O climatério afeta significativamente a vida de milhares de mulheres ao redor do mundo. A evolução do conhecimento em relação à segurança das opções medicamentosas utilizadas para manejo de seus sintomas se faz essencial no atual momento. A terapia hormonal usando estrógeno e progestágeno (TEP) tem sido amplamente prescrita para o manejo dos sintomas climatéricos. O uso da TEP foi recomendado no passado também com o objetivo de prevenção de doença cardiovascular. Porém, ensaios clínicos randomizados recentes falharam em comprovar os benefícios cardiovasculares do regime de TEP mais comumente utilizado (EEC 0.625mg + AMP 2.5mg /dia), tendo também sugerido que este regime está associado a significativo aumento de risco cardiovascular. A doença cardiovascular é a principal causa de mortalidade em países ditos desenvolvidos e em desenvolvimento, como o Brasil. Atualmente, mulheres brasileiras com faixa etária entre 50-59 anos apresentam taxa de mortalidade por DCV de 36%, aumentando este percentual gradativamente nas décadas que se seguem (60-69 anos = 40%, ≥70 anos = 46%). A população de mulheres pós-menopáusicas com Diabete Melito Tipo 2 (DM2) também vem crescendo significativamente em todo o mundo. O Brasil é um dos 10 países do mundo que apresentará o maior número de pessoas com diagnóstico de DM em 2025. A maioria desta população será de mulheres, moradoras de áreas urbanas, com idade entre 45-64 anos. Desta forma, mulheres pós-menopáusicas com DM2 representam um percentual significativo da população, e sabidamente apresentam risco cardiovascular aumentado. Além de ser um grupo de alto risco cardiovascular, estas mulheres freqüentemente necessitam manejo medicamentoso dos sintomas climatéricos. Este estudo visa revisar a literatura existente sobre o uso de TEP em mulheres pósmenopáusicas com DM2, analisando o impacto das diversas combinações sobre marcadores de risco de doença cardiovascular clássicos e não-clássicos. / The menopause has significant impact on thousands of women worldwide. The safety of pharmacological options in the management of menopause symptoms is an essential area of research and development. The hormonal therapy by means of estrogen and progestogen (EPT) has been widely prescribed to manage menopausal symptoms. The use of EPT had been also recommended in the past to prevent cardiovascular disease. However, recent large-scale randomized clinical trials have not only shown no cardiovascular benefit, but also have demonstrated that it is associated with significant increase in cardiovascular risk, at least with the most used regimen (CEE 0.625mg+MPA 2.5mg/day). Cardiovascular diseases (CVD) are the leading cause of death in developed world and in developing countries such as Brazil. Brazilian women, who are currently in the 50-59 age range, are expected to have a CVD mortality rate of 36%, with gradual increase in risk in the following decades (60-69 years-old = 40%, ≥ 70 years-old = 46%). The postmenopausal diabetic women population has also grown significantly worldwide. Brazil is one of the 10 countries in the world that will have the largest population of diabetics by 2025. The majority of this population will be female, living in urban areas and between 45 and 64 years-old. Therefore, post-menopausal diabetic women will represent a significant percentage of people, who knowingly have increased cardiovascular risk, these women frequently need medical management of their menopause symptoms. The aim of this study is to review the existing literature on EPT in post-menopausal diabetic women, analyzing the impact of several regimens over classic and non-classic CVD risk factors.

Esta tese avaliou as respostas fisiológicas à hiperinsulinemia aguda em mulheres na pós-menopausa, verificando os efeitos isolados e associados da terapia hormonal (TH) e do treinamento aeróbico (TF) sobre estas respostas. Assim, 31 mulheres histerectomizadas, saudáveis e na pós-menopausa foram divididas, aleatoriamente e de forma duplo cega, nos grupos: PLA-CO(n=7), TH-CO(n=6), PLA-TF(n=10), TH-TF(n=8). Os grupos TH receberam valerato estradiol (1 mg/dia) e os PLA, placebo. Os grupos TF treinaram em cicloergômetro, 3x/sem em intensidade moderada e os CO permaneceram sedentários. Antes e após 6 meses, foi realizado um clampeamento euglicêmico/hiperinsulinêmico. Em resposta à hiperinsulinemia, houve aumento das catecolaminas plasmáticas, da modulação simpática cardíaca, da pressão arterial sistólica, da frequência cardíaca e do fluxo sanguíneo. Após 6 meses, o TF aumentou a sensibilidade à insulina e reduziu o aumento da noradrenalina durante a hiperinsulinemia. Tanto isoladamente quanto em associação, o TF e a TH impediram a redução do aumento do fluxo sanguíneo durante a hiperinsulinemia, o que foi observado no grupo PLA-CO. Além disso, quando associadas, estas condutas reduziram o aumento da adrenalina durante a hiperinsulinemia. Concluindo: em mulheres pós-menopausadas saudáveis, a hiperinsulinemia aguda aumentou a atividade simpática e promoveu vasodilatação, levando ao aumento da pressão arterial sistólica e da frequência cardíaca, sem alterar a pressão diastólica, respectivamente. O TF aumentou a sensibilidade à insulina, diminuindo a ativação simpática e mantendo a vasodilatação induzida pela hiperinsulinemia, enquanto que a TH teve o mesmo efeito sobre a vasodilatação, sem alterar a sensibilidade