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As fissuras orofaciais não-sindrômicas estão entre as mais comuns malformações congênitas, com uma incidência de aproximadamente 1/700 nascidos vivos, cuja prevalência varia de acordo com a região geográfica e nível sócio econômico. As fissuras lábio-palatinas apresentam uma patogênese complexa que pode ser causada pela interação de fatores genéticos e ambientais, principalmente aqueles relacionados ao metabolismo da homocisteína. Muitos estudos têm apontado evidências de que alterações no metabolismo da homocisteína devido a polimorfismos nos genes envolvidos nesta rota metabólica, associados aos hábitos maternos durante a gestação, podem estar relacionados à etiologia das fissuras orofaciais. O metabolismo da homocisteína requer os genes MTHFR, MTR e MTRR para a manutenção das concentrações adequados de homocisteína no plasma. Com o objetivo de avaliar a influência de polimorfismos destes genes na etiologia das fissuras orofaciais foi desenvolvido um estudo caso-controle com 94 crianças com fissuras (casos), 91 de suas mães, além de 100 crianças sem malformações (controles) e suas mães, todos provenientes do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA). Com relação aos hábitos maternos durante a gestação (uso de suplementação vitamínica, fumo e álcool) não houve diferença estatisticamente significativa entre mães de casos e controles. As análises dos polimorfismos C677T do gene MTHFR, A2756G do gene MTR e A66G do gene MTRR não mostraram diferenças significativas quanto a distribuição de seus genótipos em pacientes com FL/P e seus controles. Uma freqüência aumentada do genótipo 677TT do gene MTHFR foi observada entre as mães de crianças com fissuras orofaciais (casosTT= 20,8; controlesTT=10,0%; OR=2,38; IC95%=0,97-5,89; p<0,03), mas não para os outros genótipos dos genes MTR e MTRR. Não foram observadas diferenças significativas nas análises de genótipos combinados e interação do alelo 677T, genótipo 677TT com hábitos maternos em mães dos casos. Estes resultados indicam que alterações no metabolismo do folato, relacionados ao genótipo materno TT do polimorfismo C677T do gene MTHFR, podem predispor ao aparecimento de fendas orofaciais na prole, na nossa população.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:49:37Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-06-24 / Introdução: A homocisteína (Hcy) e cisteína são aminoácidos intermediários no metabolismo da metionina. A literatura tem mostrado que fatores dietéticos, como deficiências vitamínicas, são alguns dos fatores que podem alterar os níveis de Hcy e cisteína. Estudos recentes, particularmente em adultos, relatam que a elevação dos níveis destes aminoácidos está no rol de fatores associados ao desenvolvimento de doenças cardiovasculares (DCV). Objetivos: Avaliar os níveis plasmáticos de Hcy e cisteína em uma amostra de escolares do Município de Santo André e relacioná-los com: níveis das vitaminas (ácido fólico e B12) e com variáveis antropométricas (peso, estatura e circunferência abdominal). Resultados: Foram avaliadas 708 crianças, pré-púberes, matriculadas em escola pública do município de Santo André. Adotaram-se como inadequados valores acima do percentil 90 (aumentados) para Hcy e cisteína, que corresponderam a 7,33μmol/L e 445,0μmol/L, respectivamente. Para o ácido fólico e vitamina B12 adotou-se valores inferiores ao percentil 10 como inadequados (baixos), sendo estes 9,1ng/dL e 346pg/dL, respectivamente. Na análise multivariada para a Hcy observamos que crianças com circunferência abdominal aumentada têm 2,34 vezes mais chance de apresentar níveis aumentados de Hcy. Verificou-se que crianças com circunferência abdominal aumentada, mesmo as eutróficas, têm chance 2,34 vezes mais elevada de apresentar níveis altos de Hcy. Em relação à cisteína, observou-se que crianças com circunferência abdominal elevada tiveram chance 2 vezes maior de ter cisteína inadequada, e que a cada ano de idade das crianças aumenta em 41% a chance de ter cisteína inadequada. Conclusão: O presente estudo mostrou pela primeira vez na literatura, associação entre o aumento da circunferência abdominal e níveis elevados de homocisteína e cisteína, em crianças muito jovens, independentemente da condição nutricional. Contudo, não observamos correlação