Ce travail s'articule autour du constat de l'hétérogénéité phénotypique des conduitessuicidaires conjointement à celui de l'existence de nombreux facteurs de validité nosologique.En suivant la méthode du symptôme candidat, nous avons pu montrer que la distribution del'âge à la première tentative de suicide (TS) était une mixture de deux distributionsgaussiennes. Ce symptôme candidat nous a permis de délimiter deux sous groupes distincts depatients en terme de caractéristiques cliniques. Parallèlement, l'exploration des dysfonctionscognitives de patients suicidants nous a permis de proposer un deuxième symptôme candidat :le déficit de l'inhibition cognitive. Enfin, grâce à l'analyse en composante principale d'uninstrument de mesure de la léthalité suicidaire, nous avons pu montrer que la sous dimensionde léthalité " implémentation du patient " constituait un symptôme candidat du fait de sesliens probables avec l'intentionnalité suicidaire, deux dimensions intriquées et déterminantesdans la genèse de conduites suicidaires. Notre contribution a la validation nosologique desconduites suicidaires concerne les résultats obtenus à partir de l'étude d'une population depatients bipolaires au sein de laquelle l'héritabilité des conduites suicidaires est apparuindépendante de celle du trouble bipolaire de l'humeur. Enfin, au sein d'une populationépidémiologique psychiatrique martiniquaise homogène sur le plan ethnique, 18% despatients avaient des antécédents de TS. Ce chiffre est inférieur à celui mesuré au sein d'étudesmenées en population cliniques majoritairement caucasiennes et conforte l'idée d'une " hyposuicidalité" dans les populations d'origine africaine.

Les tendinopathies sont la première cause de maladie professionnelle en France. Elles sont devenues une préoccupation majeure de santé publique. Cependant, leurs mécanismes physiopathologiques restent encore mal définis. Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés aux phases précoces de la tendinopathie engendrées par une sur-utilisation du tendon supra-épineux (tSE) de la coiffe de rotateurs de l'épaule chez le rat. Nous avons tenté de comprendre les mécanismes à l'origine de cette pathologie afin de pouvoir agir et la traiter en amont de l'apparition des symptômes.Nous montrons que le profil d'évolution moléculaire des collagènes, des protéoglycanes et des glycosaminoglycanes (GAGs) associé aux phases précoces de la sur-utilisation, témoigne d'un profond remaniement matriciel et d'une différenciation chondroïde des fibroblastes tendineux. Nous avons identifié les métalloprotéinases (MMPs) majeures et leurs inhibiteurs (TIMPs) susceptibles d'être impliqués dans ce remaniement. Nos résultats suggèrent que le mécanisme lésionnel initial et les changements matriciels observés sont dus à un processus induit par des médiateurs locaux libérés par les ténocytes et non à une réaction inflammatoire. Enfin, nous avons cherché à établir une corrélation entre les changements moléculaires observés et le degré de sévérité d'une tendinopathie diagnostiquée chez l'Homme. Nous avons montré, sur des échantillons de tendon patellaire humain une relation entre la quantité des GAGs et le score (VISA score) reflétant le degré pathologique du tendon.Cette étude nous a donc permis d'améliorer nos connaissances des phases précoces du processus d'altération du tSE. Cependant, d'importants efforts restent néanmoins à accomplir dans la caractérisation de la pathogenèse précoce notamment pour préciser le contexte biomécanique qui la génère.