à insulina. A associação das duas condutas teve pouco efeito aditivo / This thesis evaluated the physiological responses to acute hyperinsulinemia in post-menopausal women, analyzing the isolated and combines effects of hormone therapy (HT) and aerobic training (AT) on these responses. Thus, 31 healthy, hysterectomized postmenopausal women were randomly divided (in a double-blinded manner) into groups: PLA-CO(n=7), HT-CO(n=6), PLA-AT(n=10), HT-AT(n=8). HT groups received valerato estradiol (1 mg/day) while PLA groups received placebo. AT groups trained on cycle ergometer, 3x/week at moderate intensity, while CO groups stayed sedentary. Before and after 6 months, an euglycemic hyperinsulinemic clamp were performed. Hyperinsulinemia increased plasma catecholamines, sympathetic cardiac modulation, systolic blood pressure, heart rate, and blood flow. After 6 months, AT increased insulin sensitivity and reduced insulin induced increase in norepinephrine. AT and HT, applied alone or together, abolished the decline in insulin induced increase in blood flow that was observed in PLA-CO. Besides, the association of both interventions decreased insulin induced increase in epinephrine. In conclusion: in healthy postmenopausal women, acute hyperinsulinemia increased sympathetic activity but produced vasodilation, which resulted in an increase in systolic blood pressure and heart rate, with no change in diastolic blood pressure, respectively. AT increased insulin sensitivity, decreasing sympathetic activation and maintaining vasodilatory response during hyperinsulinemia, while HT had the same effect on vasodilation without changing insulin sensitivity. The association of both interventions had minor addictive effects

O climatério afeta significativamente a vida de milhares de mulheres ao redor do mundo. A evolução do conhecimento em relação à segurança das opções medicamentosas utilizadas para manejo de seus sintomas se faz essencial no atual momento. A terapia hormonal usando estrógeno e progestágeno (TEP) tem sido amplamente prescrita para o manejo dos sintomas climatéricos. O uso da TEP foi recomendado no passado também com o objetivo de prevenção de doença cardiovascular. Porém, ensaios clínicos randomizados recentes falharam em comprovar os benefícios cardiovasculares do regime de TEP mais comumente utilizado (EEC 0.625mg + AMP 2.5mg /dia), tendo também sugerido que este regime está associado a significativo aumento de risco cardiovascular. A doença cardiovascular é a principal causa de mortalidade em países ditos desenvolvidos e em desenvolvimento, como o Brasil. Atualmente, mulheres brasileiras com faixa etária entre 50-59 anos apresentam taxa de mortalidade por DCV de 36%, aumentando este percentual gradativamente nas décadas que se seguem (60-69 anos = 40%, ≥70 anos = 46%). A população de mulheres pós-menopáusicas com Diabete Melito Tipo 2 (DM2) também vem crescendo significativamente em todo o mundo. O Brasil é um dos 10 países do mundo que apresentará o maior número de pessoas com diagnóstico de DM em 2025. A maioria desta população será de mulheres, moradoras de áreas urbanas, com idade entre 45-64 anos. Desta forma, mulheres pós-menopáusicas com DM2 representam um percentual significativo da população, e sabidamente apresentam risco cardiovascular aumentado. Além de ser um grupo de alto risco cardiovascular, estas mulheres freqüentemente necessitam manejo medicamentoso dos sintomas climatéricos. Este estudo visa revisar a literatura existente sobre o uso de TEP em mulheres pósmenopáusicas com DM2, analisando o impacto das diversas combinações sobre marcadores de risco de doença cardiovascular clássicos e não-clássicos. / The menopause has significant impact on thousands of women worldwide. The safety of pharmacological options in the management of menopause symptoms is an essential area of research and development. The hormonal therapy by means of estrogen and progestogen (EPT) has been widely prescribed to manage menopausal symptoms. The use of EPT had been also recommended in the past to prevent cardiovascular disease. However, recent large-scale randomized clinical trials have not only shown no cardiovascular benefit, but also have demonstrated that it is associated with significant increase in cardiovascular risk, at least with the most used regimen (CEE 0.625mg+MPA 2.5mg/day). Cardiovascular diseases (CVD) are the leading cause of death in developed world and in developing countries such as Brazil. Brazilian women, who are currently in the 50-59 age range, are expected to have a CVD mortality rate of 36%, with gradual increase in risk in the following decades (60-69 years-old = 40%, ≥ 70 years-old = 46%). The postmenopausal diabetic women population has also grown significantly worldwide. Brazil is one of the 10 countries in the world that will have the largest population of diabetics by 2025. The majority of this population will be female, living in urban areas and between 45 and 64 years-old. Therefore, post-menopausal diabetic women will represent a significant percentage of people, who knowingly have increased cardiovascular risk, these women frequently need medical management of their menopause symptoms. The aim of this study is to review the existing literature on EPT in post-menopausal diabetic women, analyzing the impact of several regimens over classic and non-classic CVD risk factors.

