Made available in DSpace on 2015-07-22T20:49:22Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2012-02-01. Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:26:17Z : No. of bitstreams: 1 Publico-13210a.pdf: 2089186 bytes, checksum: 4bd9af1812c538db03b2120cffdc516f (MD5). Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:26:17Z : No. of bitstreams: 2 Publico-13210a.pdf: 2089186 bytes, checksum: 4bd9af1812c538db03b2120cffdc516f (MD5) Publico-13210b.pdf: 2054432 bytes, checksum: c717885187f0d071e0c0fb8d4bbfe281 (MD5). Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:26:17Z : No. of bitstreams: 3 Publico-13210a.pdf: 2089186 bytes, checksum: 4bd9af1812c538db03b2120cffdc516f (MD5) Publico-13210b.pdf: 2054432 bytes, checksum: c717885187f0d071e0c0fb8d4bbfe281 (MD5) Publico-13210c.pdf: 540730 bytes, checksum: fba8c62dcb0177a09d2fde3ef4bace9d (MD5) / A lípase hepática (HL) é uma enzima presente nos sinusoides hepáticos, responsável pela lipólise de lipoproteínas. Contém quatro sítios polimórficos: G-250A, T-710C, 763G-A, e C-514T single-nucleotide polymorphism (SNPs). O último polimorfismo é o foco do presente estudo. Os genótipos associados com o polimorfismo C-514T são CC (homozigoto normal - W), CT (heterozigoto - H) e TT (alelo homozigoto menor - M). A atividade da HL é, significativamente, diminuída nos indivíduos dos genótipos TT e CT. Um total de 58 mulheres pós-menopausas foi estudado. As participantes eram histerectomizadas e submetidas à terapia de reposição hormonal, consistindo de 0,625 mg de estrogênio equino conjugado, uma vez ao dia. Os critérios de inclusão foram: menopausa de até há três anos, resultados de exames de sangue, radiografias, citologia cérvico-vaginal e densitometria óssea normais. O DNA foi extraído a partir de células da mucosa bucal e de células de sangue periférico de todas as pacientes, utilizando-se um conjunto comercialmente disponível (GFX ® - Amersham-Pharmacia, EUA). Resultados: foram encontradas reduções estatisticamente significativas nos triglicérides (t = 2,16; n = 58, p = 0,03), mas não nos níveis de colesterol total (t = 0,14; n = 58, p = 0,89) após o tratamento. Este grupo de bons respondedores eram portadores do alelo T; os genótipos CT e TT estavam presentes com frequência significativamente maior do que no grupo de nãorespondedores (p = 0,02 ou p = 0,07, respectivamente). No entanto, nenhuma diferença significativa nos níveis de HDL-C (t = 0,94; n = 58, p = 0,35) ou LDL-C (t =- 0,83; n = 58, p = 0,41) foi encontrada nestas pacientes. Conclusões: as variações no perfil lipídico associadas ao polimorfismo C-514T são significativas e o alelo T é associado à melhor resposta à TRE. / Background: Hepatic lipase (HL), an enzyme present in the hepatic sinusoids, is responsible for the lipolysis of lipoproteins. Human HL contains four polymorphic sites: G-250A, T-710C, A-763G, and C-514T single-nucleotide polymorphism (SNPs). The last polymorphism is the focus of the current study. The genotypes associated with the C-514T polymorphism are CC (normal homozygous – W), CT (heterozygous – H), and TT (minor-allele homozygous – M). HL activity is significantly impaired in individuals of the TT and CT genotypes. A total of 58 postmenopausal women were studied. The subjects were hysterectomized women receiving hormone replacement therapy consisting of 0.625 mg of conjugated equine estrogen once a day. The inclusion criteria were menopause of up to three years and normal blood tests, radiographs, cervical-vaginal cytology, and densitometry. DNA was extracted from the buccal and blood cells of all 58 patients using a commercially available kit (GFX® - Amersham-Pharmacia, USA). Results: Statistically significant reductions in triglycerides (t=2.16; n=58; p=0.03) but not in total cholesterol (t=0.14; n=58; p=0.89) were found after treatment. This group of good responders were carriers of the T allele; the CT and TT genotypes were present significantly more frequently than in the group of non-responders (p=0.02 or p=0.07, respectively). However, no significant difference in HDL-C (t=0.94; n=58; p=0.35) or LDL-C (t=- 0.83; n=58; p=0.41) was found in these patients. Conclusions: The variation in lipid profile associated with the C-514T polymorphism is significant, and the T allele is associated with the best response to ERT. / TEDE

This work wishes to present the problem of trans-sexuality and its treatment, especially its most controversial part, i.e. hormonal and surgical reassignment. It brings the information about disease as such, shows treatment possibilities and points out also certain ethical problems which the patient faces, especially when he is a believer. Second part of this work studies the life quality of trans-persons and brings author?s research within a small sample group of transsexual believers. The last part of this work presents summary of results.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The deficit of estrogen that accompanies menopause may be involved in the metabolic changes and increased oxidative stress during non-reproductive female life. Hormone replacement therapy (HRT) has been used to attenuate the menopausal symptoms. It is prescribed either as the replacement of estrogen alone or the combination of estrogen with progestins. Superoxide dismutase (SOD) is a key enzyme in the control of reactive oxygen species levels and SOD modulators may have potential use as therapeutic agents in oxidative stress-associated disorders. The objectives of this study were to evaluate: i) the effects of natural and synthetic estrogens and progestins on the activity of SOD from human blood in vitro; and ii) the effect of the hormone therapy with estrogen or estrogen plus progestin on the markers of oxidative stress in the blood of postmenopausal women and the relationship among these markers and the serum levels of estradiol and progesterone. The in vitro effect of steroid hormones (17 β-estradiol 