De nos jours, l'émergence de produits pharmaceutiques dans l'environnement aquatique et terrestre a été une préoccupation majeure. Ils ont été détectés dans les stations d'épuration, les sédiments et les sols ainsi qu'à la surface et dans l'eau potable. Jusqu'à présent, il y a peu d'informations dans la littérature sur le devenir de ces composés lorsqu'ils sont exposés à la lumière solaire dans les différents compartiments environnementaux. Dans le cadre de ce travail, notre objectif est l’étude de comportement des antibiotiques de la famille des Sulfonamides : Sulfaméthoxazole (STZ), Sulfathiazole (STL), Sulfamethazine (STN) et Hydrochlorothiazide (HCD) dans des solutions aqueuses lorsqu'ils sont exposés à la lumière solaire. Nous nous sommes principalement intéressés à l’étude cinétique en évaluant le rendement quantique de dégradation ainsi que l'effet de divers paramètres tels que la concentration en oxygène, le pH et la présence d'ions inorganiques. Nous nous sommes également intéressés à l'élucidation des principaux sous-produits intermédiaires. De nombreuses informations sont disponibles sur la stabilité et le devenir des composés d'origine et beaucoup moins sur leurs produits de transformation. Ces derniers peuvent présenter un niveau de toxicité plus élevé que le substrat précurseur et doivent ainsi être identifiés et analysés. L'élucidation de la structure a été obtenue en utilisant les techniques HPLC / ESI / MS et HPLC / ESI / MS2 en modes négatif et positif et par l'étude complète des différentes voies de fragmentation. Les principaux processus photochimiques impliqués sont : i) la scission du pont par photohydrolyse, ii) l'hydroxylation sélective de la partie aromatique iii) le processus de désulfonation et iiii) dans le cas de HCD une réaction de déchloration. Un mécanisme photochimique a été proposé sur la base des études cinétiques et analytiques. / Nowaday the emergence of pharmaceuticals in the aquatic and terrestrial environment have been a major concern. They have been detected in sewage-treatment plants, sediments, and soils as well as at surface and drinking water. So far, there is limited information in the literature on the fate of these compounds once they are exposed to solar light in the various environmental compartments. In the present work we have been interested in studying the behavior of antibiotics from Sulfonamide family: Sulfamethoxazole (STZ), Sulfathiazole (STL), Sulfamethazine (STN) and Hydrochlorothiazide (HCD) in aqueous solutions upon exposure to simulated solar light. We mainly concentrate our effort on the kinetic studies by evaluating the degradation quantum yield as well as the effect of various parameters such as oxygen concentration, pH and the presence of inorganic ions. The main effect was observed by molecular oxygen parameter. We also make an important effort in the elucidation of the main intermediate and stable by-products. A lot of information is available on the stability and fate of parent compounds and not so many on their transformation products. These may present a toxicity level higher than the precursor substrate and should be identified and analysed. The chemical structure elucidation was obtained by using the HPLC/ESI/MS and HPLC/ESI/MS2 techniques in negative as well as positive modes and through the complete study of the various fragmentation pathways. The main involved photochemical processes were identified as i) the scission of the bridge through a photohydrolysis process, ii) selective hydroxylation of the aromatic moiety iii) Desulfonation process and iiii) in the case of HCD to dechloration reaction. A mechanism was then proposed in the light of the kinetics and analytical studies.