INTRODUÇÃO. Mulheres pós-menopáusicas apresentam maior risco de desenvolvimento de doença arterial coronariana. Estudos observacionais demonstraram que a terapia de reposição hormonal produz efeitos benéficos no perfil lipídico e na modulação autonômica cardíaca. O aumento da variabilidade da freqüência cardíaca (VFC), até então atribuído à reposição hormonal, não foi testado em estudos randomizados, placebo-controlados, delineados para permitir a comparação entre as duas formas mais utilizadas de reposição hormonal. A VFC de 24 horas calculada pelo método não linear Mapa de Retorno Tridimensional permite avaliar tanto a modulação vagal como a simpática. OBJETIVOS Avaliar a modulação autonômica cardíaca de mulheres pósmenopáusicas através da análise da VFC no domínio do tempo e dos índices do Mapa de Retorno Tridimensional no ECG de 24 horas. Testar a hipótese de que a reposição hormonal contínua, seja com estradiol isolado (TRE), seja com estradiol associado à noretisterona (TRH), por um período de três meses, aumenta a VFC nessas mulheres. MÉTODOS Quarenta mulheres pós-menopáusicas (46 a 63 anos; média = 54,6 ± 4,2) foram randomizadas para um dos três tratamentos, de forma contínua: TRH, estrogenioterapia (TRE) ou placebo, por três meses consecutivos. Previamente, todas as mulheres foram submetidas a exames clínico, ginecológico e laboratorial (glicose, estradiol, HDL, LDL, triglicerídios; mamografia e ultrassonografia transvaginal). O ECG de 24 horas foi gravado em cada paciente, antes e após o tratamento, para calcular os índices da VFC. RESULTADOS Não houve diferença estatisticamente significativa entre os três grupos, após 3 meses de tratamento, nos índices da VFC e do Mapa de Retorno Tridimensional. A TRH diferiu da TRE apenas quanto ao perfil lipídico. A associação com a noretisterona provocou uma redução de 12,4 % no HDL (p = 0,008). CONCLUSÃO Em mulheres pós-menopáusicas, a terapia de reposição hormonal contínua com estradiol, ou com estradiol associado à noretisterona, por um período de 3 meses, não altera a modulação autonômica cardíaca avaliada pela VFC. / Background: Postmenopausal women are at greater risk of coronary heart disease. Observational studies have demonstrated that hormone replacement therapy (HRT) improves lipid profile and cardiac autonomic modulation. The cardioprotective effect attributed to HRT has not been tested in randomized, placebo-controlled trials to compare the two most frequently used regimens. This study evaluates cardiac autonomic modulation in postmenopausal women using time domain indices of heart rate variability (HRV) and indices derived from the three-dimensional return map, and investigates whether continuous HRT for three months, either with estradiol alone (ERT) or with estradiol and norethisterone (HRT), increases HRV in postmenopausal women. Methods: Forty postmenopausal women aged 46 to 63 years were consecutively and randomly assigned to one of three treatment groups: HRT, ERT, or placebo. For all women, clinical, gynecological and laboratory data (glucose, estradiol, HDL, LDL, triglycerides, mammography and transvaginal sonography) were collected. Patients underwent 24-h ECG before and after the treatment to evaluate HRV indices. Results: Time domain indices of HRV as well as indices derived from the threedimensional return map presented no significant changes after interventions. The only significant difference between HRT and ERT groups was in lipid profile. HDL cholesterol levels decreased 12.4% (p = 0.008) for women who used HRT. Conclusion: In postmenopausal women, continuous hormone replacement therapy with estradiol or estradiol with norethisterone for 3 months does not affect cardiac autonomic modulation evaluated by HRV.

Orientadores: Cristina Laguna Benetti Pinto, Cesar Cabello dos Santos / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-08T23:14:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Soares_PatriciaMagda_M.pdf: 577708 bytes, checksum: 8c6bf6d9b0ca54c8a95e75182572343d (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: Introdução: A falência ovariana prematura (FOP) provoca graves conseqüências devido ao estado prolongado de hipoestrogenismo, havendo indicação precisa de reposição hormonal para minimizar tais alterações. Estudos mostram que a terapia hormonal pode aumentar o risco de câncer de mama em mulheres na pósmenopausa, porém as conseqüências em mamas de mulheres jovens ainda são desconhecidas. Objetivo: Avaliar os efeitos da terapia hormonal com Estrogênio Eqüino Conjugado (EEC) associado ao Acetato de Medroxiprogesterona (AMP) cíclico ou contínuo sobre a densidade mamária de mulheres com falência ovariana prematura. Sujeitos e Métodos: Foi realizado um estudo tipo corte transversal em 31 mulheres com FOP atendidas no Ambulatório de Ginecologia-Endócrina do Departamento de Tocoginecologia da Faculdade de Ciências Médicas da Unicamp. Todas realizaram mamografia, sendo feita a digitalização destas mamografias. O grupo de estudo foi comparado a um grupo de controle composto por 31 mulheres eumenorréicas pareadas por idade em anos completos, que também realizaram mamografia. Um segundo grupo de controle composto por 31 mulheres na pós-menopausa, utilizando terapia hormonal com Estrogênio Eqüino conjugado associado ao Acetato de Medroxiprogesterona, pareadas pelo tempo de terapia hormonal em meses (± 11 meses) que também realizou mamografia para comparação. A densidade mamária dos três grupos foi quantificada pela técnica de digitalização das imagens mamográficas recebendo valores de 0 a 100%. Utilizamos ainda para a avaliação da densidade mamária o Método de Wolfe, porém subestratificado em duas categorias: mamas densas (incluindo os padrões N1 e P1, ou seja, com densidade mamária < 25%) e não-densas (incluindo os padrões P2 e Dy, ou seja, com densidade mamária = 25%). Análise Estatística: Os dados idade e IMC foram avaliados pela média e desvios-padrão. Para comparação da densidade mamária, avaliada pelo método da digitalização de imagens, foi utilizado o teste de ANOVA e, quando analisada pelo método de Wolfe, utilizou-se o teste Qui-Quadrado (X2). Para avaliar as variáveis paridade, tempo de falência gonadal e tempo de terapia hormonal foi utilizado o teste T de Student e o teste não-paramétrico de Mann-Whitney e, para a variável amamentação utilizou-se o teste Qui-Quadrado. O nível de significância assumido foi de 5%. O software utilizado para a análise estatística foi o SPSS 15.0 para Windows/2006. Resultados: As médias das densidades mamárias das mulheres com FOP e eumenorréicas, pela técnica de digitalização, foram de 24,1% (DP ±14,6) e de 21,8% (DP ±11,3), respectivamente (p= 0,50), sem diferenças entre os grupos. Também a avaliação