17-acetate, progesterone, β-estradiol 3-benzoate and medroxyprogesterone 17-acetate) was evaluated in the enzyme purified from human erythrocytes (CuZnSOD) (Sigma) and in samples of erythrocytes (cytosolic CuZnSOD) and platelets-rich plasma (PRP) (MnSOD and cytosolic and extracellular CuZnSOD) obtained from healthy men and women. Hormones caused a dose-dependent stimulation of erythrocyte CuZnSOD activity at low concentrations (physiological), but this effect was abolished at higher concentrations. The combination of an estrogen with a progestin had a synergic effect on the erythrocyte CuZnSOD activity. In the PRP the activity of MnSOD was not affected by hormones, whereas the CuZnSOD activity was modulated only by the natural, but not by the synthetic hormone derivatives. Four groups of women were selected to evaluate blood markers of oxidative stress: premenopausal women (n=24), postmenopausal women without hormone therapy (HT) (n=31), postmenopausal women with estrogen-only HT (ET) (n=12) and estrogen plus progestin HT (EPT) (n=16). The levels of protein carbonyl, lipid peroxidation and the activity of catalase and glutathione peroxidase did not differ among groups. However, the activities of SOD isoforms (CuZn and MnSOD) and total plasma antioxidant power (FRAP) were significantly higher in postmenopausal women under EPT compared with postmenopausal women without HT, whereas ET increased only the activity of CuZnSOD in postmenopausal women. The duration of HT and serum E2 levels were positively correlated with the activity of CuZnSOD and the total antioxidant power of plasma (FRAP levels), whereas progesterone levels were positively correlated with the activity of CuZnSOD and negatively correlated with protein carbonyl levels. The total antioxidant power of plasma was positively correlated to the CuZnSOD activity and to the GPx activity. The present study demonstrated for the first time, that the natural and synthetic steroid hormones have a direct biphasic effect on CuZnSOD activity of human erythrocytes in vitro. We also observed that the hormone replacement therapy increase the antioxidant status of postmenopausal women due to an increase of the enzymatic antioxidant defenses and this effect is more remarkable with the combined hormone therapy (estrogen plus progestin). / O déficit de estrogênio, que acompanha a menopausa pode ser relacionado às alterações metabólicas e ao aumento do estresse oxidativo, observados na fase não reprodutiva feminina. A terapia de reposição hormonal é utilizada para atenuar os sintomas da menopausa. Ela é prescrita como reposição de estrogênio ou uma combinação de estrogênio com progestina. A superóxido dismutase (SOD) é uma enzima chave no controle dos níveis de espécies reativas de oxigênio e, moduladores da SOD podem ser úteis como agentes terapêuticos em desordens associadas ao estresse oxidativo. Os objetivos deste estudo foram avaliar: i) os efeitos, in vitro, de estrógenos e progesterona, naturais e sintéticos, sobre a atividade da SOD presente em sangue humano, e ii) o efeito da terapia hormonal com estrogênio ou estrogênio mais progestinas sobre os marcadores de estresse oxidativo no sangue de mulheres na pós-menopausa e a relação entre esses marcadores e os níveis séricos de estradiol e progesterona. O efeito, in vitro, de hormônios esteroides (acetato de 17β-estradiol (E2), progesterona, 3-benzoato de 17β-estradiol e 17-acetato de medroxiprogesterona) foi avaliado na enzima purificada a partir de eritrócitos humanos (CuZnSOD) (Sigma), e em amostras de eritrócitos (CuZnSOD citosólica) e de plasma rico em plaquetas (PRP) (CuZnSOD, citosólica e extracelular, e MnSOD, mitocondrial), obtidas a partir de homens e mulheres saudáveis. Os hormônios, em concentrações baixas (fisiológica), causaram uma estimulação, dose dependente, da atividade da CuZnSOD eritrocitária, embora, este efeito tenha sido suprimido em concentrações mais elevadas. Ademais, a combinação de um estrogênio com uma progestina apresentou um efeito sinérgico sobre a atividade da CuZnSOD eritrocitária. No PRP a atividade da MnSOD não foi afetada por hormônios, enquanto que a atividade da CuZnSOD foi modulada apenas pelos esteroides naturais. Quatro grupos de mulheres foram selecionados para avaliar marcadores sanguíneos de estresse oxidativo: mulheres na pré-menopausa (n = 24), mulheres na pós-menopausa sem terapia hormonal (TH) (n = 31), mulheres na pós-pausa utilizando TH, composta apenas de estrogênio (ET) (n = 12), ou de uma combinação de estrogênio mais progestinas (EPT) (n = 16). Os níveis de proteína carbonilada, peroxidação lipídica e da atividade de catalase e glutationa peroxidase (GPx) não diferiram entre os grupos. No entanto, as atividades das isoformas da SOD (CuZn e MnSOD) e o poder antioxidante total do plasma (FRAP) foram significativamente maiores em mulheres na pós-menopausa sob EPT em comparação com mulheres na pós-menopausa sem TH, enquanto que a ET aumentou apenas a atividade da CuZnSOD em mulheres na pós-menopausa. A duração da TH e os níveis séricos de E2 foram positivamente correlacionados com a atividade da CuZnSOD e com o poder antioxidante total do plasma (FRAP), enquanto que os níveis de progesterona foram positivamente correlacionados com a atividade da CuZnSOD e negativamente correlacionados com os níveis de proteína carbonilada. O poder antioxidante total do plasma foi positivamente correlacionada com a atividade da CuZnSOD e da GPx. O presente estudo demonstrou, pela primeira vez, que os hormônios esteroides, naturais e sintéticos, têm um efeito direto e bifásico na atividade da CuZnSOD eritrocitária humana in vitro. Também foi observado que a terapia de reposição hormonal aumenta a capacidade antioxidante de mulheres na pós-menopausa devido a um aumento das defesas antioxidantes enzimáticas (SODs) e que este efeito é ainda mais pronunciado com o uso de terapia hormonal combinada (estrogênio e progestinas).