Un substitut fiable est nécessaire après résection circonférentielle étendue de la trachée. La transplantation trachéale (TT) s'est heurtée à l'impossibilité d'une revascularisation directe et au rejet. Ayant démontré chez l'animal la faisabilité du remplacement trachéal (RT) par allogreffe aortique (AA) sans immunosuppression, nous avons conduit une étude clinique à partir de 2005. Six patients atteints de cancer étaient inclus (27% des cas de la littérature) ; actuellement 3 sont en vie et en rémission (suivi moyen 81 mois). Cependant, contrairement à l'animal, nous n'avons pas observé chez l'homme de régénération trachéale des greffons, probable conséquence de leur ischémie initiale. Pour résoudre ce problème, nous avons conduit 5 séries d'investigations sur modèle lagomorphe : Etude de l'efficacité de l'enveloppement fascial (EF) sur la néo angiogenèse de l'AA. EF appliqué à un greffon composite (AA entourée d'anneaux cartilagineux allogéniques). RT avec ce greffon.Quarante neuf lapins étaient donneurs et 74 étaient receveurs de sexe opposé. Il n'y avait pas d'immunosuppression. Lors des EF, les greffons étaient enveloppés dans un lambeau de fascia latéro-thoracique, puis implantés sous la peau. Lors des RT et TT en 2 temps, la résection de la trachée du receveur était suivie d'une rotation au cou du greffon enveloppé, qui était suturé à la trachée native. Lors des RT en 1 temps, le greffon était directement interposé après résection de la trachée du receveur. Les lapins ont été suivis jusqu'au décès ou sacrifiés. Les études microscopiques, la détection des chromosomes X et Y (FISH) et des cellules en apoptose (APOSTAIN) ont permis d'étudier la revascularisation, la viabilité et le rejet des greffons.L'EF de l'AA (n=19) a permis de construire un nouvel organe tubulé et revascularisé. La FISH a démontré la migration de cellules de l'hôte au sein de l'AA, et la persistance de cellules du donneur, témoignant d'une ischémie minimale après EF. Mais ce greffon n'avait pas la rigidité requise pour un RT.* L'EF du greffon composite (n=9) a permis de construire un substitut trachéal rigide, à la structure cartilagineuse préservée. * Après RT avec greffon composite (n=10) les lapins sont décédés d'obstruction de la voie aérienne. Sept greffons sur 10 avaient une rigidité satisfaisante par calcification des cartilages, mais tous présentaient des lésions ischémiques (résultats insuffisants pour une application clinique).* Après EF, les segments d'ATDC (n=13) étaient viables. L'infiltration inflammatoire était minime, sans lymphocyte. L'apoptose observée évoquait une réaction de rejet à minima.* Après TT par longs segments d'ATDC (n=7), 6 lapins sont décédés de sténose par prolifération endoluminale fibroblastique de J3 à J48. Après TT par segments courts (n=7), 3 lapins sont décédés et 4, sacrifiés de J33 à J220, présentaient une perméabilité et une morphologie normale du greffon. Tous les greffons, présentaient des signes de néo angiogenèse. L'infiltration inflammatoire était variable, sans lymphocyte. Les cartilages se calcifiaient, de 90% à 100% après 30 jours. Enfin, la régénération épithéliale était observée dès J20. [...]

This thesis examines the susceptibility of human health to climate-related stresses in the rural municipality of Addington Highlands, Ontario. Human health is sensitive to climatic variations and change, and public health systems play a role in managing climate-related risks. Canada is generally deemed to have considerable capacity to adapt to vulnerabilities associated with climate change, yet there is variability among communities in their exposure and ability to manage health risks. This thesis examines the health-related vulnerability of the community of Addington Highlands. Drawing upon data gained from key informant interviews and newspaper articles, as well as other secondary data sources, the thesis documents climate-related health risks, outlines the programs and services available to deal with those risks, and assesses the capacity of the community to adapt to future climate conditions and risks. Conditions such as storms, heat stress and forest fires currently present health risks in the area, and they are expected to become more prevalent with climate change. The health risks of Lyme disease, West Nile virus and algal blooms are likely to increase in the future as the climate continues to change. Adaptation to these risks is evident in several of Addington Highlands public health and emergency management programs. The community’s adaptive capacity is strengthened by its social networks and institutional flexibility, but it is constrained by its aging population, limits to the availability and access to health care services, and challenges relating to the retention of service providers. An important strategy to assist adaptation to climate change risks to health is the promotion of public awareness, a strategy to which this research contributes. This thesis research serves to identify and better understand vulnerabilities, and help stimulate actions toward preparing Addington Highlands for possible future climate-related risks.