pelo método de Wolfe não mostrou diferença significativa entre os grupos. As médias das densidades mamárias das mulheres com FOP e das mulheres na pós-menopausa foram de 24,1% (DP ±14,6) e de 18,1% (DP ±17,2), respectivamente (p= 0,15), sem diferença entre os grupos, o mesmo ocorrendo quando a análise foi realizada pelo método de Wolfe. Conclusão: Apresentamos uma evidência inicial de que a reposição hormonal com Estrogênio Eqüino Conjugado associado ao Acetato de Medroxiprogesterona parece não aumentar a densidade mamária de mulheres com FOP quando comparadas a mulheres com função gonadal preservada de mesma idade e quando comparadas a mulheres após a menopausa, pareadas pelo tempo de reposição hormonal / Abstract: Introuction: Premature ovarian failure (POF) may lead to serious consequences due to a prolonged low estrogen state and there is a precise indication for hormone replacement therapy to minimize such alterations. Studies have evaluated the impact of hormone therapy on the breasts of postmenopausal women, however the consequences of treatment on the breasts of younger women are still unknown. Objective: To evaluate the effects of hormone therapy with Conjugated Equine Estrogen (CEE) associated with cyclic or continuous Medroxyprogesterone Acetate (MPA) on breast density in women affected by premature ovarian failure, compared to breast density in age-matched eumenorrheic women, and also to breast density in postmenopausal women who had been receiving hormone therapy for the same amount of time. Subjects and Methods: A cross-sectional study was conducted involving 31 women with premature ovarian failure seen at the Gynecologic Endocrinology Outpatient Clinical Facility of the Department of Obstetrics and Gynecology in the UNICAMP Medical School. All women underwent mammography and digitization of mammogram films was performed. The study group was compared to a control group composed of 31 eumenorrheic women paired by age in years, who had also undergone mammography. A second control group consisting of 31 postmenopausal women, using hormone therapy with Conjugated Equine Estrogen associated with Medroxyprogesterone Acetate, paired by length of hormone replacement therapy in years (±11 months), also underwent mammography for comparison. Breast density in the three groups was quantified by a digitizing technique of mammographic images and also by the Wolfe classification system, stratified into two categories: dense and non-dense. Statistical and Analysis: Age and BMI were data assessed by the mean and standard deviations. For comparison of breast density, calculated by an image digitization method, the ANOVA test was used. When breast density was analysed by the Wolfe system, the chi-square test was used (X2). The Student¿s T-test and the Mann-Whitney¿s nonparametric test were used to evaluate the following variables: parity, time since gonadal failure and duration of hormone therapy. The Chi-Square test (X2) was used to evaluate the breastfeeding variable. The significance level was set at 5%. For statistical analysis, the SPSS 15.0 software for Windows/2006 was used. Results: The mean mammographic breast densities in women with POF who were eumenorrheic, using the digitization technique were 24.1% (±14.6) and 21.8% (±11.3), respectively (p= 0.50) and no differences were observed between the groups. Evaluation by the Wolfe system also showed no significant difference among the groups. The mean breast densities in women with POF and in postmenopausal women were 24.1% (±14.6) and 18.1% (±17.2), respectively (p= 0.15) and no difference was observed among the groups, the same occurring when analysis was performed by the Wolfe system. Conclusion: We have presented initial evidence that hormone replacement therapy with CEE + MPA does not increase breast density in women with POF, when compared to agematched women with preserved gonadal function or postmenopausal women paired by length of hormone replacement therapy. Follow-up of the POF group is now being carried out for future prospective studies / Mestrado / Tocoginecologia / Mestre em Tocoginecologia

Made available in DSpace on 2016-08-16T18:18:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 TESE SELMA DO NASCIMENTO SILVA.pdf: 3613537 bytes, checksum: e7528662a8a3d2ec2dc6bf7166cc0e52 (MD5) Previous issue date: 2012-10-02 / The hypoestrogenism in climacteric is associated with vasomotor symptoms, cardiovascular disease, osteoporosis and urogenital changes. At this stage of life of women, hormone replacement HRT can alleviate some consequences of decreased estrogen caused by ovarian failure. However, estrogen therapy may cause adverse effects such as breast tenderness, uterine bleeding and increase the relative risk for cancers of the breast and endometrium. Morus nigra L. (mulberry) is a plant species most used in Brazil for the treatment of menopausal symptoms. Thus, this study aims to assess the likely effects phytoestrogenics the hydroalcoholic extract (HE) from the leaves of M. nigra in ovariectomized female rats. Therefore, the dried leaves were pulverized and soaked in 70% ethanol in the proportion 1:3 (v/v) to obtain the HE (yield=21.90%). The HE was subjected to evaluation of the antioxidant activity by capturing free radical 2,2-diphenyl-1-picryl-hidrazil, analyzed by liquid chromatography coupled to mass spectrum (LC-MS/MS) for identification of compound and then partitioned with hexane, chloroform, ethyl acetate and methanol/water. The safety of extract was determined by the test of acute toxicity in mice at doses of 0.1 to 10.0 g/kg orally (p.o.). To evaluate the estrogenic activity of the extract from M. nigra leaves, the rats were divided into two control groups: sham-operated (SHAM) and ovariectomized (OVX), which received 0.1 mL/100 g saline, and two test groups: ovariectomized and treated with a solution estroprogestative (OVX-EP-50g/kg) and ovariectomized and treated with HE M. nigra 500mg/kg (OVX-HE500), n = 8-10, daily, p.o., for 14 weeks. Throughout the treatment period were analyzed the frequency stage of the estrous cycle, food intake and body weight. At the end of treatment were evaluated biochemical parameters and hormone, histomorphometry of the uterus, vagina and breast. Furthermore, the influence of M. nigra on the proliferation of breast tumor cell line MCF-7 was determined by MTT method. HE showed high antioxidant activity when compared to standard quercetin. The analysis by LC-MS/MS EH compared with literature data allowed the identification of flavonoids (kaempferol and quercetin) and quinic acid derivatives (caffeoylquinic acid and isomers dicaffeoylquinic acid). In the analysis of the estrous cycle, the group OVX-HE500 showed an increase in