No description available.

No description available.

Die sequenzielle Aktivität von Ortszellen im Hippocampus entspricht vielfach früheren Erlebnissen, was auf eine Rolle in Gedächtnisprozessen hinweist. Jüngere experimentelle Befunde zeigen allerdings, dass Zielorte in sequenzieller Aktivität überrepräsentiert sind. Dies legt eine Rolle dieser Aktivitätsmuster in der Verhaltensplanung nahe, wobei ein detailliertes Verständnis sowohl des Ursprungs als auch der Funktion von Ortszellsequenzen im Hippocampus bislang fehlt. Insbesondere ist nicht bekannt, welcher Mechanismus solche Sequenzen auf adaptive und konstruktive Weise generiert, wodurch effizientes Planen ermöglicht würde. Um der Beantwortung dieser Fragen näher zu kommen, stelle ich ein neu entwickeltes pulscodiertes Netzwerkmodell vor, in dem räumliches Lernen und die Generierung von Sequenzen untrennbar voneinander abhängig sind. Anhand von Simulationen zeige ich, dass dieses Modell die Erzeugung von noch nicht erlebten Sequenztrajektorien in bekannten Umgebungen erklärt, was deren Nutzen für flexible Pfadplanung hervorhebt. Zusätzlich stelle ich die Ergebnisse eines detaillierten Vergleichs zwischen simulierten neuronalen Pulsfolgen und experimentellen Daten auf der Ebene der Populationsdynamik vor. Diese Resultate zeigen, wie sequenzielle räumliche Repräsentationen durch die Interaktion zwischen lokaler oszillatorischer Dynamik und externen Einflüssen geprägt werden.:1. Introduction 2. Neurobiological and theoretical accounts of hippocampal function 3. A computational model of place-cell sequences for goal-finding 4. A statistical note on step size decoding in place-cell sequences 5. Summary and Discussion Bibliography / Hippocampal place-cell sequences observed during awake immobility often represent previous experience, suggesting a role in memory processes. However, recent reports of goals being overrepresented in sequential activity suggest a role in short-term planning, although a detailed understanding of the origins of hippocampal sequential activity and of its functional role is still lacking. In particular, it is unknown which mechanism could support efficient planning by generating place-cell sequences biased toward known goal locations, in an adaptive and constructive fashion. To address these questions, I propose a spiking network model of spatial learning and sequence generation as interdependent processes. Simulations show that this model explains the generation of never-experienced sequence trajectories in familiar environments and highlights their utility in flexible route planning. In addition, I report the results of a detailed comparison between simulated spike trains and experimental data, at the level of network dynamics. These results demonstrate how sequential spatial representations are shaped by the interaction between local oscillatory dynamics and external inputs.:1. Introduction 2. Neurobiological and theoretical accounts of hippocampal function 3. A computational model of place-cell sequences for goal-finding 4. A statistical note on step size decoding in place-cell sequences 5. Summary and Discussion Bibliography

Le courant cationique activé par l'hyperpolarisation (courant H) est impliqué dans l'organisation temporelle de l'activité neuronale. Nous montrons que le courant H améliore la synchronisation et la régularité des oscillations thêta dans l'hippocampe et dans le néocortex in vitro. Il détermine les oscillations thêta par la définition de résonnance intrinsèque de membrane, la fidélité de décharge et le couplage entre potentiels postsynaptiques et décharge. Les cinétiques du courant H sont modulés par l'AMPc. Nous montrons que l'augmentation de l'activité synaptique provoque une augmentation de la concentration en AMPc intracellulaire qui pourrait réguler les oscillations de l'activité de réseau. Ces résultats illustrent le rôle clef d'un courant intrinsèque dans l'organisation temporelle de l'activité des neurones en réseau. La modulation des propriétés cinétiques du courant H peut agir comme un régulateur de fréquence.