dos níveis de Hcy e cisteína com possíveis deficiências de ácido fólico e vitamina B12. / Introduction: Homocysteine (Hcy) and cysteine amino acids are intermediates in the metabolism of methionine. The literature has shown that dietary factors, such as vitamin deficiencies, are some of the factors that can alter the levels of homocysteine and cysteine. Recent studies, particularly in adults, report that rising levels of these amino acids is on the list of factors associated with cardiovascular disease (CVD). Objectives: To evaluate plasma levels of homocysteine and cysteine in a sample of schoolchildren from the city of Santo André, Brazil and relate them to: levels of vitamins (folic acid and B12) and anthropometric variables (weight, height and waist circumference). Results: We evaluated 708 children, pre-pubertal children enrolled in public school in the municipality of Santo André. Were adopted as inadequate values above the 90th percentile (increased) for Hcy and cysteine, corresponding to 7.33 mmol / L and 445.0 mmol / L, respectively. For folic acid and vitamin B12 was adopted below the 10th percentile as inadequate (low), which were 9.1 ng / dL and 346pg/dL, respectively. In multivariate analysis for Hcy observed that children with increased waist circumference, are 2,34 times more likely to have increased levels of Hcy. It was found that children with increased waist circumference, even the well-nourished, have 2,34 times more likely to produce high levels of Hcy. With respect to cysteine, it was observed that children with high waist circumference had 2 times greater chance of having cysteine inadequate, and that for each year of age of children increases by 41% the chance of having inadequate cysteine. Conclusion: This study showed for the first time in literature, the association between abdominal obesity and elevated levels of homocysteine and cysteine, in very young children, regardless of nutritional status. However, no significant correlation between Hcy and cysteine with possible deficiencies of folic acid and vitamin B12. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

As fissuras orofaciais não-sindrômicas estão entre as mais comuns malformações congênitas, com uma incidência de aproximadamente 1/700 nascidos vivos, cuja prevalência varia de acordo com a região geográfica e nível sócio econômico. As fissuras lábio-palatinas apresentam uma patogênese complexa que pode ser causada pela interação de fatores genéticos e ambientais, principalmente aqueles relacionados ao metabolismo da homocisteína. Muitos estudos têm apontado evidências de que alterações no metabolismo da homocisteína devido a polimorfismos nos genes envolvidos nesta rota metabólica, associados aos hábitos maternos durante a gestação, podem estar relacionados à etiologia das fissuras orofaciais. O metabolismo da homocisteína requer os genes MTHFR, MTR e MTRR para a manutenção das concentrações adequados de homocisteína no plasma. Com o objetivo de avaliar a influência de polimorfismos destes genes na etiologia das fissuras orofaciais foi desenvolvido um estudo caso-controle com 94 crianças com fissuras (casos), 91 de suas mães, além de 100 crianças sem malformações (controles) e suas mães, todos provenientes do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA). Com relação aos hábitos maternos durante a gestação (uso de suplementação vitamínica, fumo e álcool) não houve diferença estatisticamente significativa entre mães de casos e controles. As análises dos polimorfismos C677T do gene MTHFR, A2756G do gene MTR e A66G do gene MTRR não mostraram diferenças significativas quanto a distribuição de seus genótipos em pacientes com FL/P e seus controles. Uma freqüência aumentada do genótipo 677TT do gene MTHFR foi observada entre as mães de crianças com fissuras orofaciais (casosTT= 20,8; controlesTT=10,0%; OR=2,38; IC95%=0,97-5,89; p<0,03), mas não para os outros genótipos dos genes MTR e MTRR. Não foram observadas diferenças significativas nas análises de genótipos combinados e interação do alelo 677T, genótipo 677TT com hábitos maternos em mães dos casos. Estes resultados indicam que alterações no metabolismo do folato, relacionados ao genótipo materno TT do polimorfismo C677T do gene MTHFR, podem predispor ao aparecimento de fendas orofaciais na prole, na nossa população.