O aumento do estresse oxidativo e da atividade das metaloproteinases contribui para as alterações vasculares estruturais e funcionais presentes na hipertensão renovascular. O objetivo desse trabalho foi verificar se o tratamento com espironolactona, hidroclorotiazida, ou ambas as drogas modificam as alterações presentes no modelo dois-rins, um-clipe de hipertensão renovascular na pressão arterial, incluindo-se remodelamento da aorta, alterações de reatividade vascular, estresse oxidativo e níveis e atividade da metaloproteinase-2 da matriz extracelular (MMP-2). Animais controles operados ou ratos submetidos à estenose da artéria renal foram tratados com o veículo, espironolactona (25 mg.kg-1dia-1), hidroclorotiazida (20 mg.kg-1dia-1), ou a combinação dos dois medicamentos para oito semanas. A pressão arterial sistólica foi monitorada semanalmente por pleitismografia de cauda. Anéis de aorta foram isolados para avaliar o relaxamento vascular dependente e independente do endotélio. A análise morfométrica da parede da aorta foi realizada em coloração de hematoxilina/eosina. Foram avaliados a produção do ânion superóxido na aorta pela -nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato oxidase vascular, a peroxidação lipídica plasmática, medida como substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico, os níveis e atividade de MMP-2 determinados por zimografia em gel e fluorimetria em extrato de aorta, imuno-histoquímica e zimografia situ. O tratamento com espironolactona, hidroclorotiazida, ou a combinação das drogas atenuou a hipertensão arterial, reverteu a disfunção endotelial, atenuou o remodelamento vascular da aorta, assim como o aumento no estresse oxidativo, e reduziu os níveis e a atividade da MMP-2 induzidos pela hipertensão. Estes resultados sugerem que a espironolactona e hidroclorotiazida, isoladamente ou em combinação, produzem efeitos antioxidantes e diminuem o aumento da atividade da MMP-2, melhorando assim a disfunção vascular e remodelamento encontrados nesse modelo de hipertensão renovascular. / Increased oxidative stress and upregulation of matrix metalloproteinases may cause structural and functional vascular changes in renovascular hypertension. The aim of this work was to examine whether the treatment with spironolactone, hydrochlorothiazide, or both drugs modify two-kidney,one clip hypertensioninduced changes in arterial blood pressure, aortic remodeling, vascular reactivity, oxidative stress, and MMPs levels/activity. Sham operated or hypertensive rats were treated with vehicle, spironolactone (25 mg.kg-1day-1), hydrochlorothiazide (20 mg.kg-1day-1), or the combination of the two drugs for eight weeks. Systolic blood pressure was monitored weekly by tail-cuff plethysmography. Aortic rings were isolated to assess endothelium dependent and independent relaxations. Morphometry of the aortic wall was carried out in hematoxylin/eosin sections. Aortic nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase activity and superoxide production was evaluated. Formation of reactive oxygen species was measured in plasma as thiobarbituric acid reactive substances. Aortic metalloproteinase-2 levels and activity were determined by gelatin and in situ zymography, fluorimetry, and immunohistochemistry. Treatment with spironolactone, hydrochlorothiazide, or the combination attenuated two-kidney, one-clip induced hypertension and reversed the endothelial dysfunction, reversed the vascular aortic remodeling, attenuated hypertension-induced increases in oxidative stress, and reduced metalloproteinase-2 levels/activity induced by hypertension. These findings suggest that spironolactone or hydrochlorothiazide, alone or combined, produce antioxidant effects and decrease renovascular hypertension-induced MMP-2 upregulation, thus improving the vascular dysfunction and remodeling found in this model of hypertension.

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O aumento do estresse oxidativo e da atividade das metaloproteinases contribui para as alterações vasculares estruturais e funcionais presentes na hipertensão renovascular. O objetivo desse trabalho foi verificar se o tratamento com espironolactona, hidroclorotiazida, ou ambas as drogas modificam as alterações presentes no modelo dois-rins, um-clipe de hipertensão renovascular na pressão arterial, incluindo-se remodelamento da aorta, alterações de reatividade vascular, estresse oxidativo e níveis e atividade da metaloproteinase-2 da matriz extracelular (MMP-2). Animais controles operados ou ratos submetidos à estenose da artéria renal foram tratados com o veículo, espironolactona (25 mg.kg-1dia-1), hidroclorotiazida (20 mg.kg-1dia-1), ou