INTRODUÇÃO. Mulheres pós-menopáusicas apresentam maior risco de desenvolvimento de doença arterial coronariana. Estudos observacionais demonstraram que a terapia de reposição hormonal produz efeitos benéficos no perfil lipídico e na modulação autonômica cardíaca. O aumento da variabilidade da freqüência cardíaca (VFC), até então atribuído à reposição hormonal, não foi testado em estudos randomizados, placebo-controlados, delineados para permitir a comparação entre as duas formas mais utilizadas de reposição hormonal. A VFC de 24 horas calculada pelo método não linear Mapa de Retorno Tridimensional permite avaliar tanto a modulação vagal como a simpática. OBJETIVOS Avaliar a modulação autonômica cardíaca de mulheres pósmenopáusicas através da análise da VFC no domínio do tempo e dos índices do Mapa de Retorno Tridimensional no ECG de 24 horas. Testar a hipótese de que a reposição hormonal contínua, seja com estradiol isolado (TRE), seja com estradiol associado à noretisterona (TRH), por um período de três meses, aumenta a VFC nessas mulheres. MÉTODOS Quarenta mulheres pós-menopáusicas (46 a 63 anos; média = 54,6 ± 4,2) foram randomizadas para um dos três tratamentos, de forma contínua: TRH, estrogenioterapia (TRE) ou placebo, por três meses consecutivos. Previamente, todas as mulheres foram submetidas a exames clínico, ginecológico e laboratorial (glicose, estradiol, HDL, LDL, triglicerídios; mamografia e ultrassonografia transvaginal). O ECG de 24 horas foi gravado em cada paciente, antes e após o tratamento, para calcular os índices da VFC. RESULTADOS Não houve diferença estatisticamente significativa entre os três grupos, após 3 meses de tratamento, nos índices da VFC e do Mapa de Retorno Tridimensional. A TRH diferiu da TRE apenas quanto ao perfil lipídico. A associação com a noretisterona provocou uma redução de 12,4 % no HDL (p = 0,008). CONCLUSÃO Em mulheres pós-menopáusicas, a terapia de reposição hormonal contínua com estradiol, ou com estradiol associado à noretisterona, por um período de 3 meses, não altera a modulação autonômica cardíaca avaliada pela VFC. / Background: Postmenopausal women are at greater risk of coronary heart disease. Observational studies have demonstrated that hormone replacement therapy (HRT) improves lipid profile and cardiac autonomic modulation. The cardioprotective effect attributed to HRT has not been tested in randomized, placebo-controlled trials to compare the two most frequently used regimens. This study evaluates cardiac autonomic modulation in postmenopausal women using time domain indices of heart rate variability (HRV) and indices derived from the three-dimensional return map, and investigates whether continuous HRT for three months, either with estradiol alone (ERT) or with estradiol and norethisterone (HRT), increases HRV in postmenopausal women. Methods: Forty postmenopausal women aged 46 to 63 years were consecutively and randomly assigned to one of three treatment groups: HRT, ERT, or placebo. For all women, clinical, gynecological and laboratory data (glucose, estradiol, HDL, LDL, triglycerides, mammography and transvaginal sonography) were collected. Patients underwent 24-h ECG before and after the treatment to evaluate HRV indices. Results: Time domain indices of HRV as well as indices derived from the threedimensional return map presented no significant changes after interventions. The only significant difference between HRT and ERT groups was in lipid profile. HDL cholesterol levels decreased 12.4% (p = 0.008) for women who used HRT. Conclusion: In postmenopausal women, continuous hormone replacement therapy with estradiol or estradiol with norethisterone for 3 months does not affect cardiac autonomic modulation evaluated by HRV.