Intra- und extrazelluläre ß-Amyloid-Ablagerungen (Abeta) sind ein neuropathologisches Hauptmerkmal der Alzheimerschen Demenz (AD). Aktuelle Studien belegen, dass nicht Abeta-Plaques, sondern Abeta-Oligomere die Schädigung von Synapsen und Nervenzellen verursachen und dass ihre Konzentration gut mit der Schwere der kognitiven Dysfunktion korreliert. Allerdings sind Abeta-Peptide eine heterogene Gruppe schwer wasserlöslicher Peptide mit zahlreichen C- und N-terminalen Modifikationen. Dabei hängt die Tendenz von Abeta-Peptiden Oligomeren zu bilden, ihre proteolytische Resistenz und ihr neurotoxisches Potential maßgeblich von ihrer N-terminalen Struktur ab. Abeta-Peptide, die N-terminal einen Pyroglutamyl-Laktamring (pE-Abeta) aufweisen, machen einen Hauptbestandteil der Abeta-Last in den frühen Stadien der AD aus. Diese modifizierten Abeta-Peptide aggregieren schneller als unmodifiziertes Abeta, sind gegen Proteolyse geschützt und wirken als Aggregationskeim für andere Abeta-Spezies. Das Enzym Glutaminylzyklase (QC) katalysiert die n-terminale pE-Modifikation von Abeta in vitro und in vivo und wird in Neuronenpopulationen gefunden, für die ein starker Verlust von Synapsen und Neuronen im Zusammenhang mit der AD beschrieben wurde. Diese Arbeit stellt die schichtspezifische Verteilung von QC im temporalen Kortex und der hippocampalen Formation von Alzheimerpatienten und Kontrollen vergleichend dar und zeigt einen direkten Zusammenhang zwischen der Überexpression von QC und der Vulnerabilität betreffender Neuronenpopulationen auf. Darüber hinaus bestätigen die vorgestellten Ergebnisse die These, wonach QC und pE-Abeta das Potential haben, nach axonalem Transport eine Kaskade in efferenten Hirnregionen zu initiieren, an deren Ende der Verlust von Nervenzellen steht. Diese Erkenntnisse unterstützen das Interesse an QC als Gegenstand zukünftiger Grundlagenforschung und Wirkstoffentwicklungen für die Therapie der AD. / Intra- and extracellular s-amyloid (Abeta) deposits are a major neuropathological hallmark of Alzheimer\'s disease (AD). Recent studies demonstrate that Abeta oligomers rather than Abeta plaques cause severe damage of synapses and nerve cells and in addition the concentration of Abeta oligomers correlates well with the severity of cognitive dysfunction. However, Abeta peptides are a heterogeneous group of poorly water-soluble peptides with various C- and N-terminal modifications. Biophysical properties of these peptides such as their propensity to form oligomers, their proteolytic resistance and their neurotoxic potential particularly depends on their N-terminal structure. Abeta-peptides that contain a pyroglutamyl-a-lactam ring at their N-Terminus (pE-Abeta) constitute a major component of the Abeta load in the early stages of AD. These modified Abeta-peptides aggregate faster than unmodified Abeta, are protected against proteolysis and act as aggregation seed for other Abeta-species. The enzyme glutaminyl cyclase (QC)catalyzes the cyclization of Abeta to pE-Abeta in vitro and in vivo and is found in neuronal populations for which a strong loss of synapses and neurons in the context of AD is described. This thesis presents the layer-specific distribution of QC in the temporal cortex and the hippocampal formation of Alzheimer\'s patients and controls, showing a direct correlation between the overexpression of QC and the vulnerability of respective neuronal populations. Moreover, the presented results confirm the hypothesis that QC and pE-Abeta have the potential to initiate a cascade leading to the loss of nerve cells due to axonal transport and release in efferent brain regions. These findings support the interest in QC as a subject of fundamental research and future drug developments for the treatment of AD.