a combinação dos dois medicamentos para oito semanas. A pressão arterial sistólica foi monitorada semanalmente por pleitismografia de cauda. Anéis de aorta foram isolados para avaliar o relaxamento vascular dependente e independente do endotélio. A análise morfométrica da parede da aorta foi realizada em coloração de hematoxilina/eosina. Foram avaliados a produção do ânion superóxido na aorta pela -nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato oxidase vascular, a peroxidação lipídica plasmática, medida como substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico, os níveis e atividade de MMP-2 determinados por zimografia em gel e fluorimetria em extrato de aorta, imuno-histoquímica e zimografia situ. O tratamento com espironolactona, hidroclorotiazida, ou a combinação das drogas atenuou a hipertensão arterial, reverteu a disfunção endotelial, atenuou o remodelamento vascular da aorta, assim como o aumento no estresse oxidativo, e reduziu os níveis e a atividade da MMP-2 induzidos pela hipertensão. Estes resultados sugerem que a espironolactona e hidroclorotiazida, isoladamente ou em combinação, produzem efeitos antioxidantes e diminuem o aumento da atividade da MMP-2, melhorando assim a disfunção vascular e remodelamento encontrados nesse modelo de hipertensão renovascular. / Increased oxidative stress and upregulation of matrix metalloproteinases may cause structural and functional vascular changes in renovascular hypertension. The aim of this work was to examine whether the treatment with spironolactone, hydrochlorothiazide, or both drugs modify two-kidney,one clip hypertensioninduced changes in arterial blood pressure, aortic remodeling, vascular reactivity, oxidative stress, and MMPs levels/activity. Sham operated or hypertensive rats were treated with vehicle, spironolactone (25 mg.kg-1day-1), hydrochlorothiazide (20 mg.kg-1day-1), or the combination of the two drugs for eight weeks. Systolic blood pressure was monitored weekly by tail-cuff plethysmography. Aortic rings were isolated to assess endothelium dependent and independent relaxations. Morphometry of the aortic wall was carried out in hematoxylin/eosin sections. Aortic nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase activity and superoxide production was evaluated. Formation of reactive oxygen species was measured in plasma as thiobarbituric acid reactive substances. Aortic metalloproteinase-2 levels and activity were determined by gelatin and in situ zymography, fluorimetry, and immunohistochemistry. Treatment with spironolactone, hydrochlorothiazide, or the combination attenuated two-kidney, one-clip induced hypertension and reversed the endothelial dysfunction, reversed the vascular aortic remodeling, attenuated hypertension-induced increases in oxidative stress, and reduced metalloproteinase-2 levels/activity induced by hypertension. These findings suggest that spironolactone or hydrochlorothiazide, alone or combined, produce antioxidant effects and decrease renovascular hypertension-induced MMP-2 upregulation, thus improving the vascular dysfunction and remodeling found in this model of hypertension.

Submitted by Biblioteca da Faculdade de Farmácia (bff@ndc.uff.br) on 2017-04-03T16:42:21Z No. of bitstreams: 1 Ventura, Danielle Martins [Dissertação, 2011].pdf: 1094934 bytes, checksum: 7f527e246ec0bc1d24d1c492dc672bbe (MD5) / Made available in DSpace on 2017-04-03T16:42:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ventura, Danielle Martins [Dissertação, 2011].pdf: 1094934 bytes, checksum: 7f527e246ec0bc1d24d1c492dc672bbe (MD5) / As formas farmacêuticas líquidas são as mais adequadas para uso em pediatria e em pacientes que não conseguem deglutir comprimidos, pois além de apresentarem maior flexibilidade no ajuste da dose, facilitam a administração dos medicamentos. Como a maioria dos medicamentos disponíveis no mercado está na forma de comprimidos e cápsulas, o recurso utilizado no ambiente hospitalar para contornar as necessidades terapêuticas exclusivas de alguns pacientes é a transformação de formas farmacêuticas (TFF). A literatura apresenta poucos estudos relacionados à estabilidade das formulações produzidas através desta prática, fazendo com que ocorra a utilização empírica dessas formulações. O presente trabalho teve como objetivo desenvolver uma formulação de suspensão de Hidroclorotiazida (HCTZ) a partir de comprimidos de diferentes origens, através de TFF, a ser manipulada em ambiente hospitalar. Para tanto, utilizou-se uma formulação proposta por TAGLIARI (2008), estabelecida para a preparação de suspensões de HCTZ a partir insumo farmacêutico ativo, a fim de se avaliar a aplicabilidade desta