RESUME Introduction: Le cancer du sein (CS) est le cancer le plus fréquent chez la femme. Le risque de CS est influencé par de nombreux facteurs. Le traitement hormonal de la ménopause (THM) est l’un d’entre eux. Le risque de CS associé au THM varie probablement en fonction de la population traitée, du type de traitement utilisé, de la durée du traitement et du moment où il est instauré par rapport au début de la ménopause. Il existe des alternatives au THM pour soulager les symptômes de la ménopause. Quelques traitements ont montré une certaine efficacité mais présentent des effets secondaires. D’autres traitements doivent faire l’objet d’études plus approfondies. Objectifs: 1) Contribuer à l’analyse de l’influence du THM sur le CS. 2) Contribuer à l’amélioration de la qualité de vie des patientes ayant eu un CS. Résultats: 1) Nous avons analysé l’évolution de l’incidence du CS et des ventes de THM en Belgique et montré une corrélation entre ces deux paramètres. Nous avons réalisé une revue systématique des études analysant l’association entre l’incidence du CS et l’utilisation de THM. Toutes présentaient des limitations et leur hétérogénéité les rendait difficilement comparables. Nous avons analysé l’évolution des ventes de THM en Europe et montré une diminution importante au cours de la dernière décennie dans l’ensemble des pays étudiés. Nous avons analysé l’évolution de l’incidence du CS et de l’utilisation des THM dans différents pays européens et n’avons pas trouvé d’association entre ces deux paramètres. Nous avons réalisé une revue systématique des études évaluant l’influence du THM sur les caractéristiques du CS et montré que les CS développés sous THM n’étaient pas de meilleur pronostic. 2) Nous avons réalisé deux revues systématiques sur la sécurité d’emploi des THM et des traitements non hormonaux de la ménopause chez les femmes ayant eu un CS. Nous avons montré que le CS représentait une contre-indication au THM et que peu de données existaient concernant les traitements alternatifs. Nous avons mené deux études concernant l’utilisation de traitements de la ménopause chez les femmes ayant eu un CS et montré qu’une proportion importante des femmes ayant eu un CS présentait des symptômes de la ménopause mais que peu d’entre elles utilisaient un traitement. Certains de ces traitements pouvaient potentiellement réduire l’efficacité de leur traitement contre le CS. Conclusions: 1) L’influence exacte du THM sur l’incidence du CS reste difficile à déterminer. D’autres facteurs interviennent également. Nous avons montré l’importance du temps lorsqu’on observe l’évolution de deux paramètres. 2) Les traitements sûrs et efficaces des symptômes de la ménopause chez les femmes ayant eu un CS sont limités. La qualité de vie des patientes ménopausées, ayant souffert d’un CS, peut cependant être nettement améliorée. / ABSTRACT Introduction: Breast cancer (BC) is the most common cancer in women. BC risk is influenced by many factors. Menopausal hormone therapy (MHT) is one of them. BC risk associated with MHT may vary depending on the treated population, the type of MHT used, the treatment duration and the delay between the beginning of the treatment and the onset of the menopause. There are alternatives to MHT for the treatment of menopausal symptoms. Some of them have shown some efficacy but have side-effects. Others need further research. Objectives: (1) To contribute to the analysis of the influence of MHT on BC; (2) to contribute to the improvement of the quality of life of BC patients. Results: (1) We analysed changes in BC incidence and MHT sales in Belgium and showed a correlation between these two parameters. We made a systematic review of studies analysing the association between BC incidence and MHT use. All the studies had limitations and were heterogeneous, making them difficult to compare. We analysed changes in MHT sales in Europe and showed an important decrease during the last decade in all the studied countries. We analysed changes in BC incidence and MHT sales in several European countries and found no association between these two parameters. We made a systematic review of studies assessing the influence of MHT on BC characteristics and showed that cases of BC developed under MHT did not have a better prognosis. (2) We made two systematic reviews on the safety of MHT and non-hormonal treatments in BC patients. We showed that BC was a contra-indication to MHT and that few data on alternative treatments were available. We conducted two studies on the use of treatments to alleviate menopausal symptoms in BC patients and showed that an important proportion of these women suffered menopausal symptoms but that few of them were using a treatment. Some of these treatments could reduce the efficacy of their BC treatment. Conclusions: (1) The exact influence of MHT on BC incidence is difficult to evaluate. Other factors are also involved. We showed that long follow-ups are needed when analysing time trends. (2) Efficient and safe treatments for menopausal symptoms in BC patients are limited. However, the quality of life of BC patients may be improved. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Made available in DSpace on 2016-06-02T19:23:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 6454.pdf: 1517132 bytes, checksum: 7b7709a440e2df5e824c4e22e76d991c (MD5) Previous issue date: 2014-11-11 / Universidade Federal de Sao Carlos / Sex hormones may influence many physiological processes. However, it is still unclear whether sex hormones and hormonal fluctuations that occur during the estrous cycle can affect breathing. Our study aimed to evaluate the ventilation (VE), tidal volume (VT), respiratory frequency (fR), oxygen consumption (VO2) ventilatory equivalent (VE/VO2) and body temperature (Tc) of rats at different stages of estrous cycle (proestrus, estrus, metaestrus and diest responses of intact and orchidectomized (ORX) rats to females in estrous phase (when plasma concentrations of estradiol and progesterone are lower) and ovariectomized (OVX) rats during normocapnia and hypercapnia (7% CO2). VE, VT, fR, VO2 and VE/VO2 were not different among animals in different stages of the estrous cycle in normocapnia and hypercapnia. However, Tc was higher in female rats in estrus. Hormone replacement in females did not change the ventilatory and metabolic parameters. Nevertheless, OVX, OVX+E2 and OVX+EP presented lower ventilatory responses to hypercapnia compared to intact females in estrus phase. Intact animals - both males and females in estrus - showed a higher VE and VE/ VO2 in hypercapnia than castrated animals. We also observed that females in estrus had a higher ventilatory response compared to intact male rats. Thus, our data demonstrated that the different phases of the estrous cycle did not change ventilation in normocapnia and hypercapnia. We also observed that gonadectomy reduces the ventilatory response to CO2. Additionally, rats in estrus have higher ventilatory responses to hypercapnia than males. / Os hormônios sexuais podem influenciar diversos processos fisiológicos. No entanto, ainda não estão claros os efeitos dos hormônios sexuais e também se as variações hormonais durante o ciclo estral podem afetar a respiração. Nosso estudo teve como objetivos avaliar a ventilação (VE), volume corrente (VT), frequência respiratória (fR), consumo de oxigênio (VO2) e equivalente respiratório (VE/VO2) e temperatura corporal (Tc) de ratas nas diferentes fases do ciclo estral (proestro, estro, metaestro e diestro) e em ratas ovarectomizadas (OVX) e com reposição hormonal com estrógeno (OVX+E2) e estrogeno+progesterona (OVX+EP). Adicionalmente, foi comparada a resposta ventilatória e metabólica durante normocapnia e hipercapnia de ratos intactos e orquidectomizados (ORX) com ratas intactas em estro (fase que as concentrações plasmáticos de estradiol e progesterona estão mais baixas) e ovarectomizadas (OVX) durante a normocapnia e hipercapnia (7% CO2). A VE, VT, fR, VO2 e VE/VO2 não foram diferentes entre as ratas nas diferentes fases do ciclo estral em normocapnia e hipercapnia. Contudo, a Tc foi maior nas ratas em estro comparando com as demais fases do ciclo estral. A reposição hormonal em fêmeas não alterou os parâmetros ventilatórios e metabólicos. Entretanto, fêmeas OVX, OVX+E e OVX + EP apresentaram uma resposta ventilatória à hipercapnia menor quando comparadas com fêmeas intactas em estro. Animais intactos, tanto machos quanto fêmeas em estro, apresentaram a VE e VE/VO2 significativamente maiores em hipercapnia, do que animais castrados. Observamos também que fêmeas no estro apresentaram uma maior resposta ventilatória que ratos intactos. Desta forma, nossos dados demonstram que as diferentes fases do ciclo estral não alteram a ventilação em normocapnia e hipercapnia e que a gonadectomia reduz a resposta ventilatória ao CO2. Adicionalmente, ratas em estro apresentam maior resposta ventilatória à hipercapnia que machos.