proestrous and estrous phases at 15.25% and 26.6%, respectively, when compared to OVX group. Ovariectomy caused an increase in body mass, which was prevented by treatment with HE and EP solution. The weight of abdominal adipose tissue was also significantly lower in groups OVX-HE and OVX-EP compared to the OVX group. Ovariectomy also induced atrophy of uterine tissue (OVX group) compared to SHAM group, indicating the efficiency of the surgical procedure, and the administration of EP significantly increased uterine weight compared with OVX group. Average uterine weight of the OVX-HE group was also higher than the OVX group, but smaller than the OVX-EP group. In the histological analysis, it was observed that the characteristics of the squamous epithelium of the vagina of OVX-EP group (57.79 ± 1.49m), relative to thickness, were similar to that of SHAM group (50 66 ± 1.60m). After 14 weeks of administration of HE was a partial reversal of vaginal atrophy (37.34 ± 1.77m), when compared to the OVX group (12.92 ± 0.53m), showing maturation of this tissue with the treatment, however, the HE did not alter breast tissue, unlike the stimulus EP-induced. Regarding biochemistry was observed that the treatments (HE and EP) reduced concentrations of triglycerides in 27.5% and 23.8% respectively, when compared to OVX. In in vitro tests, the data indicate that the HE M. nigra acts as a weak phytoestrogen and protects against cell proliferation of human breast carcinoma (MCF-7). In acute toxicity study, the treatment of mice with HE did not produce behavioral changes or deaths. Together, the data demonstrate that the HE M. nigra L. has beneficial effects in models of induced menopause in rats, decreased uterine and vaginal atrophy, without changing the mammary structure, improving triglyceride levels and shows up secure and potent oxidant activity. These effects may be related to their flavonoid constituents, and thus the plant species may be useful in controlling symptoms of menopause as an alternative to Hormone Replacement Therapy. / O hipoestrogenismo no climatério associa-se com sintomas vasomotores, doenças cardiovasculares, osteoporose e alterações urogenitais. Nesta fase da vida da mulher, a reposição hormonal pode amenizar algumas consequências da diminuição estrogênica ocasionada pela falência ovariana. Porém, a terapia estrogênica pode ocasionar efeitos adversos como mastalgia, sangramentos uterinos, além de aumentar o risco relativo para neoplasias de mama e endométrio. Morus nigra L. (amora) é uma das espécies vegetais mais utilizadas no Brasil para o tratamento dos sintomas do climatério. Assim, o presente estudo objetiva avaliar os prováveis efeitos fitoestrogênicos do extrato hidroalcoólico (EH) das folhas de M. nigra em ratas Wistar ovariectomizadas. Para tanto, as folhas secas foram pulverizadas e maceradas em etanol a 70% na proporção 1:3 (v/v), para obtenção do EH (rendimento=21,90%). O EH foi submetido à avaliação da atividade antioxidante pela captura do radical livre 2,2-difenil-1-picril-hidrazila, analisado por cromatografia líquida acoplada ao espectro de massa (LC-MS/MS) para identificação de composto e, em seguida, particionado com hexano, clorofórmio, acetato de etila e metanol/água. A segurança do extrato foi determinada pelo teste de toxidade aguda em camundongos, nas doses de 0,1 10,0g/kg, por via oral (v.o.). Para avaliar a atividade estrogênica do extrato das folhas de M. nigra, as ratas foram divididas em dois grupos controle: falso-operados (SHAM) e ratas ovariectomizadas (OVX), que receberam 0,1mL/100g de solução salina; e dois grupos teste: ovariectomizadas e tratadas com solução estroprogestativa (OVX-EP-50g/Kg) e ovariectomizadas e tratadas com EH de M. nigra 500mg/kg (OVX-EH500), n=8-10, diariamente, por v.o., durante 14 semanas. Durante todo o período de tratamento foram analisadas a frequência das fases do ciclo estral, a ingestão de alimentos e o peso corporal. Ao final do tratamento foram avaliados os parâmetros bioquímicos e hormonais, histomorfometria do útero, vagina e mama. Além disso, a influência de M. nigra sobre a proliferação de células tumorais de mama da linhagem MCF-7 foi determinada pelo método MTT. O EH apresentou alta atividade antioxidante quando comparada ao padrão quercetina. Na análise do EH por LC-MS/MS em comparação com dados da literatura permitiu a identificação de flavonoides (caempferol e quercetina) e derivados do ácido quínico (ácido cafeoilquínico e isômeros de ácido dicafeoilquínico). Na análise do ciclo estral, o grupo OVX-EH500 apresentou um aumento nas fases estro e proestro em 15,25% e 26,6%, respectivamente, quando comparado ao grupo OVX. A ovariectomia promoveu um aumento no peso corporal, que foi inibido pelo tratamento com o EH e solução EP. O peso do tecido adiposo abdominal também foi significativamente menor nos grupos OVX-EP e OVX-EH, quando comparados ao grupo OVX. A ovariectomia também induziu atrofia do tecido uterino (Grupo OVX) em comparação ao grupo SHAM, indicando a eficiência do procedimento cirúrgico; e a administração de EP aumentou significativamente o peso do útero em comparação com grupo OVX. A média do peso uterino do grupo OVX-EH também foi maior do que o grupo OVX, porém menor que o grupo OVX-EP. Quanto à análise histológica, observou-se que as características do epitélio escamoso da vagina do grupo OVX-EP (57,79 ± 1,49m), em relação à espessura, se assemelharam à das ratas do grupo SHAM (50,66 ± 1,60m). Após 14 semanas de administração de EH houve uma reversão parcial da atrofia vaginal (37,34 ± 1,77m), quando comparado ao grupo OVX (12,92 ± 0,53 m), mostrando maturação deste tecido com o tratamento; entretanto, o EH não alterou o tecido mamário, diferente do estímulo induzido pelo EP. Em relação à bioquímica foi observado que os tratamentos (EH e EP) reduziram as concentrações de triglicérides em 27,5% e 23,8% respectivamente, quando comparado ao grupo OVX. Nos testes in vitro, os dados indicam que o EH de M. nigra atua como um fraco fitoestrógeno e protege contra a proliferação de células de carcinoma de mama humano (MCF-7). No estudo toxicológico agudo, o tratamento de camundongos com o EH não produziu alterações comportamentais nem mortes. Em conjunto, os dados demonstram que o EH de M.nigra apresenta efeitos benéficos em modelos de hipoestrogenismo induzida em ratas, diminuindo a atrofia uterina e vaginal, sem alterar a estrutura mamária, melhorando os níveis de triglicérides, tendo potencial antioxidante, além de mostrar-se seguro. Esses efeitos podem estar relacionados com seus constituintes flavonoídicos, e dessa forma, a espécie vegetal pode ser útil no controle de sintomas da menopausa como uma alternativa para Terapia de Reposição Hormonal.