formulação às suspensões produzidas por TFF. A formulação proposta tem como composição do veículo suspensor: Carboximetilcelulose sódica (CMC-Na) (0,6%), Glicerina (2%), Benzoato de sódio (0,1%) ácido cítrico e água, mostrando-se estável por mais de 120 dias. Neste trabalho, assumiu-se que as preparações decorrentes da prática de TFF são consideradas preparações extemporâneas e portanto, apresentam prazo de validade de 48 horas, sendo este o período determinado para realização dos ensaios de caracterização. Foram utilizados comprimidos de 4 fabricantes diferentes, sendo que para um deles (FA) utilizou-se comprimidos de 2 dosagens, apresentando as seguintes nomenclaturas: FA1(HCTZ 25mg), FA2 (HCTZ 50mg), FB(HCTZ 25mg), FC (HCTZ 25mg) e FD (HCTZ 50mg). Foi realizada a caracterização desses comprimidos, no qual se determinou o peso médio e o teor, segundo compêndios oficiais, e após a trituração dos mesmos, verificou-se a densidade e a granulometria dos pós obtidos. Os comprimidos de FC apresentaram teor acima do preconizado pela Farmacopeia Brasileira. Porém, optou-se por mante-los no estudo, mediante a correção da quantidade de pó a ser utilizada no preparo das suspensões. As suspensões de HCTZ a 2,5mg/mL foram preparadas utilizando CMC-Na a 0,6% (p/v) como agente suspensor. As formulações produzidas foram avaliadas quanto ao volume de sedimentação e redispersibilidade. Os resultados obtidos nestes ensaios indicaram que as suspensões não apresentavam estabilidade física apropriada, sendo necessária a realização da adequação da formulação proposta. Foram preparadas então, suspensões com veículo suspensor contendo diferentes concentrações de CMC-Na (0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5% e 0,6%) para todos comprimidos utilizados na primeira etapa. As preparações obtidas foram analisadas quanto ao volume de sedimentação, redispersibilidade, comportamento reológico e potencial zeta. O teste de volume de sedimentação mostrou grandes diferenças em todas as suspensões estudadas, diferindo na velocidade de sedimentação e no volume de sedimento formado, sendo estes dependentes da concentração do polímero utilizada. A redispersibilidade foi estudada em dois períodos: após 2 e 7 dias de repouso, sendo semelhantes os resultados encontrados nos dois períodos. Neste teste, os resultados apontaram grandes diferenças na redispersão das formulações, indicando que quanto maior concentração do polímero, mais tempo a preparação levou para ficar homogênea. Na análise do comportamento reológico, todas as formulações estudadas apresentaram fluxo não-newtoniano pseudoplástico, mostrando-se dependente da concentração do polímero utilizada. O potencial zeta obtido nestas preparações indicou a que as suspensões apresentaram-se floculadas. As diferenças apresentadas nos testes realizados indicaram que os diferentes excipientes presentes nas formulações dos comprimidos utilizados, interferiram na estabilidade física das preparações, não sendo possível estabelecer uma formulação a ser utilizada para todos os comprimidos, numa preparação obtida por TFF. Diante disso, foi eleita a formulação de melhor estabilidade física para cada comprimido estudado, e procedeu-se a analise do teor destas formulações. Para tanto, utilizou-se a metodologia analítica farmacopeica, que demonstrou ser especifica, linear, exata, precisa e robusta, dentro das condições experimentais estudadas. As formulações produzidas a partir de TFF apresentaram teor dentro do critério de aceitação proposto / The liquid dosage forms are suitable for use in children and in patients who can’t swallow pills, because it have greater flexibility in dose adjustment and ease the administration of medicines. Like most drugs on the market is in the form of tablets and capsules, the resource used in hospitals to circumvent the unique therapeutic needs of some patients is the transformation of pharmaceutical forms (TPF). The literature contains few studies related to the stability of the formulations produced by this practice, allowing it to empirical use of these formulations. This study aimed to develop a suspension formulation of hydrochlorothiazide (HCTZ) from tablets of different sources through TPF, to be manipulated in a hospital environment. For this purpose, we used a formulation proposed by Tagliari (2008), established for the preparation of suspensions of HCTZ from active pharmaceutical ingredient, in order to evaluate the applicability of this formulation produced by TFF. The proposed formulation has the composition of the vehicle hanger: sodium carboxymethylcellulose (CMC-Na) (0.6%), glycerin (2%), sodium benzoate (0.1%) citric acid and water, being stable for more