Submitted by Daniele Amaral (daniee_ni@hotmail.com) on 2016-09-12T20:34:22Z No. of bitstreams: 1 TeseMMD.pdf: 2837994 bytes, checksum: 0f8e9168f951c057cd3d2b3582ba6b01 (MD5) / Approved for entry into archive by Marina Freitas (marinapf@ufscar.br) on 2016-09-13T18:42:13Z (GMT) No. of bitstreams: 1 TeseMMD.pdf: 2837994 bytes, checksum: 0f8e9168f951c057cd3d2b3582ba6b01 (MD5) / Approved for entry into archive by Marina Freitas (marinapf@ufscar.br) on 2016-09-13T18:42:48Z (GMT) No. of bitstreams: 1 TeseMMD.pdf: 2837994 bytes, checksum: 0f8e9168f951c057cd3d2b3582ba6b01 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-09-13T18:42:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 TeseMMD.pdf: 2837994 bytes, checksum: 0f8e9168f951c057cd3d2b3582ba6b01 (MD5) Previous issue date: 2015-07-15 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Decreased levels of estrogen are associated with a decline in brain bioenergetics, which could be associated with a decrease in mitochondrial biogenesis (MB). Endurance training (ET) has been shown to increase markers of MB within the brain. However, the molecular events associated with this process were only investigated for ET but not for resistance training (RT) and hormone replacement therapy (HRT). In the study, we attempted to investigate the effects of ovariectomy (Ovx), RT and HRT on markers of MB (mRNA expression of peroxisome proliferator - activated receptor - γ coactivator 1 (PGC - 1α), nuclear respiratory fator- 1 (NRF - 1), and mitochondrial transcription factor A (TFAM)) in specific brain regions, cortex (CX), hippocampus (HC), and hypothalamus (HT) in rats. Sprague - Dawley adult female rats were grouped into six groups: sham - operated sedentary (Sham - Sed); Ovx - Sed; Sham - RT; Ovx - RT; Ovx – Sed - HRT and Ovx - RT - HRT. The animals in HRT groups received subcut aneously implanted silastic capsules with a solution of 180 μg 17β - estradiol/ml sunflower oil. A 12- week RT period, during which the animals climbed a 1.1 - m vertical ladder with weights attached to their tails, was used. The sessions were performed once every 3 days, with 4 - 9 climbs. Gene expression was analyzed by RT - PCR by the ∆∆Ct method. The Ovx decreased the gene expression of molecules related to BM, PGC - 1α (28%), NRF - 1 (29%) and TFAM (20%) in the HC. These Ovx - induced lower gene expressions were totally restored in this structure by RT. RT increased the markers of MB, PGC - 1a (~33%), NRF - 1 (~31%) and TFAM (~44%) in CX, HC and HT. These findings suggest that OVX decreases brain MB, in our data observed in HC, and RT increases brain MB, which may have important implications with respect to various central nervous system diseases and age - related dementia that are often characterized by mitochondrial dysfunction. Stimulation or enhancement of mitochondrial biogenesis may prove a novel neuroprotective strategy in the future. / A diminuição dos níveis dos hormônios ovarianos está associado a um declínio na bioenergética cerebral, o que poderia estar associado a uma diminuição da biogênese mitocondrial (BM). O treinamento de endurance (TE) foi demonstrado aumentar a expressão gênica dos marcadores da BM em diferentes regiões do cérebro. No entanto, os eventos moleculares da BM ainda não foram investigados em outros tipos de treinamento, como, o treinamento resistido (TR) ou em outros tipos de modelo experimental, como a ovariectomia (Ovx) e a terapia de reposição hormonal (TRH). Assim, o objetivo deste trabalho foi analisar os efeitos da Ovx, do TR e da TRH sobre a expressão gênica dos marcadores chaves da biogênese mitocondrial, o coativador 1α do receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma (PGC-1α), o fator respiratório nuclear 1 (NRF-1) e o fator de transcrição mitocondrial A (TFAM) em diferentes regiões do cérebro, córtex (CX), hipocampo (HC) e hipotálamo (HT) de ratas. Trinta e seis ratas adultas Sprague - Dawley foram distribuídas em seis grupos experimentais (n = 6 por grupo): (I) sedentário sham-operação (Sed-Sham); (II) Ovx - Sed; (III) Sham-TR; (IV) Ovx - TR; (V) Ovx – Sed - TRH e (VI) Ovx- TR- TRH. Os animais dos grupos Ovx foram submetidos aos procedimentos cirúrgicos de remoção bilateral dos ovários, dos grupos TRH foram submetidos aos procedimentos cirúrgicos de implantação subcutânea de cápsulas silásticas preenchidas com uma solução de 180 μg de 17 β - estradiol/ml de óleo de girassol e os animais dos grupos TR foram submetidos a doze semanas de treinamento resistido progressivo em escada, sendo as sessões de treinos realizadas uma vez a cada 3 dias. A expressão gênica foi analisada por PCR-RT e determinada pelo método do ∆∆Ct. O grupo Ovx - Sed apresentou uma menor expressão gênica dos marcadores chaves da BM no HC quando comparado