Background: The hippocampus and corpus callosum have been shown to be vulnerable in head injury. Various neuroimaging modalities and quantitative measurement techniques have been employed to investigate pathological changes in these structures. Cognitive and behavioural deficiencies have also been well documented in head injury. Aims: The aim of this research project was to investigate structural changes in the hippocampus and corpus callosum. Two different quantitative methods were used to measure physical changes and neuropsychological assessment was performed to determine cognitive and behavioural deficit. It was also intended to investigate the relationship between structural change and neuropsychology at 1 and 6 months post injury. Method: Forty-seven patients with head injury (ranging from mild to severe) had undergone a battery of neuropsychological tests and an MRI scan at 1 and 6 months post injury. T1-weighted MRI scans were obtained and analysis of hippocampus and corpus callosum was performed using region-of-interest techniques and voxel-based morphometry which also included comparison to 18 healthy volunteers. The patients completed neuropsychological assessment at 1 and 6 months post injury and data obtained was analysed with respect to each assessment and with structural data to determine cognitive decline and correlation with neuroanatomy. Results: Voxel-based morphometry illustrated reduced whole scan signal differences between patients and controls and changes in patients between 1 and 6 months post injury. Reduced grey matter concentration was also found using voxel-based morphometry and segmented images between patients and controls. A number of neuropsychological aspects were related to injury severity and correlations with neuroanatomy were present. Voxel-based morphometry provided a greater number of associations than region-of-interest analysis. No longitudinal changes were found in the hippocampus or corpus callosum using region-of-interest methodology or voxel-based morphometry. Conclusions: Decreased grey matter concentration identified with voxel-based morphometry illustrated that structural deficit was present in the head injured patients and does not change between 1 and 6 months. Voxel-based morphometry appears more sensitive for detecting structural changes after head injury than region- of-interest methods. Although the majority of patients had suffered mild head injury, cognitive and neurobehavioural deficits were evidenced by a substantial number of patients reporting increased anxiety and depression levels. Also, the findings of relationships between reduced grey matter concentration and cognitive test scores are indicative of the effects of diffuse brain damage in the patient group.

Fortschreitendes Alter geht häufig mit Leistungsabnahmen in kognitiven Aufgaben einher. Eine steigende Anzahl Studien zeigt, dass regelmäßige körperliche Aktivität negativen Alterseffekten entgegenwirken kann und somit zur Erhaltung kognitiver und zerebraler Funktionen im Alter beiträgt. Die vorliegende Dissertation untersuchte im Rahmen eines Ausdauertrainings die Zusammenhänge zwischen Veränderungen in der körperlichen Fitness und Veränderungen in Gehirn und Verhalten bei älteren Erwachsenen. Studie I zeigt, dass zuvor gefundene Vergrößerungen des Hippocampus auf Änderungen der Mikrostruktur des zugrundeliegenden Gewebes zurückgeführt werden können. Die Probanden, die ihre Fitness am meisten verbesserten, zeigten auch die stärkste Verdichtung des Hippocampusgewebes. Die Verdichtung des Gewebes stand wiederum in positivem Zusammenhang mit der Veränderung im Hippocampusvolumen. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass Veränderungen im Volumen aus einer Vermehrung der Zellmembranen resultieren und nicht aus der Ausdehnung bereits vorhandener Zellen. In Studie II hingen Veränderungen in der Fitness zusammen mit Veränderungen in der Mikrostruktur eines präfrontalen Traktes der weißen Substanz, nämlich dem Forceps minor. Gleichermaßen hingen die Veränderungen in der Mikrostruktur des Forceps minor mit Veränderungen in einem zusammengesetzten Maß fluider kognitiver Fähigkeiten zusammen. Dieses Ergebnis zeigt, dass Veränderungen in der Mikrostruktur der weißen Substanz möglicherweise zu den positiven Auswirkungen von körperlicher Aktivität auf kognitive Fähigkeiten