A pós-menopausa é marcada por alterações fisiológicas hemodinâmicas e metabólicas. A terapia de reposição estrogênica é uma forma de amenizar as conseqüências da deficiência hormonal e o exercício físico contribui significativamente para a redução do risco cardiovascular. O objetivo desse estudo foi avaliar em mulheres pós-menopausadas os efeitos isolados e associados da terapia oral estrogênica (TRH) e do treinamento físico aeróbio (TF) nas respostas hemodinâmicas e neurais basais e durante os exercícios com handgrip. Quarenta e cinco mulheres (51±3 anos), histerectomizadas, com e sem ovários, saudáveis, realizaram uma sessão experimental e, posteriormente foram divididas em 4 grupos SED-PLA (n=11), SED-TRH (n=14), TF-PLA (n=12) e TF-TRH (n=8). Os grupos TRH e receberam valerato de estradiol 1mg/dia; PLA receberam placebo; TF, realizaram exercício aeróbio em cicloergômetro por 50 minutos, 3 vezes por semana e SED permaneceram sedentárias. Todas as voluntárias participaram de uma segunda sessão experimental após 6 meses de acompanhamento. Nas sessões experimentais foram avaliadas a atividade nervosa simpática periférica (ANSP - microneurografia), pressão arterial, freqüência cardíaca (FC - método oscilométrico Dixtal no membro inferior), fluxo sangüíneo do antebraço (FSA - pletismografia) em um período basal e durante exercícios estático e dinâmico com handgrip a 30% da força de contração máxima. Para análise estatística foi utilizada ANOVA. O TF isoladamente diminuiu ANSP de 40±7 a 34±4 impulsos/min, (P=0,01) e aumentou FSA de 1,92±0,96 a 2,65±1,34 ml(min.100ml), P=0,03 no período basal. TRH e TF associados reduziram a FC no período basal de 65±8 para 62±7 bpm (P=0,01) e durante o exercício estático e dinâmico com handgrip. A TRH de maneira isolada ou associada ao TF diminuiu as respostas de FC durante os exercícios estático e dinâmico com handgrip. Em conclusão, as intervenções de maneira isolada ou associada promovem alterações hemodinâmicas e neurais que podem contribuir para redução do risco cardiovascular de mulheres pós-menopausadas saudáveis. / The post-menopause is marked by physiological hemodynamic and metabolic changes. The estrogen replacement therapy is a way to reduce the consequences of hormone deficiency and physical exercise contributes significantly to the reduction of cardiovascular risk. The aim of this study was to evaluate in post-menopausal women the isolated and associated effects of oral estrogen therapy (TRH) and physical training (TF) in the neural and hemodynamic responses during baseline and \"handgrip\" exercises. Forty-five women (51 ± 3 years), hysterectomized, with or without ovaries, healthy, participated of an initial session and then they were divided into 4 groups SEDPLA (n = 11), SED-TRH (n = 14), TF-PLA (n = 12) and TF-TRH (n = 8). The TRH groups received estradiol valerate 1 mg / day; PLA placebo; TF, performed aerobic exercise on a cycle ergometer for 50 minutes, 3 times a week and SED remained sedentary. All subjects participated in a second experimental session after 6 months of follow-up. In the experimental sessions peripheral sympathetic nerve activity (ANSP - microneurography), blood pressure, heart rate (FC - oscillometry - Dixtal lower limb), forearm blood flow (FSA - plethysmography) were evaluated at the baseline period and during static and dynamic \"handgrip\" exercises at 30% of the maximum force. ANOVA was used for the statistica analysis. The TF alone decreased ANSP from 40 ± 7 to 34 ± 4 bursts/min, P = 0.01 and increased FSA 1.92 ± 0.96 to 2.65 ± 1.34 ml (min.100ml), P = 0.03 at the baseline. The association of TRH and TF reduced HR at the baseline from 65 ± 8 to 62 ± 7 bpm (P=0.01) and during exercise with static and dynamic \"handgrip\". HRT alone or associated with TF decreased the HR responses during static and dynamic \"handgrip exercises. In conclusion, the interventions alone or in an associated way promote neural and hemodynamic changes that may contribute to cardiovascular risk reduction in healthy postmenopausal women.

