50% to 60% of affected individuals present with associated anosmia or hyposmia, characterizing Kallmann\'s syndrome. Several genes have already been associated with the pathogenesis of congenital IHH, but most cases still remain without a molecular diagnosis. Until recently, identification of the genetic causes of IHH was performed by sequencing candidate genes using the Sanger technique. However, with the growing number of genes and the genetic complexity of IHH, it has become almost impossible to keep the screening of all candidate genes updated using the traditional techniques. The advent of next-generation sequencing (NGS) has allowed the simultaneous genotyping of several regions, faster and with lower relative cost. The present project was developed with the objective of tracking candidate genes in patients with congenital IHH using large-scale parallel sequencing, in aiming to increase the genetic knowledge of this rare condition. A total of 130 unrelated patients with IHH was studied by targeted NGS, using a panel containing 36 IHH associated genes. Initially, 104 potentially pathogenic variants were identified in 77 patients (59.2%). However, after an individualized analysis of each variant, the number of patients considered to carry pathogenic or probably pathogenic variants dropped to 41 (31.5%). The genes KAL1, FGFR1, CHD7 and GNRHR were the most frequently affected and these results confirm the importance of genes classically associated with IHH. It is noteworthy the high prevalence of variants in CHD7 (10.8%), a rather extensive gene, leading to technical difficulty of sequencing by traditional methods, which had not been studied in this cohort. CHD7 is the causative gene of CHARGE syndrome, however it has been recently identified in a growing number of congenital IHH patients with or without additional features of the syndrome. Among the results, we emphasize a novel mutation in the GNRH1 gene, a rare cause of IHH, and the identification of deleterious variants in the IGSF10 gene, recently associated with pubertal delay but without a clear role in the IHH phenotype, in two patients with reversible hypogonadism. Probably pathogenic variants in genes with few descriptions or even no reports of association with the IHH phenotype (SPRY4, FLRT3, IGSF1, NSMF, SOX10 and OTX2) were also identified in this cohort, increasing the genetic knowledge of IHH. Oligogenicity, previously described with a prevalence of 2.5% to 7%, was observed in 22% of our patients, demonstrating an increase in oligogenicity cases when compared to previous studies using only the Sanger sequencing. In conclusion, targeted NGS was able to increase the percentage of patients with molecular diagnosis from 22% to 31.5% in our cohort when compared to the previous data using the Sanger sequencing, and has been shown to be a fast, reliable and effective tool in the molecular diagnosis of congenital IHH

O Hipogonadismo hipogonadotrófico isolado (HHI) congênito é uma síndrome clínica rara causada por defeito na produção ou secreção do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) pelo hipotálamo ou por resistência hipofisária à ação do GnRH. O HHI é mais prevalente em homens e cerca de 50% a 60% dos indivíduos afetados apresentam anosmia ou hiposmia associada, caracterizando a síndrome de Kallmann. Diversos genes já foram associados à patogênese do HHI congênito, porém, a maioria dos casos ainda permanece sem diagnóstico molecular definido. Até recentemente, a identificação das causas genéticas dos pacientes com HHI era realizada por sequenciamento de genes candidatos, empregando a técnica de Sanger. No entanto, com o número crescente de genes descritos nos últimos anos, esse processo vem se tornando impraticável. Novas metodologias de sequenciamento (sequenciamento paralelo em larga escala) foram desenvolvidas permitindo a genotipagem simultânea de diversas regiões, com maior velocidade e menor custo relativo. O atual projeto foi desenvolvido com o objetivo de rastrear genes candidatos em pacientes portadores de HHI congênito utilizando-se o sequenciamento paralelo em larga escala, visando ampliar o conhecimento genético do HHI. Realizamos o sequenciamento paralelo em larga escala (SPLE) de 130 pacientes com HHI congênito utilizando um painel contendo 36 genes relacionados ao HHI. Inicialmente, identificamos 104 variantes, potencialmente patogênicas em 77 pacientes (59,2%). Após a filtragem inicial, foi realizada uma análise individualizada de cada variante e com isso foram mantidos 41 (31,5%) pacientes com variantes classificadas como patogênicas ou provavelmente patogênicas. Os genes KAL1, FGFR1, CHD7 e GNRHR foram os mais frequentemente afetados. Esses resultados confirmam a importância dos genes classicamente