As fissuras orofaciais não-sindrômicas estão entre as mais comuns malformações congênitas, com uma incidência de aproximadamente 1/700 nascidos vivos, cuja prevalência varia de acordo com a região geográfica e nível sócio econômico. As fissuras lábio-palatinas apresentam uma patogênese complexa que pode ser causada pela interação de fatores genéticos e ambientais, principalmente aqueles relacionados ao metabolismo da homocisteína. Muitos estudos têm apontado evidências de que alterações no metabolismo da homocisteína devido a polimorfismos nos genes envolvidos nesta rota metabólica, associados aos hábitos maternos durante a gestação, podem estar relacionados à etiologia das fissuras orofaciais. O metabolismo da homocisteína requer os genes MTHFR, MTR e MTRR para a manutenção das concentrações adequados de homocisteína no plasma. Com o objetivo de avaliar a influência de polimorfismos destes genes na etiologia das fissuras orofaciais foi desenvolvido um estudo caso-controle com 94 crianças com fissuras (casos), 91 de suas mães, além de 100 crianças sem malformações (controles) e suas mães, todos provenientes do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA). Com relação aos hábitos maternos durante a gestação (uso de suplementação vitamínica, fumo e álcool) não houve diferença estatisticamente significativa entre mães de casos e controles. As análises dos polimorfismos C677T do gene MTHFR, A2756G do gene MTR e A66G do gene MTRR não mostraram diferenças significativas quanto a distribuição de seus genótipos em pacientes com FL/P e seus controles. Uma freqüência aumentada do genótipo 677TT do gene MTHFR foi observada entre as mães de crianças com fissuras orofaciais (casosTT= 20,8; controlesTT=10,0%; OR=2,38; IC95%=0,97-5,89; p<0,03), mas não para os outros genótipos dos genes MTR e MTRR. Não foram observadas diferenças significativas nas análises de genótipos combinados e interação do alelo 677T, genótipo 677TT com hábitos maternos em mães dos casos. Estes resultados indicam que alterações no metabolismo do folato, relacionados ao genótipo materno TT do polimorfismo C677T do gene MTHFR, podem predispor ao aparecimento de fendas orofaciais na prole, na nossa população.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciencias Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2010 / Made available in DSpace on 2012-10-25T13:04:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 279517.pdf: 1662490 bytes, checksum: 19e960469d98f24eb0775fe8b5efcb5d (MD5) / A crista neural (CN) constitui uma população celular pluripotente derivada das pregas neurais da placa neural que surge nos estágios iniciais da embriogênese, durante o processo de neurulação. A CN origina todo o sistema nervoso periférico, pigmentação do corpo além dos ossos e cartilagens crânio-faciais. A deficiência de ácido fólico (AF) promove um aumento nos níveis de homocisteína (HC) e tem sido associada a diversas anomalias congênitas, principalmente a defeitos no fechamento do tubo neural e neurocristopatias. No entanto, os mecanismos celulares desse processo não estão esclarecidos e se são causados pela deficiência de folato ou pelo aumento dos níveis de HC. Desse modo, esse trabalho tem por objetivo investigar o efeito da HC e AF em diversos aspectos da morfogênese da CN, como a migração, proliferação, morte e diferenciação celular. Culturas primárias de células da crista neural (CN) da região cefálica (mesencefálo) foram realizadas a partir de explantes das pregas neurais de embriões murinos de 8,5 dias de gestação. Os explantes foram cultivados sobre substrato de fibronectina (FN) (20µg/mL) em meio de cultura contendo homocisteína (HC) (0, 75, 150 ou 300 uM) e/ou ácido fólico (AF) (45 e 90uM). Após 48 horas, os explantes foram removidos e as células da CN que migraram para a placa de cultivo a partir do tubo neural foram tripisinizadas, replaqueadas e mantidas em cultura por mais 10 dias nas mesmas condições de tratamento. Os fenótipos celulares foram identificados por imunofluorescência utilizando anticorpos para proteínas marcadoras específicas de células gliais (proteína ácida fibrilar glial-GFAP), neurônios (-Tubulina III), células de músculo liso (alfa-actina de músculo liso-aSMA) e células da crista neural indiferenciada (nestina e p75). Foram analisados ainda, a área de migração das células da CN, a proliferação celular por incorporação de BrdU e a proporção de núcleos apoptóticos. Nossos resultados demonstram que a HC reduz a diferenciação da CN para o fenótipo de músculo liso de maneira dosedependente, e aumenta a proporção de células indiferenciadas, não alterando a proporção de células gliais e neurônios. A adição de AF previne esse efeito da HC. A proporção de núcleos apoptóticos manteve-se baixa em todas as condições analisadas, sugerindo que os efeitos observados não se devem a uma morte celular acentuada. Por outro lado, observamos um progressivo aumento na migração e proliferação celular das células da CN após tratamento com concentrações crescentes de HC, efeito este prevenido pela adição de AF. Os resultados sugerem que a HC influencia os processos de diferenciação, migração e proliferação das células da CN podendo assim estar relacionada com o surgimento de anomalias congênitas e que o AF previne esses efeitos. / The neural crest (NC) is a transient structure of the vertebrate embryo formed by the lateral borders of the neural primordium during neurulation. The NC originates most of neurons and glial cells of the peripheral nervous system, pigment cell of body and bones and cartilage of the head. Folic acid (FA) deficiencies lead to an increase in the levelf of homocysteine (HC) and have been associated with many adverse congenital abnormalities, particularly neural tube closure defects and neurocristopathies. However, it is not clear, whether these defects are due to a FA deficiency or to the increased levels of (HC) levels neither the involvement of the NC cells. Thus, the objective of this study was to investigate the effect of HC and AF in various aspects of morphogenesis the CN, such as migration, proliferation, death and cell differentiation. Primary cell cultures were performed by mechanical dissection of neural tubes of 8.5 days post coitum mouse embryos at the level of mesencephalon. Explants were applied on plastic dishes coated with fibronectin (FN) (20ìg/mL), being removed 48 hours later. The remaining migrated cells (NC cells) were then trypsinized, reapplied on the same culture condition and cultured for additional 10 days. Cells were cultured in the complex media containing HC (0, 75, 150 or 300 uM) and/or FA ( 45 or 90uM). The medium was changed every 3 days. The cell phenotypes were identified by immunofluorescence using the ineagespecific markers to glial cells (GFAP), neurons (-III-Tubulin), smooth muscle cells (aSMA), and indiferentiated neural crest cells (nestin and p75). It was also analyzed the NC cell migration area, the cell proliferation (by BrdU incorporation) and the proportion of apoptotic nuclei. We could observe that HC reduces in a dose-dependent manner the differentiation of NC to smooth muscle cells, and increases the proportion of undifferentiated cells, an effect that is prevented by AF. The proportion of apoptotic nuclei was insignificant in all tested condition, suggesting that massive cell death is not responsible to the observed effects. In addition, we verified that HC progressively increased the migration and proliferation of NC cells, effects prevented by FA. These results suggest an effect of the HC in the differentiation, migration and proliferation processes of the CN cells that may be involved in ongenital anomalies, and that FA prevent this effects.