Le virus d'Epstein-Barr (EBV) est un herpèsvirus humain qui infecte plus de 90% de la population généralement de façon bénigne et asymptomatique. Cependant, de nombreuses données démontrent que ce virus peut également contribuer à certains processus de cancérisation. En effet, l'EBV est associé à de nombreuses pathologies malignes telles que le lymphome de Burkitt, le lymphome hodgkinien et le carcinome du nasopharynx. Dans la grande majorité de ces cancers associées à ce virus, l'EBV exprime un programme de latence de type II durant lequel la protéine LMP1 est exprimée. Elle est décrite comme l'oncogène majeur de l'EBV car son expression est nécessaire à la survie et à la prolifération des lignées transformées in vitro. Cette protéine membranaire est fonctionnellement apparentée aux membres de la famille des récepteurs du TNF. LMP1 est constitutivement active et son expression conduit à l'activation de voies de signalisation telles que les voies NF-κB, PI3K et des MAPK. L'activation de ces voies de signalisation cellulaire confère à LMP1 des propriétés oncogéniques, cependant, des effets toxiques liés à son expression ont également été décrits. Effectivement, LMP1 est capable d'induire l'apoptose dans différents types cellulaires. Dans ce contexte, nous avons d'abord développé et caractérisé, des variants dérivés de LMP1 constitués de sa partie C-terminale signalisatrice, complète ou partielle, fusionnée à la protéine GFP. Nous montrons que ces variants sont capables de séquestrer les protéines adaptatrices se fixant à LMP1 ou au récepteur TNFR1, et d'inhiber le signal et les phénotypes induits par ces derniers. Ces protéines à effet dominant négatif peuvent ainsi contrecarrer les effets transformants de LMP1 dans des modèles de latence II et III. Ces dominants négatifs peuvent aussi inhiber l'activation du TNFR1 et les phénotypes qui en découlent. Puis, nous avons étudié les propriétés de LMP1 en dehors d'un contexte infectieux et son rôle dans la transformation épithéliale. Nous démontrons que LMP1 induit la mort des cellules épithéliales MDCK mais certaines cellules outrepassent ses effets cytotoxiques générant des lignées qui expriment stablement LMP1 et dans lesquelles cet oncogène viral favorise la survie et exacerbe les phénotypes induits par le facteur de croissance HGF. Le caractère ambivalent de LMP1 pourrait limiter le pouvoir oncogène de l'EBV mais en contrepartie favoriser l'émergence de cellules résistantes à l'apoptose et capables de répondre de façon accrue à des facteurs de croissance. Nos travaux ont permis de mieux comprendre la dualité fonctionnelle de LMP1, d'une part ses effets oncogènes favorisant la survie cellulaire et d'autre part ses propriétés pro-apoptotiques, induites directement ou révélées suite à son inhibition, limitant la tumorigenèse. La caractérisation des mécanismes moléculaires impliquant LMP1 pourrait ainsi participer à la définition de potentielles stratégies thérapeutiques pour le traitement de cancers associés à l'EBV et où LMP1 est exprimée.

Le réarrangement FIP1L1-PDGFRA (F/P), identifié de manière récurrente dans les leucémies chroniques à éosinophiles, est à l'origine d'une activation constitutive de l'activité tyrosine kinase de la chaîne α du récepteur au PDGFR. Les mécanismes concourant à la prolifération éosinophile exclusive et au profil de cytotoxicité spécifique à cette leucémie sont encore mal élucidés. Ce récepteur PDGFRα;, principalement exprimé dans les cellules mésenchymateuses, y exerce des effets prolifératifs et chimiotactiques, en partie induits par la production intracellulaire de dérivés réactifs de l'oxygène (ROS). Ces constatations nous ont amené à étudier les perturbations du métabolisme oxydatif dans la leucémie F/P+, en utilisant une approche d'étude globale du protéome d'éosinophiles de sujets F/P+, comparé à des éosinophiles de sujets contrôles. Dans ce travail, nous avons démontré qu'il existe, dans les éosinophiles F/P+, une dérégulation de nombreuses protéines impliquées dans la signalisation redox intracellulaire. De plus, les modifications d'expression de certaines d'entre elles (peroxiredoxine-2, src-homology-2 domain containing tyrosine phosphatase-1 ou SHP-1), non retrouvées dans les éosinophiles de patients ayant un syndrome hyperéosinophilique idiopathique, et identifiées dans une lignée cellulaire exprimant F/P, semblent spécifiquement induites par F/P. L'activation du PDGFRα; dans les éosinophiles F/P+ est donc à l'origine d'un déséquilibre du métabolisme oxydatif dont les conséquences sur la différenciation vers le lignage éosinophile ou sur la cytotoxicité seront discutées.

Les TNE-GEPs constituent un groupe de tumeurs hétérogènes pour lesquelles il convient d'élargir les approches thérapeutiques. Les thérapies ciblées, particulièrement l'inhibition de la voie mTOR par l'évérolimus, sont la référence pour les TNE-GEPs pancréatiques. Néanmoins, le bénéfice thérapeutique de l'évérolimus n'a pas été évalué dans le sous-groupe des carcinomes neuroendocrines GEPs peu différenciés (pdCNE-GEPs). A travers un modèle préclinique in vivo, nous montrons que l'inhibition de mTOR pourrait constituer une option thérapeutique pour les pdCNEGEPs. Ensuite, une étude protéomique a mis en évidence de nouveaux facteurs impliqués dans la progression de TNE-GEPs. Certaines protéines identifiées présentent un rôle dans la régulation du cytosquelette. Parmi celles-ci, CRMP2 est un acteur clé de la voie de signalisation des sémaphorines de classe 3 (sema3). Un profil d'expression de ces sema3 montre que l'expression de la sema3F est diminuée dans les TNE-GEPs. La ré-expression de ce facteur dans des modèles cellulaires de TNEGEPs montre que la sema3F induit une baisse de la survie et de la prolifération. In vivo, la sema3F permet de ralentir le développement tumoral. Des études complémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre le rôle de la voie de signalisation de la sema3F dans la progression des TNE-GEPs