A pós-menopausa é marcada por alterações fisiológicas hemodinâmicas e metabólicas. A terapia de reposição estrogênica é uma forma de amenizar as conseqüências da deficiência hormonal e o exercício físico contribui significativamente para a redução do risco cardiovascular. O objetivo desse estudo foi avaliar em mulheres pós-menopausadas os efeitos isolados e associados da terapia oral estrogênica (TRH) e do treinamento físico aeróbio (TF) nas respostas hemodinâmicas e neurais basais e durante os exercícios com handgrip. Quarenta e cinco mulheres (51±3 anos), histerectomizadas, com e sem ovários, saudáveis, realizaram uma sessão experimental e, posteriormente foram divididas em 4 grupos SED-PLA (n=11), SED-TRH (n=14), TF-PLA (n=12) e TF-TRH (n=8). Os grupos TRH e receberam valerato de estradiol 1mg/dia; PLA receberam placebo; TF, realizaram exercício aeróbio em cicloergômetro por 50 minutos, 3 vezes por semana e SED permaneceram sedentárias. Todas as voluntárias participaram de uma segunda sessão experimental após 6 meses de acompanhamento. Nas sessões experimentais foram avaliadas a atividade nervosa simpática periférica (ANSP - microneurografia), pressão arterial, freqüência cardíaca (FC - método oscilométrico Dixtal no membro inferior), fluxo sangüíneo do antebraço (FSA - pletismografia) em um período basal e durante exercícios estático e dinâmico com handgrip a 30% da força de contração máxima. Para análise estatística foi utilizada ANOVA. O TF isoladamente diminuiu ANSP de 40±7 a 34±4 impulsos/min, (P=0,01) e aumentou FSA de 1,92±0,96 a 2,65±1,34 ml(min.100ml), P=0,03 no período basal. TRH e TF associados reduziram a FC no período basal de 65±8 para 62±7 bpm (P=0,01) e durante o exercício estático e dinâmico com handgrip. A TRH de maneira isolada ou associada ao TF diminuiu as respostas de FC durante os exercícios estático e dinâmico com handgrip. Em conclusão, as intervenções de maneira isolada ou associada promovem alterações hemodinâmicas e neurais que podem contribuir para redução do risco cardiovascular de mulheres pós-menopausadas saudáveis. / The post-menopause is marked by physiological hemodynamic and metabolic changes. The estrogen replacement therapy is a way to reduce the consequences of hormone deficiency and physical exercise contributes significantly to the reduction of cardiovascular risk. The aim of this study was to evaluate in post-menopausal women the isolated and associated effects of oral estrogen therapy (TRH) and physical training (TF) in the neural and hemodynamic responses during baseline and \"handgrip\" exercises. Forty-five women (51 ± 3 years), hysterectomized, with or without ovaries, healthy, participated of an initial session and then they were divided into 4 groups SEDPLA (n = 11), SED-TRH (n = 14), TF-PLA (n = 12) and TF-TRH (n = 8). The TRH groups received estradiol valerate 1 mg / day; PLA placebo; TF, performed aerobic exercise on a cycle ergometer for 50 minutes, 3 times a week and SED remained sedentary. All subjects participated in a second experimental session after 6 months of follow-up. In the experimental sessions peripheral sympathetic nerve activity (ANSP - microneurography), blood pressure, heart rate (FC - oscillometry - Dixtal lower limb), forearm blood flow (FSA - plethysmography) were evaluated at the baseline period and during static and dynamic \"handgrip\" exercises at 30% of the maximum force. ANOVA was used for the statistica analysis. The TF alone decreased ANSP from 40 ± 7 to 34 ± 4 bursts/min, P = 0.01 and increased FSA 1.92 ± 0.96 to 2.65 ± 1.34 ml (min.100ml), P = 0.03 at the baseline. The association of TRH and TF reduced HR at the baseline from 65 ± 8 to 62 ± 7 bpm (P=0.01) and during exercise with static and dynamic \"handgrip\". HRT alone or associated with TF decreased the HR responses during static and dynamic \"handgrip exercises. In conclusion, the interventions alone or in an associated way promote neural and hemodynamic changes that may contribute to cardiovascular risk reduction in healthy postmenopausal women.

O exercício aeróbico é recomendado para indivíduos pré-hipertensos como prevenção da hipertensão arterial. Uma única sessão de exercício aeróbico promove hipotensão pósexercício. Estudos prévios com normotensos observaram menor hipotensão pós-exercício pela manhã do que ao final da tarde, porém, estes estudos não incluíram uma situação controle (sem exercício) e avaliaram apenas alguns determinantes hemodinâmicos desse fenômeno. Dessa forma, o objetivo deste estudo foi analisar e comparar a resposta da pressão arterial (PA) e seus determinantes hemodinâmicos e mecanismos autonômicos após uma sessão de exercício aeróbico realizado pela manhã (9:00 h) e ao final do dia (18:30 h), relacionando os resultados obtidos com os efeitos deste exercício em alguns marcadores neuro-hormonais do ritmo circadiano. Para tanto, 16 homens pré-hipertensos participaram de 4 sessões experimentais conduzidas em ordem aleatória: duas pela manhã e duas ao final do dia. Em cada fase do dia, foram realizadas uma sessão controle (repouso) e outra de exercício (cicloergômetro, 45 min, 50% VO2pico). A PA clínica, o débito cardíaco (DC), a resistência vascular periférica (RVP), o volume sistólico (VS), a frequência cardíaca (FC), a modulação autonômica cardíaca e vasomotora, a sensibilidade barorreflexa, o fluxo sanguíneo muscular, a capacidade vasodilatadora e as concentrações plasmáticas de noradrenalina e adrenalina foram medidos antes e após a intervenção em cada sessão. Além disso, a PA ambulatorial de 24 horas foi medida após as sessões e a concentração do metabólito da melatonina 6- sulfatoximelatonina produzida durante a noite anterior e posterior a cada sessão foi dosada. Os dados foram analisados pela ANOVA de 2 ou 3 fatores repetidos bem como pelo teste t ou teste de wilcoxon pareado e as associações foram calculadas pelas correlações de Pearson e Spearman. Foi aceito como significante P0,05. O exercício promoveu maior redução da PA sistólica pela manhã do que ao final do dia (-7±3 vs -3±4 mmHg, P<0,05), enquanto que a PA diastólica diminuiu de forma semelhante nestas duas fases do dia (-3±3 vs -3±3 mmHg, respectivamente). O DC diminuiu e a RVP tendeu a aumentar pós-exercício pela manhã, enquanto que estas variáveis não se modificaram pós-exercício ao final do dia (-460±771ml/min e +2,0±3,8 mmHg.min/l; +148±633ml/min e -1,4±2,8 mmHg.min/l, respectivamente). O VS diminuiu similarmente pós-exercício em ambas as fases do dia (- 12±15 vs. -9±10 ml, P<0,05), enquanto