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Desportos, Programa de Pós-Graduação em Educação Física, Florianópolis, 2011 / Made available in DSpace on 2012-10-26T05:16:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 296620.pdf: 1499345 bytes, checksum: 45291be1e83765f2cfba2369c979725b (MD5) / A Artrite Reumatóide (AR) caracteriza-se como uma doença inflamatória crônica, contribuindo para a incapacidade e redução da qualidade de vida. A aterosclerose, reconhecidamente um processo inflamatório, é encontrada na AR com frequência, independentemente dos fatores de risco tradicionais. Nesse sentido, os fatores de risco emergentes vem ganhando destaque, entre eles a homocisteína (He). O nível elevado de He no sangue tem sido relatado como fator de risco independente para as Doenças Cardiovasculares (DCV). Alguns fatores podem influenciar a concentração de He, sendo sugerido que um maior nível de atividade física (nAF) esteja associado a menores respostas no sangue. Entretanto, esses achados continuam controversos. O objetivo do presente estudo foi verificar a relação entre o nAF e a concentração plasmática de He em mulheres com AR. O estudo caracterizou-se como transversal. A amostra foi composta por 44 mulheres com AR, com idades acima de 20 anos, pacientes do Hospital Universitário (HU), da Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC). Os indivíduos foram submetidos a uma entrevista, na qual foram obtidos dados referentes a caracterização da amostra, AR e hábitos de vida, seguida da aplicação dos questionários de capacidade funcional (HAQ) e nAF (IPAQ), além da avaliação antropométrica. Posteriormente, foram coletadas amostras de sangue para as dosagens de He e ácido fólico (FOL). A correlação de Pearson foi realizada para as seguintes associações: tempo de AR (tAR) x HAQ; nAF x HAQ; He x FOL e; nAF x He. Além disso, realizou-se uma regressão linear múltipla para se predizer valores da variável dependente (He) em função das variáveis independentes (nAF, idade, Índice de Massa Corporal (IMC), metotrexato (MTX), tabagismo e FOL) (nível de significância p<0,05). Não foi encontrada associação entre o nAF e a concentração plasmática de He em mulheres com AR (r= 0,003; p= 0,982). Na regressão linear múltipla, somente as variáveis idade e tabagismo permaneceram no modelo (R-quadrado ajustado 0,299; p< 0,001). Assim, a influência do nAF na concentração plasmática de He não se encontra plenamente estabelecida, sendo necessários novos estudos, em especial, na AR, uma população com risco cardiovascular aumentado. Apesar disso, a AF é amplamente recomendada na AR, devido à manutenção da capacidade funcional e laborativa e consequente redução de custos relacionados à doença.

Durante os últimos anos, o aumento dos níveis circulantes de homocisteína (Hcy) passou a ser considerado um fator de risco independente para doenças cardiovasculares como aterosclerose, doenças vasculares periféricas, infarto do miocárdio e tromboembolismo. Essas complicações vasculares também podem estar relacionadas com os níveis extracelulares de nucleotídeos/adenosina, que modulam processos de agregação plaquetária, vasodilatação, fluxo sangüíneo coronariano e inflamação. Há estudos que sugerem uma relação entre Hcy e concentração de adenosina circulante. A hidrólise seqüencial de ATP até adenosina por ação de nucleotidases solúveis constitui um dos sistemas de degradação de nucleotídeos de adenina na circulação. Além disso, a ciclosporina (CsA), um potente imunossupressor que tem sido usado por pacientes transplantados, está associado a vários efeitos adversos. As doenças vasculares são a principal causa de morte entre pacientes transplantados, mas a relação da CsA com estas injúrias não está bem compreendida. Desta forma, objetivamos avaliar a participação da Hcy na modulação da hidrólise de nucleotídeos extracelulares de adenina em soro de ratos e ao mesmo tempo verificar os efeitos da administração de CsA sobre os níveis de Hcy total (tHcy), hidrólise de nucleotídeos de adenina e sua possível associação com doenças cardiovasculares em ratos. Nossos resultados demonstram que a Hcy inibibe a hidrólise de ATP, ADP e AMP em soro de ratos, in vitro, e as análises cinéticas indicam que esta inibição ocorre de forma acompetitiva. Também foi possível observar que ratos tratados com CsA apresentam um aumento estatístico significativo dos níveis de fibrinogênio, número de plaquetas e concentração de tHcy porém, a CsA induziu a diminuição da hidrólise de ATP, ADP e AMP e níveis de ácido úrico. A inibição da hidrólise dos nucleotídeos correlacionou