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme, touchant une femme sur dix, selon la zone géographique. L'irradiation partielle et accélérée du sein (IPAS) constitue un nouveau concept d'irradiation postopératoire du sein après chirurgie conservatrice pour cancer à faible risque de rechute locale. Dans le premier chapitre de cette thèse, nous discutons les rationnelles de l'utilisation de la méthode IPAS comme une alternative à l'irradiation totale du sein ainsi que ses principes et les avantages et inconvénients des différentes techniques utilisée. L'une de ces techniques est la curiethérapie interstitielle à haut débit de dose (HDD). La curiethérapie interstitielle de haut débit de dose est la technique d'irradiation partielle et accélérée du sein qui bénéficie du suivi le plus important, avec des résultats encourageants. La précision du système de planification de traitement (TPS) dans la localisation de la source et le calcul de la dose est absolument nécessaire pour assurer l'administration de la dose prévue. L'Intégrale de Sievert et le formalisme TG43 fournissent des méthodes rapides et simples pour vérifier la dose calculée par le TPS. Dans le deuxième chapitre, nous discutons un outil de vérification et d'optimisation de dose calculée pour l'IPAS en HDD. Cet outil permet de simuler une dose à partir des paramètres définis par le physicien. Souvent, le radiothérapeute effectue un recalage mental pour traduire les positions des cathéters, simulés sur les images CT de planification, en positions réelles dans le sein. Cette opération peut induire des erreurs à cause des différences de forme et de position du sein sur l'échographie per-opératoire, par rapport à celles du CT de planification. Dans le troisième chapitre de la thèse, nous proposons une méthode de recalage des données de planification et de l'échographie de guidage per-opératoire comme une solution qui permettra de reporter de manière automatique les données de planification sur la grille de curiethérapie installée, et visualiser le tout sur les moniteurs de contrôle. La technique IPAS est considérée comme une méthode invasive et coûteuse pour des raisons de radioprotection. La thermothérapie par laser interstitiel (LITT) est une technique ablative, mini-invasive, et en cours d'évaluation. La LITT provoque une zone de nécrose de coagulation dont le volume doit être contrôlé tout en réduisant les effets sur les tissus adjacents. Dans le quatrième chapitre, nous présentons les résultats préliminaires de la simulation de la distribution de la chaleur et de dommage thermique de l'application la méthode LITT pour la thérapie focale du cancer du sein.

CAFOs raise tens of thousands of animals in confined cages and feedlots, feed them high calorie diets, and ship them to slaughter in record time. These factory farms (as they are sometimes called) devastate neighboring environments with the releases of toxic methane gas and animal waste. Progress in modernized agricultural production has enabled us to feed the growing population but unintended consequences for human health and neighboring communities are happening. This study examines environmental and human health impacts of CAFOs on Central Mississippi residents. Through analyses of existing studies and data and telephone surveys, the objectives will be met. Risk society theory is used to explain the increase of diseases and environmental risks associated with CAFOs in late modernity. The results do not indicate that neighboring residents of CAFOs in Central Mississippi are more likely to have ill health, a negative quality of life, or environmental degradation, overall.