beitragen. Studie III zeigt, dass Veränderungen der Fitness positiv mit Veränderungen der neuronalen Spezifität korrelieren, welches als indirektes Maß für dopaminerge Neuromodulation angenommen wird. Zusammenfassend erweitern die Ergebnisse dieser Dissertation die Literatur über positive Effekte von körperlicher Aktivität auf Alterungsprozesse und stärken den Kenntnisstand über zugrundeliegende Mechanismen. / Advanced age has been consistently linked to performance deterioration in cognitive tasks targeting the ability to mentally manipulate information. A growing body of literature suggests that regular physical exercise alleviates the adverse effects of age and helps to preserve cognitive and cerebral capacities in old age. The present dissertation investigated associations between changes in fitness and changes in cerebral and cognitive measures within a group of older adults who participated in an exercise intervention. Paper I shows that previously reported increases in hippocampal volume can be linked to exercise-induced changes in the underlying tissue microstructure. The participants who improved most in fitness showed most increments in hippocampal tissue density. Changes in tissue density were in turn positively associated with changes in hippocampal volume. This finding suggests that volumetric changes result from an increase in the bulk of cell membranes, and not from a mere dilation of existing cells. In Paper II, changes in fitness were associated with changes in the microstructure of a prefrontal white matter tract, namely the forceps minor. Likewise, changes in forceps minor microstructure were related to changes in a composite score of fluid cognitive abilities. This result indicates that changes in white matter microstructure may contribute to the beneficial effects of exercise on cognition. Paper III demonstrates that changes in fitness are positively correlated with changes in neural specificity, presumably an indirect marker of dopaminergic neuromodulation. In summary, findings from the present dissertation extend the literature on beneficial effects of exercise on age-related deterioration and add knowledge regarding the underlying mechanisms.

Der entorhinale Cortex (EC) nimmt eine zentrale Stellung im limbischem System ein und ist darüber hinaus eine Verbindungsstelle zwischen Hippocampus und Cortex. Um die Eigenschaften der Projektionszellen im EC genauer zu charakterisieren, führten wir intrazelluläre Ableitungen an den Neuronen der oberflächlichen (Schicht II und III) und der tiefen (Schicht IV-VI) Schichten durch, von denen etwa ein Viertel während der Ableitung mit dem Farbstoff Biozytin gefärbt werden konnten. In Schicht III des medialen EC fanden wir vier unterschiedliche Zelltypen, von denen zwei als Projektionsneurone (Typ 1 und Typ 2) charakterisiert wurden. Die Projektionszellen der Schicht III besitzen eine niedrige Schwelle zur Auslösung synaptisch evozierter Aktionspotentiale. Daneben konnten wir zwei weitere Typen von Zellen (Typ 3 und Typ 4) bestimmen, deren Somata in der Schicht III lagen, die aber nicht in den Hippocampus projizierten, sondern lokal im EC verschaltet waren. In den tiefen Schichten des EC fanden sich zur Area Dentata (AD) projezierende bipolare und multipolare Neurone, die trotz der morphologischen Ähnlichkeit mit GABAergen Interneuronen die typischen elektrophysiologischen und neurochemischen Eigenschaften von Prinzipalzellen des EC besitzen. Diese Neurone können vermutlich Funktionen von sowohl Lokal- als auch Projektionszellen übernehmen und dementsprechend die schnelle Informationsübertragung zwischen den tiefen und oberflächlichen Schichten einerseits und zwischen EC und AD andererseits ausüben. Um der Frage nachzugehen, unter welchen Bedingungen die Schicht II- und III-Projektionszellen aktiviert werden, führten wir repetitive synaptische Reizungen im EC durch. Hochfrequente repetitive synaptische Reizung (> 10 Hz) führt zu einer bevorzugten Aktivierung der Schicht II-Zellen. Hingegen werden die Schicht III-Zellen bei niedrigeren Reizfrequenzen (< 6 Hz) bevorzugt aktiviert und Schicht II-Zellen gleichzeitig gehemmt. Dies läßt vermuten, daß der Informationstransfer zwischen EC und Hippocampus frequenzabhängig gesteuert wird. / The entorhinal cortex (EC) occupies a key position in the limbic system because it functions as a relay