of 120 days. In this work, it was assumed that the preparations from the practice of TFF preparations are considered untimely and therefore have shelf life of 48 hours, this being the period of time to achieve the characterization tests. The tablets were used from four different manufacturers, and for one (FA) was used two doses of pills, with the following classifications: FA1 (HCTZ 25 mg), FA2 (HCTZ 50 mg), FB (HCTZ 25 mg), FC (HCTZ 25mg) and FD (HCTZ 50 mg). We performed the characterization of these tablets, which determined the weight and content, according to official compendia, and after grinding the same, there was the density and particle size of powders obtained. FC tablets showed above the level recommended by the Brazilian Pharmacopoeia. However, it was decided to keep them in the study, by correction of the amount of powder to be used in the preparation of suspensions. Suspensions of HCTZ to 2.5 mg/mL were prepared using CMC-Na 0.6% (w/v) as an agent hanger. The formulations produced were evaluated for the amount of sedimentation and redispersibilidade. The results from these tests indicated that the suspensions had no proper physical stability, being necessary to perform the suitability of the proposed formulation. Were then prepared, with vehicle suspensions suspensor containing different concentrations of CMC-Na (0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5% and 0.6%) for all tablets used in the first step. The preparations obtained were analyzed for the amount of sedimentation, redispersibilidade, zeta potential and rheological behavior. The sedimentation volume test showed significant differences in all the suspensions studied, differing in sedimentation rate and volume of sediment formed, which are dependent on the concentration of the polymer used. The redispersibilidade was studied in two periods: after 2 and 7 days of rest, the results were similar in both periods. In this test, the results showed great differences in the redispersion of the formulations, indicating that the higher concentration of the polymer, the preparation took more time to be homogeneous. In the analysis of rheological behavior, all the formulations studied showed non-Newtonian pseudoplastic flow, being dependent on the concentration of the polymer used. The zeta potential obtained in these preparations indicated that the suspensions had to flocculate. The differences in the tests indicated that the different excipients present in formulations of tablets used, influenced the physical stability of the preparations, it is not possible to establish a formulation to be used for all tablets, a preparation obtained by TPF. Thereat, the better physical stability for each formulation studied was elected, and we proceeded to analyze the content of these formulations. For this purpose, we used the analytical methodology pharmacopoeia, which proved to be specific, linear, accurate, precise and robust, within the experimental conditions studied. The formulations produced from TPF content presented within the proposed acceptance criterion

Fármacos pouco solúveis tendem a possuir baixa biodisponibilidade. Diversos métodos têm sido estudados para promover o aumento da solubilidade de fármacos pouco solúveis. As dispersões sólidas têm sido pesquisadas como uma estratégia de aumentar a solubilidade e, portanto a biodisponibilidade de fármacos pouco solúveis em água, entretanto, os mecanismos pelos quais ocorre o aumento da solubilidade desses fármacos ainda não foram completamente elucidados e parecem variar da combinação do fármaco e do polímero, bem como do método de obtenção empregado. No presente estudo, utilizaram-se técnicas de caracterização do estado sólido, baseadas na interação da energia térmica e eletromagnética radiante com a matéria. Foi detectado que as interações que ocorrem entre a hidroclorotiazida e a polivinilpirrolidona se devem a ligações de hidrogênio que mantêm o fármaco disperso na matriz amorfa do polímero provocando um aumento da solubilidade em água. / Poorly water-soluble drug frequently has low bioavailability. Solid dispersions have been used to improve the solubility and bioavailability of poorly watersoluble drugs. However, the mechanisms underlying this phenomenon have not been show yet. In this study solid dispersions with hydrochlorothiazide and polyvinylpyrrolidone was prepared by evaporation method and characterized by dissolution test, differential scanning calorimetry and powder X Ray diffraction, in order to elucidate the mechanisms underlying the water solubility improve of drug. Our results show the polymer increasing the drug solubility by hydrogen bonding forming glassy solutions.