que a FC aumentou mais ao final do dia (+7±5 vs. +10±5 bpm, P<0,05). Isto ocorreu, devido ao exercício promover aumento do balanço simpatovagal (BF/AF) somente ao final do dia (+1,5±1,6, P<0,05), enquanto que a modulação vasomotora (BFPAS) pós-exercício diminuiu apenas pela manhã (-0,5±0,9 mmHg2, P<0,05). A sensibilidade barorreflexa espontânea, avaliada pelo do ganho médio de sequências positivas e negativas (SBR±) diminuiu pós-exercício nas duas fases do dia. O exercício não teve nenhum efeito sobre o fluxo sanguíneo e a capacidade vasodilatadora do braço, mas aumentou a capacidade vasodilatadora da perna apenas quando o exercício foi realizado ao final do dia (+116±172 ua, P<0,05). Nas medidas ambulatoriais, o exercício realizado ao final do dia reduziu a PA de sono e no período entre a 5 e 7ª hora pós-exercício. O exercício não teve nenhum efeito sobre os níveis de noradrenalina, adrenalina e 6-sulfatoximelatonina. Dessa forma, não houve correlações consistentes entre o efeito do exercício nos níveis hormonais e nas variáveis hemodinâmicas, autonômicas e ambulatoriais em nenhuma das fases do dia. Em conclusão, em pré-hipertensos, uma única sessão de exercício aeróbico reduz a PA pósexercício tanto quando o exercício é realizado pela manhã quanto ao final do dia, mas o maior efeito hipotensor é observado quando o exercício é realizado pela manhã para a PA sistólica. Este maior efeito hipotensor sistólico se deve à queda do DC pela manhã, que ocorre devido à diminuição do volume sistólico e menor aumento da FC pós-exercício nesta fase do dia, o que é provocado pelo menor aumento do balanço simpatovagal e se acompanha de menor aumento na capacidade vasodilatadora da musculatura ativa nesta fase do dia. O efeito hipotensor do exercício, no entanto, ao final do dia se reflete em redução da PA de sono pósexercício. Os efeitos do exercício aeróbico, realizado em diferentes fases do dia, sobre a PA clínica e ambulatorial e seus mecanismos hemodinâmicos, autonômicas e vasculares não se relacionam aos efeitos deste exercício sobre as catecolaminas e a produção de melatonina / Aerobic exercise is recommended for prehypertensive individuals to prevent hypertension development. An aerobic exercise bout promotes post-exercise hypotension, and previous studies with normotensive individuals reported that post-exercise hypotension is lower when exercise is conducted in the morning than in the evening. However, these studies have not included a control situation (without exercise) and only evaluated some hemodynamic determinants of this phenomenon. Thus, the aim of this study was to analyze and to compare blood pressure (BP) responses and their hemodynamic determinants and autonomic mechanisms after an aerobic exercise performed in the morning (9:00a.m) and the evening 6:30p.m), associating these results with the effects of this exercise in some neurohormonal markers of circadian rhythms. For this, 16 prehypertensive men underwent 4 experimental sessions conducted in random order: two in the morning and two in the evening. At each time of day, one control (rest) and one exercise (cycle ergometer, 45 min, 50% of VO2peak) sessions were performed. Clinic BP, cardiac output (CO), systemic vascular resistance (SVR), stroke volume (SV), heart rate (HR), cardiac autonomic modulation, vasomotor modulation, baroreflex sensitivity, muscle blood flow, vasodilation and plasma concentrations of norepinephrine and epinephrine were measured before and after the intervention in each session. In addition, ambulatory BP was measured for 24 hours after the experimental sessions and the concentration of melatonin metabolite 6-sulfatoxymelatonin produced during the sleep before and after each session was assessed. Data were analyzed by 2 or 3-way ANOVA for repeated measures as well as by paired t test or Wilcoxon test, and the associations between variables were calculated by Pearson and Spearman correlations. P 0.05 was accepted as significant. Exercise produced a greater systolic BP reduction in the morning than the evening (-7 ± 3 -3 ± 4 mmHg, P<0.05), while the diastolic blood pressure decreased similarly in both times of day (-3±3 vs -3±3 mmHg, respectively, P<0.05). CO decreased and SVR tended to increased after exercise in the morning, while these variables did not change after exercise in the evening (-460 ± 771ml/min and +2.0 ± 3.8 mmHg.min/l; +148 633ml/min ± 2.8 and -1.4 ± mmHg.min/l , respectively). VS decreased similarly after exercise in both times of day (-12 ± 15 vs -9 ± 10 ml, P<0.05), while the HR increased more in the evening (+7 ± 5 vs +10 ± 5 bpm, P<0.05). This occurred because exercise increased sympathovagal balance only in the evening (+1.5 ± 1.6, P<0.05), whereas vasomotor modulation decreased only after exercise performed in the morning (-0.5 ± 0.9 mmHg2, P<0.05). Spontaneous baroreflex sensitivity, measured by the average gain of positive and negative sequences (± SBR) decreased after the exercise in both times of day. The exercise did not affect arm blood flow and vasodilatory capacity, but increased leg vasodilation when exercise was performed in the evening (+116 ± 172 au, P<0.05). In regard to ambulatory measures, the exercise performed in the evening reduced asleep BP and BP measured 5-7hr post-exercise. The exercise did not have any effect in the norepinephrine, epinephrine and 6- sulphatoxymelatonin. Thus, there was not consistent correlation between the effect of exercise in hormone levels and in hemodynamic, autonomic and ambulatory responses. In conclusion, in prehypertensives, a single bout of aerobic exercise reduces post-exercise BP regardless if the exercise is performed in the morning or in the evening, however a greater hypotensive effect is observed in the morning for systolic BP. This greater systolic hypotensive effect is due to the decrease in CO in the morning, related to a decrease in SV and a lower increase in HR after the exercise performed in the morning, which is caused by a lower increase in sympathovagal balance and is accompanied by a smaller increase in active muscles vasodilatory capacity in the morning. The hypotensive effect of evening exercise leads to a reduction in asleep BP. The effects of exercise, performed at different times of day, on postexercise clinic and ambulatory BP as well in its hemodynamic, autonomic and vascular determinants are not related to the effects of this exercise in catecholamines and melatonin production

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