station between the hippocampus and cortex. To analyze the properties of the projection cells of the EC we used intracellular recordings from superficial (layers II and III) and deep layers (layers IV-VI). Intracellular electrodes contained the marker biocytin and the labeled neurons were processed for posthoc anatomical identification. We can classify medial EC layer III cells into four different types. Type 1 and 2 cells were projection cells. These cells exhibited a low threshold of action potential generation upon synaptic stimulation. We identified the two other, presumed local circuit type 3 and type 4 cells, whose axons remained within the EC. In deep EC layers we described bipolar and multipolar neurons which form projections from the deep layers of the EC to the dentate gyrus (DG). Despite the morphological similarity of these cells to those of GABAergic interneurons in the EC, their electrophysiological characteristics were similar to those of principal neurons. We conclude that neurons of the deep layers of the EC that project to the DG may function both as local circuit and projection neurons thereby providing a rapid transfer of information from deep layers of the EC to the DG and superficial layers of the EC. We next studied how the separate pathways from layers II and III of the EC to the hippocampus are preferentially effective as a function of stimulation frequency. High frequency (>10 Hz) synaptic activation of the EC was more effective at eliciting action potentials from layer II EC neurons. In contrast, during low frequency (

Der Hippocampus ist eine von zwei Gehirnregionen, in der zeitlebens kontinuierlich neue Nervenzellen gebildet werden. Er spielt eine wichtige Rolle bei der Gedächtniskonsolidierung und wird mit der funktionellen Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen in Verbindung gebracht. Strukturveränderungen im erwachsenen Gehirn, die mit einer Depression einhergehen, sind laut Literatur auf einen geringen Serotoninspiegel und reduzierte hippocampale Neurogenese zurückzuführen. Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) erhöhen die Serotoninkonzentration im synaptischen Spalt und üben einen positiven Effekt auf die adulte Neurogenese aus. In der vorliegenden Arbeit wird untersucht, wie Veränderungen in der Serotonin (5-HT)-Neurotransmission durch einmalige oder chronische Gaben von Fluoxetin und speziellen Agonisten und Antagonisten für die Serotoninrezeptoren 5-HT1a und 5-HT2 in der erwachsenen Maus die Proliferation und Differenzierung von neugebildeten Nervenzellen im Gyrus dentatus beeinflussen. Die Ergebnisse zeigen, dass ein konträres Agieren beider Rezeptoren zu einem ausgewogenen Serotoninspiegel führt. 5-HT1a- und 5-HT2c-Rezeptoren haben einen Einfluss auf das Überleben neugebildeter Nervenzellen, wobei sie unterschiedliche Entwicklungsstadien innerhalb der adulten Neurogenese kontrollieren. Die vorliegende Arbeit bekräftigt außerdem, dass die chronische Gabe von Fluoxetin die adulte Neurogenese steigert. / The hippocampus as one region with ongoing neurogenesis throughout life contributes to the formation of long-term memory and has also been implicated in the pathology of major depression. Studies suggest that depression might be due to decreased levels of serotonin and reduced neurogenesis in the adult brain and that the beneficial effects of selective serotonin reuptake inhibitors would require adult hippocampal neurogenesis. Here, I investigated how modulation of serotonergic neurotransmission by acute and chronic treatment with the antidepressant fluoxetine, and selective serotonin receptor agonists and antagonists in adult mice influences precursor cell activity during development. I focused on 5-HT1a and 5-HT2 receptors as major mediators of serotonin action. The present findings suggest that an opposed action of 5-HT1a and 5-HT2c receptor subtypes result in a balanced regulation of serotonin levels in the dentate gyrus. Both receptors differentially affect intermediate cell stages in adult hippocampal neurogenesis and play an important role in the survival of newly generated neurons. Furthermore, this study confirms that chronic fluoxetine treatment increases adult neurogenesis. In conclusion, the latency of onset of fluoxetine action can be explained by a balanced interplay of 5-HT1a and 5-HT2c receptor subtypes.