negativamente com os níveis de tHcy e positivamente com os níveis de ácido úrico. Com este estudo demonstramos que o tratamento imunossupressor com CsA promove disfunções vasculares, já que favorece a formação de um estado pró-trombótico aumentando os níveis de plaquetas e fibrinogênio. Além disso, a CsA aumenta os níveis de tHcy e inibe a hidrólise de ATP, ADP e AMP, provavelmente diminuindo os níveis de adenosina circulante e seus efeitos protetores ao sistema cardiovascular. A forte correlação inversa entre níveis de tHcy e hidrólise de nucleotídeos apóiam nossos resultados in vitro e sugerem que a inibição da atividade das nucleotidases em ratos tratados com Csa seja dependente da Hcy. Os níveis diminuídos de ácido úrico circulante apontam uma relevância in vivo da inibição da hidrólise de nucleotídeos em soro. Contudo, a CsA favorece o surgimento de complicações vasculares através do aumento do número de plaquetas, dos níveis de fibrinogênio e tHcy, que por sua vez altera a hidrólise dos nucleotídeos de adenina em soro, compostos envolvidos na homeostasia cardiovascular. / During the past few years, elevated blood levels of homocysteine (Hcy) have been considered an independent risk factor for cardiovascular disease such as atherosclerosis, peripheral vascular disease, myocardial infarction and venous thromboembolism. These vascular complications can be also related to the ratio adenine nucleotide/adenosine, since extracellular these nucleotides are associated with modulation of processes such as platelet aggregation, vasodilatation, coronary blood flow and inflammation. Furthermore, there are some studies that suggest a relationship between Hcy and plasma adenosine concentrations. The sequential hydrolysis of ATP to adenosine by soluble nucleotidases constitutes one of the systems for rapid inactivation of circulating adenine nucleotides. Moreover, Cyclosporine (CsA), a potent immunosuppressant agent that has been extensively used in transplanted patients, is related to a variety of side effects. Vascular disease is a major cause of morbidity and mortality among transplant recipients, but the underlying mechanisms of vascular injury caused by cyclosporine are poorly understood. Thus, the main objective of this study was to evaluate if Hcy can participate in the modulation of the extracellular adenine nucleotide hydrolysis by rat blood serum and we also examined the effects of long-term CsA administration on total homocysteine (tHcy) levels, adenine-nucleotides hydrolysis, and its putative association with vascular disease in rats. Our results showed that Hcy inhibits in vitro ATP, ADP and AMP hydrolysis in rat blood serum and kinetic analysis showed that these inhibitions are of the uncompetitive type. At the same time, we observed that CsA induced a statistically significant increase in fibrinogen levels, platelets number and tHcy concentration, whereas induced a decrease in ATP, ADP and AMP hydrolysis and uric acid levels. The inhibition of nucleotides hydrolysis correlated negatively with total homocysteine levels and positively with uric acid levels. Here, we demonstrate that CsA long-term treatment induces vascular disturbances, since it might create a favorable scenario for a pro-thrombotic state, increasing platelets and fibrinogen levels. Additionally, it increases tHcy serum concentrations and inhibits serum ATP, ADP and AMP hydrolysis, probably decreasing serum adenosine levels and therefore its beneficial effects on the cardiovascular system. In support to our in vitro studies, the strong inverse correlation between tHcy levels and adenine nucleotides hydrolysis suggests that the inhibition of nucleotidase activities could be Hcy dependent. Low levels of uric acid during CsA treatment point that the inhibition of nucleotide hydrolysis might have in vivo relevance. In summary, CsA might create a favorable scenario for vascular complications by increasing platelets, fibrinogen and serum levels of tHcy, which in turn affects the hydrolysis of serum adenine nucleotides, compounds known to be involved in cardiovascular haemostasis.