ao grupo Sham - Sed. A expressão do PGC - 1α foi 28% menor, do NRF - 1 29% menor e do TFAM 20% menor. Estas menores expressões gênicas no HC foram restauradas nas ratas do grupo Ovx - TR e parcialmente restauradas nas ratas do grupo Ovx – Sed - TRH. Adicionalmente, as ratas do grupo Sham-TR apresentaram maior expressão gênica nas três áreas investigadas (CX, HC e HT), PGC - 1α ~33% maior, NRF - 1 ~31% maior e TFAM ~44% maior. Estes resultados sugerem que o declínio na concentração circulante dos hormônios ovarianos diminui a BM no cérebro, em nossos resultados observados no HC, e que o TR pode aumentar a BM no cérebro, o que pode ter importantes implicações no que diz respeito a várias doenças do sistema nervoso central e demência relacionada com a idade que são frequentemente caracterizadas por disfunção mitocondrial. Sendo assim, a estimulação da BM cerebral estimulada pelo exercício pode ser uma importante estratégia de neuroproteção.

Submitted by Daniele Amaral (daniee_ni@hotmail.com) on 2016-10-10T20:10:53Z No. of bitstreams: 1 TeseMVCS.pdf: 1443535 bytes, checksum: 00790f3f7d8d3a096d595944eba6c76d (MD5) / Approved for entry into archive by Marina Freitas (marinapf@ufscar.br) on 2016-10-21T13:44:50Z (GMT) No. of bitstreams: 1 TeseMVCS.pdf: 1443535 bytes, checksum: 00790f3f7d8d3a096d595944eba6c76d (MD5) / Approved for entry into archive by Marina Freitas (marinapf@ufscar.br) on 2016-10-21T13:45:06Z (GMT) No. of bitstreams: 1 TeseMVCS.pdf: 1443535 bytes, checksum: 00790f3f7d8d3a096d595944eba6c76d (MD5) / Made available in DSpace on 2016-10-21T13:45:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1 TeseMVCS.pdf: 1443535 bytes, checksum: 00790f3f7d8d3a096d595944eba6c76d (MD5) Previous issue date: 2016-09-16 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Purpose: The aim of the present study was to investigate the influence of resistance training (RT) and hormone replacement (HR) on MMP-2 activity, biomechanical and physical properties bone of ovariectomized (OVX) rats. Methods: Sprague-Dawley female rats were grouped into six experimental groups (n = 11 per group): shamoperated sedentary (SHAM Sed), ovariectomized sedentary (OVX Sed), sham-operated resistance training (SHAM RT), ovariectomized resistance training (OVX RT),(OVX Sed-HR), and OVX RT-HR. HR groups received implanted silastic capsules with a 5% solution of 17β-estradiol (50 mg 17β-estradiol/ml of sunflower oil). In a 12-week RT period (27 sessions; 4–9 climbs) the animals climbed a 1.1 m vertical ladder with weights attached to their tails. Biomechanical and physical bone analyses were performed using a universal testing machine, and MMP-2 activity analysis was done by zymography. Results: Bone density and bone mineral content was higher in the RT and HR groups. The MMP-2 activity was higher in the RT and HR groups. The biomechanical analysis (stiffness, fracture load and maximum load) demonstrated better bone tissue quality in the RT associated with HR. Conclusion: The RT alone as well as when it is associated with HR was efficient in increasing MMP-2 activity, biomechanical and biophysical properties bone of ovariectomized rats. / Objetivo: o objetivo do presente estudo foi investigar a influência do treinamento resistido (TR) e reposição hormonal (RH) na atividade das metalloproteinases 2 (MMP- 2), nas propriedades biomecânicas e biofísicas do osso de ratas ovariectomizadas (OVX). Métodos: fêmeas albinas foram agrupadas em seis grupos (11 animais por grupo): Sham Sedentário (SHAM Sed); Ovariectomizado Sedentário (OVX Sed); Sham Operado Treinamento Resistido (SHAM TR); Ovariectomizado Treinamento Resistido (OVX TR); Ovariectomizado Sedentário com Reposição Hormonal (OVX Sed-RH) e Ovariectomizado Treinamento Resistido com Reposição Hormonal (OVX TR-RH). Os animais dos grupos que receberam RH tiveram capsulas de silastic implantadas com uma solução de óleo de girassol com 180μg de 17β-estradiol/mL. Os animais foram submetidos ao TR por 12 semanas (3 vezes por semana, onde realizavam de 4-9 escaladas), o treinamento acontecia em uma escada vertical de 1,1m com os pesos fixados em sua cauda. As análises biomecânicas e biofísicas foram realizadas utilizando a máquina de teste universal e a atividade da MMP-2 por zimografia. Resultados: a densidade óssea e o conteúdo mineral ósseo foram maior nos grupos TR e RH. A atividade da MMP-2 também foi maior nos grupos que foram submetidos ao TR e RH. A análise biomecânica (rigidez, carga no ponto de fratura e carga máxima) utilizada para demonstrar a qualidade do osso foi maios no grupo TR com associação do RH. Conclusão: nossos resultados indicam que o TR e RH foram eficientes em aumentar a atividade da MMP-2, as propriedades biomecânicas e biofísicas dos ossos de ratas ovariectomizadas.