A biodisponibilidade é uma característica decisiva para a eficácia dos medicamentos, podendo sua intensidade ser estimada através da cedência "in vitro". Vários fatores são capazes de influenciá-la, entre eles a composição quali e quantitativa dos adjuvantes, assim como as características da substância ativa e da forma farmacêutica. A hidroclorotiazida é um diurético de amplo emprego, que apresenta problemas de biodisponibilidade e bioequivalência devido a sua baixa hidrossolubilidade. Através de planejamento fatorial 2 3 foram preparadas formulações de cápsulas de gelatina dura contendo 50 mg de hidroclorotiazida. Foi analisada a influência dos fatores material de enchimento (lactose e celulose microcristalina), reguladores de fluxo (dióxido de silício altamente disperso e estearato de magnésio) e hidrofilizante (polissorbato 80) sobre as características de qualidade dos complexos farmacêuticos e das cápsulas. O regulador de fluxo ou a interação entre este e o material de enchimento foram os fatores determinantes nas características de fluxo dos complexos farmacêuticos, analisadas através do ângulo de repouso e do índice de compressibilidade. A cedência "in vitro" das cápsulas, determinada com auxílio de aparelho de célula de fluxo e parametrizada pela eficiência de dissolução, foi influenciada preponderantemente pelo regulador de fluxo. Foram comparados os perfis de cedência "in vitro" entre as cápsulas e comprimido do mercado. O comportamento intermediário demonstrado pelo comprimido indica a necessidade de avaliação comparativa entre medicamentos contendo hidroclorotiazida a fim de assegurar sua bioequivalência. / The bioavailability is a decisive characteristic to drugs efficacy that can be predict by different "in vitro" dissolution methods. The bioavailability has been shown to be dependent on factors such as the drug, the dosage forms, type and quality of adjuvants. Hydrochlorothiazide is a widely used diuretic. Due to its limited aqueous solubility, this drug has potencial bioavailability problems. Eight differents hydrochlorothiazide hard gelatin capsules, containing 50 mg of the drug, were prepared according to a 2 3 factorial design. The influence of fillers (lactose or microcrystaline cellulose), glidants (magnesium stearate or coloidal silicon dioxide) and surfactant (polysorbate 80) on the pharmaceutical characteristics of powder mixtures and capsules were evaluated. The powder mixtures flow characteristics were evaluated through repose angle and compressibility index. It was determined that the glidant and its interaction with filler influenced this characteristic. The "in vitro" release of hydrochlorothiazide from capsules was carried out by a open flow-though dissolution method. The dissolution efficiency was the selected parameter to express the drug release. The glidant was the determinant factor. The dissolution profile of these capsules and marketed tablets was compared. The results evidenced the importance of comparative evaluation of hydrochlorothiazide dosage forms to assure their bioequivalence.

A biodisponibilidade é uma característica decisiva para a eficácia dos medicamentos, podendo sua intensidade ser estimada através da cedência "in vitro". Vários fatores são capazes de influenciá-la, entre eles a composição quali e quantitativa dos adjuvantes, assim como as características da substância ativa e da forma farmacêutica. A hidroclorotiazida é um diurético de amplo emprego, que apresenta problemas de biodisponibilidade e bioequivalência devido a sua baixa hidrossolubilidade. Através de planejamento fatorial 2 3 foram preparadas formulações de cápsulas de gelatina dura contendo 50 mg de hidroclorotiazida. Foi analisada a influência dos fatores material de enchimento (lactose e celulose microcristalina), reguladores de fluxo (dióxido de silício altamente disperso e estearato de magnésio) e hidrofilizante (polissorbato 80) sobre as características de qualidade dos complexos farmacêuticos e das cápsulas. O regulador de fluxo ou a interação entre este e o material de enchimento foram os fatores determinantes nas características de fluxo dos complexos farmacêuticos, analisadas através do ângulo de repouso e do índice de compressibilidade. A cedência "in vitro" das cápsulas, determinada com auxílio de aparelho de célula de fluxo e parametrizada pela eficiência de dissolução, foi influenciada preponderantemente pelo regulador de fluxo. Foram comparados os perfis de cedência "in vitro" entre as cápsulas e comprimido do mercado. O comportamento intermediário demonstrado pelo comprimido indica a necessidade de avaliação comparativa entre medicamentos contendo hidroclorotiazida a fim de assegurar sua bioequivalência. / The bioavailability is a decisive characteristic to drugs efficacy that can be predict by different "in vitro" dissolution methods. The bioavailability has been shown to be dependent on factors such as the drug, the dosage forms, type and quality of adjuvants. Hydrochlorothiazide is a widely used diuretic. Due to its limited aqueous solubility, this drug has potencial bioavailability problems. Eight differents hydrochlorothiazide hard gelatin capsules, containing 50 mg of the drug, were prepared according to a 2 3 factorial design. The influence of fillers (lactose or microcrystaline cellulose), glidants (magnesium stearate or coloidal silicon dioxide) and surfactant (polysorbate 80) on the pharmaceutical characteristics of powder mixtures and capsules were evaluated. The powder mixtures flow characteristics were evaluated through repose angle and compressibility index. It was determined that the glidant and its interaction with filler influenced this characteristic. The "in vitro" release of hydrochlorothiazide from capsules was carried out by a open flow-though dissolution method. The dissolution efficiency was the selected parameter to express the drug release. The glidant was the determinant factor. The dissolution profile of these capsules and marketed tablets was compared. The results evidenced the importance of comparative evaluation of hydrochlorothiazide dosage forms to assure their bioequivalence.