Bisherige Forschung hat zwischen zwei Gedächtnissystemen unterschieden: dem sog. deklarativen Gedächtnis (DG), welches sich durch die Fähigkeit vergangene Lebensereignisse bewusst zu erinnern auszeichnet und mit dem lobus temporalis medialis (MTL) in Verbindung steht, und dem prozeduralen Gedächtnis (PG), welches erlernte Fertigkeiten beinhaltet und mit dem Corpus striatum assoziiert ist. Weitere Studien haben ergeben, dass Alterung von neurologischen Schäden in beiden Systemen, erhöhter Aktivität im MTL und einer relativ geringeren Beeinträchtigung des PG begleitet ist. Hyperaktivität im MTL wurde dabei sowohl mit verbesserten als auch verschlechterten Gedächtnisleistungen in Verbindung gebracht. Die hier vorgelegte Dissertation befasst sich mit dem Einfluss von Alterung auf die Beziehungen zwischen o. g. Hirnnetzwerken und prozeduralen bzw. deklarativen Gedächtnisfähigkeiten. Studie I zeigte, dass Altersunterschiede in einer prozeduralen Gedächtnisaufgabe graduell im Verlaufe des Trainings entstehen und vmtl. mit negativen Einflüssen von Alterung auf den Übergang von PG zu DG in Zusammenhang stehen. Zwei striatal-dopaminerge genetische Polymorphismen, rs907094 auf DARPP-32 und VNTR auf DAT, wirkten sich dabei auf das DG älterer aber nicht jüngerer Erwachsener aus. In Studie II wurden Beeinträchtigungen im neuronalen Vorhersagefehler, einem neuronales Lernsignal im Striatum, in älteren Probanden gefunden. Studie III konnte teilweise intaktes PG in einer räumlichen Gedächtnisaufgabe demonstrieren, wobei der Polymorphismus rs17070145 auf WWC1, der sich auf Lanzeitpotenzierung im MTL auswirkt, diese Altersunterschiede modulierte. In Studie IV wurden neuronale Repräsentationen und Komputationen während einer räumlichen Gedächtnisaufgabe untersucht. Während jüngere Probanden in dieser Studie Anzeichen von MTL-basiertem DG zeigten, zeigten ältere Teilnehmer Evidenz von PG. Die neuronalen Signaturen älterer Erwachsener wurden jedoch am stärksten im MTL beobachtet. / Previous research has distinguished between a declarative memory system that stores flexible representations and is subserved by the medial-temporal lobe (MTL) and a procedural memory system that expresses past experiences through skills and is based mainly on the striatum. Investigations into age-related changes in these memory systems indicated a complex pattern of neural degradation in both systems, elevated MTL activity as well as partially spared procedural memory functions in older adults. A literature review further suggests that MTL overactivity can be caused by factors which are either beneficial or detrimental for memory. The present dissertation investigated the effects of human aging on the relations of brain functions to declarative and procedural memory. In Study I, age differences in a procedural memory task gradually emerged over the course of training and were linked to negative effects of aging on the transition from procedural to declarative memory. In addition, this study showed that striatal dopaminergic genetic polymorphisms, rs907094 on DARPP-32 and VNTR on DAT, affected declarative knowledge in older but not younger adults. Study II indicated that prediction error signals in the human brain, a neural computation associated with striatal learning functions, were partially impaired in older adults. Study III demonstrated partially intact procedural memory in older adults in a spatial memory task, whereby age differences were modulated by a polymorphism influencing long-term potentiation in the MTL (rs17070145 on WWC1). Finally, Study IV showed hat that neural representations and computations subserving spatial memory qualitatively differed between younger and older adults. The performance and neural activation of younger adults showed unique properties of MTL-dependent declarative memory. Older adults, in contrast, showed behavioral and neural indications of procedural memory but the localization of the neural signatures peaked in the MTL.