ABSTRACT/SUMMARY Background: The clinical efficacy of tamoxifen therapy may be modified by the drug-metabolizing enzymes and transporting molecules involved into the pharmacokinetics of tamoxifen. The aim of this study was to evaluate the association of CYP2D6, ABCB1 polymorhisms and comedication with efficacy and safety of tamoxifen treatment. Methods: Totally 258 women with hormonal positive breast carcinoma were retrospectively evaluated in relation to CYP2D6, ABCB1 polymorphisms and comedication. Results: CYP2D6 polymorphisms or co-medication affecting CYP2D6 activity demonstrated no statistically significant effect on the efficacy of tamoxifen therapy or adverse event incidence; there was only a trend towards shortening the time to event (TTE) in CYP2D6 poor metabolizers. ABCB1 polymorphism rs2032582 was not associated with clinical outcomes, while a trend towards an increase of TTE in variant allele carriers was noted. The ABCB1 polymorphism rs1045642 demonstrated statistical significance in premenopausal patients (p = 0.0012, HR 0.69 (95% CI 0.21 to 2.31), and its significant association was noted with gynaecological /vasomotor adverse events (p = 0.0221, HR = 1.0588), with no evidence of the influence on the incidence and onset of venous complications. Conclusions: Although this work did not show...

Durante a transição menopausal e a pós-menopausa cerca de 75% das mulheres apresentam sintomas de hipoestrogenismo, tais como fogachos. O emprego de terapia hormonal (TH) para alívio dos sintomas da menopausa está bem estabelecido, mas seus efeitos cardiovasculares (CV) permanecem controversos. Dados de estudos recentes indicam a presença de duas populações distintas quanto aos efeitos CV da TH. Essa diferenciação estaria relacionada principalmente com a idade e o tempo de pós-menopausa. Evidências sugerem também que a presença de fatores de risco cardiovascular antes do início do TH, ou de uma associação de fatores de risco, podem ser determinantes dos efeitos CV do TH. Dose de medicação, via de administração e o tipo de progestogênio utilizado em associação com estrogênio para TH também vem sendo estudados como possíveis fatores relacionados ao impacto CV do TH. O presente trabalho é composto por: 1) Ensaio clínico randomizado, comparando os efeitos da via oral baixa dose e via não oral sobre variáveis relacionadas com risco CV em uma população de mulheres saudáveis na pósmenopausa recente; 2) Ensaio clínico randomizado, onde foram avaliados os efeitos da adição de progesterona natural micronizada ao estrogênio não oral durante TH em mulheres na pós-menopausa recente; e 3) Revisão sistemática e meta-análise, onde foram sistematicamente buscados todos os artigos com TH baixa dose que avaliassem os efeitos desta terapia sobre variáveis relacionadas com risco cardiovascular: peso, índice de massa corporal, pressão arterial, proteína C reativa e lipídios. Desenvolvemos ensaio clínico randomizado, cross-over, com objetivo de avaliar os efeitos de dois tipos de tratamento hormonal na menopausa: oral baixa dose, estradiol 1 mg e drospirenona 2 mg diário e não oral, estradiol 17 β gel 1.5 mg (ou nasal 300 mcg) diário e progesterona micronizada vaginal, 200 mg, 14 dias por mês, sobre peptídeo natriurético atrial, variáveis relacionadas com inflamação e função endotelial, perfil antropométrico e metabólico em mulheres na pós-menopausa recente e sem doença clínica evidente. 101 mulheres na pós-menopausa foram alocadas aleatoriamente para iniciar o TH por um dos dois grupos de tratamento: via oral baixa dose (n=50) ou via não oral (n=51). Todas as pacientes utilizaram ambos os TH de forma seqüencial. Após o primeiro período de 2 a 3 meses de TH a paciente passava para o segundo tratamento, sem período de washout. A avaliação laboratorial foi realizada antes e após cada um dos tratamentos. A amostra do estudo foi composta por mulheres com média etária de 51 ± 3 anos e tempo de amenorréia de 22 ± 10 meses. Oitenta e seis pacientes concluíram o estudo. Peso e índice de massa corporal não se modificaram, enquanto que a circunferência da cintura reduziu de forma similar em ambos os grupos de tratamento. Colesterol total e LDL-C reduziram após ambos os TH, e triglicerídeos reduziram somente após a TH não oral. Insulina e glicemia de jejum não se modificaram. Não foram observadas modificações nos níveis de fibrinogênio, fator von Willebrand (FvW) e proteína C reativa (PCR) após TH oral. Após TH não oral, observou-se redução significativa de fibrinogênio e FvW. Níveis de PCR não se modificaram. Houve redução do número de pacientes no maior tertil de PCR (alto risco CV) após TH não oral. Essas pacientes passaram a integrar os grupos de risco intermediário e baixo. Níveis de peptídeo natriurético atrial (PNA) mantiveram-se inalterados após os ambos os TH. Não houve modificações significativas na pressão arterial e esta não se correlacionou com valores de PNA. Realizamos análise adicional do TH não oral, quanto às diferenças entre a via nasal e a percutânea e quanto aos efeitos da adição de progesterona natural micronizada ao estrogênio. Não houve diferenças significativas para todas as variáveis estudadas entre a via nasal e a via percutânea. A adição de progesterona natural micronizada não modificou os efeitos metabólicos e CV do estrogênio não oral. Foi realizada busca sistemática de todos os artigos que incluíssem como TH estrogênio baixa dose e avaliassem os efeitos deste tratamento sobre as variáveis de interesse: peso, índice de massa corporal, pressão arterial, proteína C reativa e lipídeos. Foram consultadas as bases MEDLINE, Cochrane CENTRAL, EMBASE. Foram revisadas todas as referências dos artigos de interesse e revisões e metaanálises no assunto, em busca de artigos relevantes. Após exclusão dos artigos em duplicata, 8610 artigos foram revisados. Destes, 28 artigos foram selecionados