associados ao HHI congênito. Destaca-se a alta prevalência de variantes no CHD7 (10,8%), gene bastante extenso, levando à dificuldade técnica de sequenciá-lo pelos métodos tradicionais, até então sem estudos nessa coorte. O CHD7 é um gene originalmente associado à complexa síndrome de CHARGE, porém, nos últimos anos vem sendo cada vez mais associados ao HHI congênito. Dentre os resultados, ressaltamos a identificação de uma mutação inédita no gene GNRH1, causa rara de HHI, e a identificação de variantes deletérias no gene IGSF10, recentemente descrito associado ao atraso puberal, mas sem papel claro no fenótipo de HHI, em dois pacientes que tiveram reversibilidade do hipogonadismo. Variantes provavelmente patogênicas em genes com poucas descrições ou até mesmo sem relatos de associação ao fenótipo de HHI (SPRY4, FLRT3, IGSF1, NSMF, SOX10 e OTX2) também foram identificadas nessa coorte, ampliando nosso conhecimento genético do HHI. A oligogenicidade, previamente descrita com prevalência de 2,5% a 7%, em nosso estudo esteve presente em 22% dos pacientes, demonstrando uma ampliação das descrições de oligogenicidade quando comparados aos estudos prévios utilizando somente a técnica de Sanger. A nova técnica de sequenciamento genético (SPLE), utilizada em nosso estudo, foi capaz de ampliar de 22% para 31,5% (41 em 130 pacientes) a porcentagem de pacientes com diagnóstico molecular definido, quando comparado aos dados prévios utilizando a técnica de Sanger, mostrando-se rápida, confiável e eficaz / Congenital isolated hypogonadotropic hypogonadism (IHH) is a rare condition caused by GnRH deficiency, due to defective hypothalamic gonadotropin-releasing hormone (GnRH) production or secretion, or by pituitary resistance to the GnRH action. Congenital IHH is more prevalent in men and about 50% to 60% of affected individuals present with associated anosmia or hyposmia, characterizing Kallmann\'s syndrome. Several genes have already been associated with the pathogenesis of congenital IHH, but most cases still remain without a molecular diagnosis. Until recently, identification of the genetic causes of IHH was performed by sequencing candidate genes using the Sanger technique. However, with the growing number of genes and the genetic complexity of IHH, it has become almost impossible to keep the screening of all candidate genes updated using the traditional techniques. The advent of next-generation sequencing (NGS) has allowed the simultaneous genotyping of several regions, faster and with lower relative cost. The present project was developed with the objective of tracking candidate genes in patients with congenital IHH using large-scale parallel sequencing, in aiming to increase the genetic knowledge of this rare condition. A total of 130 unrelated patients with IHH was studied by targeted NGS, using a panel containing 36 IHH associated genes. Initially, 104 potentially pathogenic variants were identified in 77 patients (59.2%). However, after an individualized analysis of each variant, the number of patients considered to carry pathogenic or probably pathogenic variants dropped to 41 (31.5%). The genes KAL1, FGFR1, CHD7 and GNRHR were the most frequently affected and these results confirm the importance of genes classically associated with IHH. It is noteworthy the high prevalence of variants in CHD7 (10.8%), a rather extensive gene, leading to technical difficulty of sequencing by traditional methods, which had not been studied in this cohort. CHD7 is the causative gene of CHARGE syndrome, however it has been recently identified in a growing number of congenital IHH patients with or without additional features of the syndrome. Among the results, we emphasize a novel mutation in the GNRH1 gene, a rare cause of IHH, and the identification of deleterious variants in the IGSF10 gene, recently associated with pubertal delay but without a clear role in the IHH phenotype, in two patients with reversible hypogonadism. Probably pathogenic variants in genes with few descriptions or even no reports of association with the IHH phenotype (SPRY4, FLRT3, IGSF1, NSMF, SOX10 and OTX2) were also identified in this cohort, increasing the genetic knowledge of IHH. Oligogenicity, previously described with a prevalence of 2.5% to 7%, was observed in 22% of our patients, demonstrating an increase in oligogenicity cases when compared to previous studies using only the Sanger sequencing. In conclusion, targeted NGS was able to increase the percentage of patients with molecular diagnosis from 22% to 31.5% in our cohort when compared to the previous data using the Sanger sequencing, and has been shown to be a fast, reliable and effective tool in the molecular diagnosis of congenital IHH

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