A biodisponibilidade é uma característica decisiva para a eficácia dos medicamentos, podendo sua intensidade ser estimada através da cedência "in vitro". Vários fatores são capazes de influenciá-la, entre eles a composição quali e quantitativa dos adjuvantes, assim como as características da substância ativa e da forma farmacêutica. A hidroclorotiazida é um diurético de amplo emprego, que apresenta problemas de biodisponibilidade e bioequivalência devido a sua baixa hidrossolubilidade. Através de planejamento fatorial 2 3 foram preparadas formulações de cápsulas de gelatina dura contendo 50 mg de hidroclorotiazida. Foi analisada a influência dos fatores material de enchimento (lactose e celulose microcristalina), reguladores de fluxo (dióxido de silício altamente disperso e estearato de magnésio) e hidrofilizante (polissorbato 80) sobre as características de qualidade dos complexos farmacêuticos e das cápsulas. O regulador de fluxo ou a interação entre este e o material de enchimento foram os fatores determinantes nas características de fluxo dos complexos farmacêuticos, analisadas através do ângulo de repouso e do índice de compressibilidade. A cedência "in vitro" das cápsulas, determinada com auxílio de aparelho de célula de fluxo e parametrizada pela eficiência de dissolução, foi influenciada preponderantemente pelo regulador de fluxo. Foram comparados os perfis de cedência "in vitro" entre as cápsulas e comprimido do mercado. O comportamento intermediário demonstrado pelo comprimido indica a necessidade de avaliação comparativa entre medicamentos contendo hidroclorotiazida a fim de assegurar sua bioequivalência. / The bioavailability is a decisive characteristic to drugs efficacy that can be predict by different "in vitro" dissolution methods. The bioavailability has been shown to be dependent on factors such as the drug, the dosage forms, type and quality of adjuvants. Hydrochlorothiazide is a widely used diuretic. Due to its limited aqueous solubility, this drug has potencial bioavailability problems. Eight differents hydrochlorothiazide hard gelatin capsules, containing 50 mg of the drug, were prepared according to a 2 3 factorial design. The influence of fillers (lactose or microcrystaline cellulose), glidants (magnesium stearate or coloidal silicon dioxide) and surfactant (polysorbate 80) on the pharmaceutical characteristics of powder mixtures and capsules were evaluated. The powder mixtures flow characteristics were evaluated through repose angle and compressibility index. It was determined that the glidant and its interaction with filler influenced this characteristic. The "in vitro" release of hydrochlorothiazide from capsules was carried out by a open flow-though dissolution method. The dissolution efficiency was the selected parameter to express the drug release. The glidant was the determinant factor. The dissolution profile of these capsules and marketed tablets was compared. The results evidenced the importance of comparative evaluation of hydrochlorothiazide dosage forms to assure their bioequivalence.

Fármacos pouco solúveis tendem a possuir baixa biodisponibilidade. Diversos métodos têm sido estudados para promover o aumento da solubilidade de fármacos pouco solúveis. As dispersões sólidas têm sido pesquisadas como uma estratégia de aumentar a solubilidade e, portanto a biodisponibilidade de fármacos pouco solúveis em água, entretanto, os mecanismos pelos quais ocorre o aumento da solubilidade desses fármacos ainda não foram completamente elucidados e parecem variar da combinação do fármaco e do polímero, bem como do método de obtenção empregado. No presente estudo, utilizaram-se técnicas de caracterização do estado sólido, baseadas na interação da energia térmica e eletromagnética radiante com a matéria. Foi detectado que as interações que ocorrem entre a hidroclorotiazida e a polivinilpirrolidona se devem a ligações de hidrogênio que mantêm o fármaco disperso na matriz amorfa do polímero provocando um aumento da solubilidade em água. / Poorly water-soluble drug frequently has low bioavailability. Solid dispersions have been used to improve the solubility and bioavailability of poorly watersoluble drugs. However, the mechanisms underlying this phenomenon have not been show yet. In this study solid dispersions with hydrochlorothiazide and polyvinylpyrrolidone was prepared by evaporation method and characterized by dissolution test, differential scanning calorimetry and powder X Ray diffraction, in order to elucidate the mechanisms underlying the water solubility improve of drug. Our results show the polymer increasing the drug solubility by hydrogen bonding forming glassy solutions.