para meta-análise. Desta análise foi possível concluir que pacientes em uso de TH baixa dose apresentaram em média menor peso corporal, colesterol total e LDL-C do que não usuárias. A TH baixa dose não apresentou efeitos deletérios sobre demais variáveis estudadas. Em conclusão, ambos os TH apresentaram efeitos neutros ou benéficos sobre variáveis relacionadas com risco CV em uma população de mulheres na pósmenopausa recente e sem evidência de doença CV. A adição de progesterona natural micronizada não modificou os efeitos do estrogênio não oral. Os resultados da metaanálise sobre TH baixa dose e variáveis relacionadas com risco CV também permitem concluir que a TH baixa dose não exerceu efeitos deletérios sobre lipídeos e pressão arterial, e foi observado um possível efeito benéfico deste tratamento sobre o peso corporal. / During the menopausal transition and postmenopause about 75% of women have symptoms of hypoestrogenism symptoms such as hot flushes. The use of hormone therapy (HT) for relief of menopausal symptoms is well established, but its cardiovascular effects (CV) remain controversial. Data from more recent studies suggest the presence of two distinct populations regarding the cardiovascular effects of HT. This differentiation is related mainly to age and time after menopause. Evidence also suggests that the presence of cardiovascular risk factors before the onset of HT, or a combination of risk factors may be determinants of CV effects of HT. Medication dose, route of administration and type of progestin used in combination with estrogen for HT has also been studied as possible factors related to the CV impact of HT. This work consists of: 1) Randomized clinical trial, comparing the effects of low dose oral and non-oral route of variables related to CV risk in a population of healthy women in early postmenopausal; 2) A randomized clinical trial, which we assessed the effects of the addition of natural micronized progesterone to non-oral estrogen for HT in women in early postmenopausal; and 3) systematic review and meta-analysis, which were systematically searched all items with low-dose HT to assess the effects of this therapy on variables related to cardiovascular risk: weight, body mass index, blood pressure, C-reactive protein and lipids. A cross-over, randomized clinical trial was designed in order to evaluate the effects of two types of HT: low dose oral treatment, estradiol oral 1 mg and drospirenone 2 mg, by day and non-oral treatment, estradiol 1.5 mg 17 β gel by percutaneous route (or nasal route 300 mcg) by day and vaginal micronized progesterone, 200 mg/d, 14 days by month on atrial natriuretic peptide, variables associated with inflammation and endothelial function, anthropometric and metabolic variables on early and healthy postmenopausal women. One hundred one women were randomly allocated to start with one of the treatments: low dose oral treatment (n=50) or non-oral treatment (n=51). At the end the first three months period, the patients were crossed over without washout for an additional three months. Laboratory evaluated were carried before and after oral and non-oral HT. The sample of the study included postmenopausal women with a mean age of 51 years and duration of amenorrhea of 22±10 months. Eighty-six patients completed the study. Weight and body mass index remained unchanged, while the waist circumference decreased similarly in both treatment groups. Total cholesterol and LDL-cholesterol reduced after both the HT and triglycerides reduced only after nonoral HT. Insulin and fasting glucose did not change. No changes were observed in the levels of fibrinogen, von Willebrand factor (vWF) and C-reactive protein (CRP) after oral HT. After non-oral HT, there was a significant reduction of fibrinogen and vWF. CRP levels did not change. There was a reduction in the number of patients in the highest tertile of CRP (high CV risk) after non-oral HT. These patients have joined the groups of intermediate and low risk. Levels of atrial natriuretic peptide, ANP, were unchanged after both HT. There were no significant changes on blood pressure and did not correlate with values of ANP. We performed additional analysis of nonoral HT, for the differences between nasal and percutaneous and about the effects of addition of natural micronized progesterone to estrogen. There were no significant differences for all the variables studied between the nasal and percutaneously. The addition of micronized natural progesterone did not modify the metabolic and CV effects of non-oral estrogen. Systematic search of all articles that include as TH low dose estrogen and evaluate the effects of this treatment on the variables of interest was taken: weight, body mass index, blood pressure, C-reactive protein and lipids. The MEDLINE, Cochrane CENTRAL, EMBASE databases were consulted. All references of interest and reviews and meta-analyzes on the subject, in search of relevant articles were reviewed. After removing duplicate articles, 8610 articles were reviewed. Of these, 28 articles were selected for meta-analysis. From this analysis it was concluded that patients using low-dose TH had on average lower body weight, total cholesterol and LDL-C than non-users. The TH low dose showed no deleterious effects on other variables. In conclusion, low-dose oral and non-oral treatments had neutral or beneficial effects on variables related to CV risk in a population of women in early post menopausal and without evidence of CV disease. The addition of micronized natural progesterone did not modify the effects of non-oral estrogen. The results of the metaanalysis of low dose and TH variables related CV risk also showed that the TH low dose did not exert deleterious effects on lipids and blood pressure, and a possible beneficial effect of this treatment on body weight was observed.