Introdução: A cana-de-açúcar é cultivada no Brasil desde o período colonial, e está se expandindo desde a década de 1970. A queima da cana-de-açúcar na pré-colheita ocorre para facilitar o trabalho de corte, reduzir o volume de resíduos, controlar pragas, evaporar e concentrar o açúcar na haste e eliminar animais perigosos do canavial. A queima da cana-de-açúcar e os efeitos à saúde humana é o objeto de diversas pesquisas recentes. Objetivos: Verificar a evolução das queimadas e da produção de cana-de-açúcar, e sua correlação com as leis vigentes na região de Araraquara, no período de 2003 a 2011. Estudar, por diferentes métodos, a relação entre fatores climáticos, variáveis socioeconômicas, queimadas de cana-de-açúcar e doenças respiratórias e cardiovasculares. Metodologia: Revisão bibliográfica. Composição de banco de dados geográficos com as variáveis em estudo. Análise da qualidade dos dados. Elaboração de mapas temáticos e gráficos das variáveis. Cálculo do índice de Moran global das variáveis de estudo. Estatística por varredura, aglomerados espaço-temporais de dados de focos de queimadas e internações. Modelagem e análise por atribuição de pesos. Elaboração de mapas temáticos de comparação e análise a partir dos aglomerados espaço-temporais. Descrição dos resultados. Resultados: A revisão bibliográfica, entre outras coisas, mostrou que em diferentes países estão ocorrendo avanços em relação às queimadas de cana-de-açúcar, inclusive no Brasil. A produção de cana-de-açúcar aumentou nos últimos anos, consequentemente aumentando a quantidade de queimadas em oposição ao previsto nas leis vigentes. A análise por pesos não foi satisfatória os resultados de vulnerabilidade obtidos não representaram bem as relações entre as variáveis estudadas. A elaboração dos aglomerados espaço-temporais foi satisfatória. Os aglomerados espaciais dos focos de queimadas mostraram as áreas com maior intensidade de queimadas ao longo dos anos. Os aglomerados temporais dos focos de queimadas mostraram que a maior quantidade de focos ocorreu durante o período de safra da cana. Com os aglomerados espaciais das internações foi possível observar as áreas mais sensíveis, principalmente para as doenças respiratórias. Os aglomerados temporais das doenças mostraram os períodos do ano que a população sofre mais com as doenças. Os mapas de comparação mostraram os fatores climáticos que podem influenciar nas internações por doenças associados às queimadas de cana-de-açúcar foram: alta amplitude térmica, baixas temperaturas, queda de temperatura e direção dos ventos. Conclusões: No período de 2003 a 2011 ocorreu aumento no número de focos de queimadas associado ao aumento da produção de cana-de-açúcar. A diminuição das queimadas objetivada pelas leis vigentes não ocorre. Os aglomerados espaço-temporais representam as áreas e os períodos dos anos que têm maior influência das queimadas de cana-de-açúcar, das variáveis socioeconômicas e do clima sobre as doenças na população. No geral as restrições para as queimadas de cana-de-açúcar estão melhorando, mas novas pesquisas e ações do poder público devem continuar existindo / Introduction: The sugarcane is grown in Brazil since colonial times, and is expanding since the 1970s. The burning of sugarcane in the pre-harvest occurs to facilitate the work of the cutting, reduce the volume of waste, pest control, evaporate and concentrate the sugar in the cane and eliminate dangerous animals of the plantation. The burning of sugarcane and the effects on human health is the subject of several recent studies. Aims: Check the evolution of fires and the production of sugarcane, and its correlation with the current laws in the region of Araraquaras city, Brazil, in the period from 2003 to 2011. Study by different methods, the relationship between climatic factors, socioeconomic variables, burning of sugarcane and respiratory and cardiovascular diseases. Methods: Literature review. Compose geographic database with the study variables. Data quality analysis. Preparation of thematic maps and graphs of the variables. Calculation of global Moran index of variables. Stats for scanning, space-time clusters of fires and admissions. Modeling and analysis by assigning weights. Preparation of thematic maps for comparison and analysis from the space-time clusters. Description of results. Results: The literature review, among other things, showed that advances are occurring in different countries over the burning of sugarcane, including Brazil. The production of sugarcane grown in recent years, thereby increasing the amount of fires in opposition to the planned laws. The analysis weights was unsatisfactory results obtained vulnerability did not represent well the relationships between variables. The development of space-time clusters was satisfactory. The spatial clusters of fires showed the areas with greatest intensity of fires over the years. The temporal clusters of fires showed that the largest number of fires occurred during the sugarcane harvest. With the clusters of hospitalizations was possible to observe the most sensitive areas, especially for respiratory diseases. The temporal clusters of disease showed periods of the year that people suffer more from diseases. The comparison maps showed the climatic factors that can influence admissions for diseases associated with the burning of sugarcane were high thermal amplitude, low temperature, temperature drop and wind direction. Conclusions: In the period 2003 to 2011 there was an increase in the number of fires associated with increased production of sugarcane. The decrease of burning objectified by laws does not occur. The space-temporal clusters represent areas and periods of the years that there are most influence of sugarcanes burning, socioeconomic variables and climate on diseases in the population. In general restrictions for the burning of sugarcane are improving, but further research and actions of the government should continue to exist