GOTARDELO, Daniel Riani. Avaliação do custo e equivalência farmacêutica de hidroclorotiazida em formulações industrializadas e magistrais. 2006. 103 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2006. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-03-09T15:58:36Z No. of bitstreams: 1 2006_dis_drgotardelo.pdf: 1303699 bytes, checksum: 34b05b447be887dd612c819735630b1a (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-03-12T12:12:53Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2006_dis_drgotardelo.pdf: 1303699 bytes, checksum: 34b05b447be887dd612c819735630b1a (MD5) / Made available in DSpace on 2012-03-12T12:12:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2006_dis_drgotardelo.pdf: 1303699 bytes, checksum: 34b05b447be887dd612c819735630b1a (MD5) Previous issue date: 2006 / The hydrochlorothiazide is one of the medicaments more prescribed in the treatment of the arterial hypertension all over the world. It has been used extensively in Brazil, in public program of Ministry of Health. Tests of pharmaceutical equivalence were accomplished in industrialized tablets and manipulated capsules seeking the verification of the quality and of the costs of the medicaments containing this drug. The dosage (determination of the tenor) was done by chromatography liquid of high efficiency, showing accuracy and specificity. Among the three industrialized medicines (generic, similar and reference), the generic medicament, although it is more than 40% cheaper in relation to the reference, it showed alterations in the test of hardness, indicating smaller resistance of that sample to the packing processes, storage and transport. Among the six coming lots of manipulation drugstores, one of the lots, that with the smallest cost of the market, showed dissolution in two times unsatisfactory, not having been approved in the initial evaluation done in all the lots of studied medicaments. / A hidroclorotiazida é um dos fármacos mais prescritos no tratamento da hipertensão arterial em todo mundo. Tem sido extensivamente utilizada no Brasil, em programa público do Ministério da Saúde. Visando à verificação da qualidade e dos custos dos medicamentos contendo este fármaco, foram realizados testes de equivalência farmacêutica em comprimidos industrializados e cápsulas manipuladas. O doseamento (determinação do teor) foi feito por cromatografia líquida de alta eficiência, tendo mostrado precisão e especificidade. Dentre os três medicamentos industrializados (genérico, similar e referência), o medicamento genérico, apesar de mais de 40% mais barato em relação ao de referência, mostrou alterações no teste de dureza, indicando menor resistência dessa amostra aos processos de embalagem, armazenamento e transporte. Dentre os seis lotes provenientes de farmácias de manipulação, um dos lotes, aquele com o menor custo do mercado, mostrou dissolução em dois tempos insatisfatória, não tendo sido aprovado na avaliação inicial feita em todos os lotes de medicamentos estudados.

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Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Farmácia. / Made available in DSpace on 2012-10-23T21:20:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 249942.pdf: 1740195 bytes, checksum: 89e1df89c652d3e9548a467c3f1dbdb3 (MD5) / A hidroclorotiazida (HCTZ) é um diurético tiazídico, muito utilizado em pacientes pediátricos em casos de hipertensão e doenças edematosas, apesar de não haver uma forma farmacêutica líquida disponível comercialmente. Deste modo, o objetivo do presente trabalho foi o desenvolvimento e o controle de qualidade de suspensões farmacêuticas e a avaliação de pacientes pediátricos internados no Hospital Infantil Joana de Gusmão (HIJG) que fizeram uso da suspensão desenvolvida. Foi realizada a caracterização físico-química da HCTZ e dos polímeros, de acordo com os compêndios oficiais, comprovando a identidade dos mesmos. O teor de HCTZ (matéria-prima) obtido através do método cromatográfico foi 99,8 % ± 0,6 % (n = 6) , confirmando a adequada pureza da amostra. A água utilizada na preparação das formulações foi considerada adequada para uso após a caracterização físico-química e microbiológica. As suspensões contendo 0,4 e 0,6 % de Carboximetilcelulose sódica (F1 e F2) e 0,6 e 0,8 % de Hidroxipropilmetilcelulose (F3 e F4) foram preparadas e analisadas quanto ao potencial zeta, tamanho de partícula, volume de sedimentação e redispersibilidade. Os valores encontrados diferiram dependendo do polímero utilizado, sendo que a formulação F2 apresentou os melhores resultados, com potencial zeta de -22,6 ± 1,6 mV, tamanho de partícula de 44,1 µm ± 4,9, volume de sedimentação de 0,11 mL ± 1,8 após 24 h e tempo de redispersão de 13,3 s ± 2,3, resultando em partículas floculadas e com sedimento frouxo. O pH das formulações foi corrigido para 3,3, e estas apresentaram-se turvas devido ao material suspenso, com ausência de odores e com sabor ácido característico. Na análise de viscosidade, todas as formulações apresentaram fluxo não-newtoniano pseudoplástico. Para as formulações F1 e F2 o valor de viscosidade aparente a 300 s-1 e 25 °C foi de 161,6 mPa.s ± 1,5 e 322 mPa.s ± 2,5, enquanto que para F3 e F4 o valor encontrado foi 230,3 mPa.s ± 0,57 e 441,6 mPa.s ± 2,8, respectivamente. O grau de pseudoplasticidade foi dependente da concentração de polímero utilizada. A metodologia de doseamento por CLAE desenvolvida demonstrou ser específica, linear, exata, precisa e robusta dentro das condições experimentais testadas. A análise quantitativa das formulações F1, F2, F3 e F4 resultou em teores na faixa de 99,8 - 100,7 %. Na caracterização microbiológica, todas as formulações apresentaram contagem de microrganismos viáveis totais < 10 UFC/mL e ausência de patógenos. O teste do desafio foi utilizado para avaliar a eficiência do conservante nas formulações F2 e F4. Após 28 dias de teste as suspensões desafiadas apresentaram redução de 90 % de todos os microrganismos patogênicos testados. Os estudos de estabilidade acelerada demonstraram que todas as formulações apresentaram degradação química e queda da viscosidade aparente inicial em valores crescentes com a temperatura. O prazo de validade calculado para as formulações F1, F2, F3 e F4 foi de 190, 188, 185 e 124 dias, respectivamente, armazenadas a 25 °C. Para avaliar a ação diurética das suspensões contendo HCTZ em ratos, foram testadas as formulações F2 e F4. As formulações contendo HCTZ e as soluções de controle negativo foram administradas na dose de 10 mg/kg e 10 ml/kg, respectivamente. Os animais foram mantidos em gaiolas metabólicas e a urina eliminada foi coletada ao final de 8 h. Foi observado um aumento do volume urinário e da excreção de eletrólitos (Na+, K+, Cl-) nos animais que receberam tratamento em comparação com os grupos controle. A formulação F2 apresentou os melhores resultados com relação à ação diurética em ratos. Esta foi utilizada no ensaio clínico com pacientes pediátricos internados no HIJG, onde foram avaliados o efeito diurético e a pressão arterial. A dose de HCTZ administrada foi dependente da prescrição médica. A evolução tratamento/eficácia foi satisfatória em atingir níveis pressóricos normais em relação à altura, peso, idade e sexo, assim como no aumento da diurese dos pacientes. Assim, a formulação F2 foi a de escolha neste trabalho, devido a sua maior estabilidade e eficácia clínica comprovada.

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Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2011 / Made available in DSpace on 2012-10-26T01:09:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 294507.pdf: 934211 bytes, checksum: 882e97259e79d7f3cd3b6d02d11e374f (MD5) / O estudo de bioequivalência garante a intercambiabilidade entre o medicamento referência e o genérico. Várias metodologias têm sido desenvolvidas para fornecer previsões farmacocinéticas em humanos. Entre elas, os ensaios em ratos podem ser uma ferramenta útil para predizer a bioequivalência de produtos farmacêuticos. Neste trabalho os fármacos hidroclorotiazida e albendazol foram submetidos a testes de bioequivalência farmacêutica em ratos e seus dados comparados a dados clínicos, a fim de verificar o potencial preditivo do modelo animal. As formulações foram administradas por via oral a ratos Wistar. Coletas seriadas de sangue em períodos determinados foram realizadas na veia caudal. A quantificação das amostras foi realizada por Cromatografia Líquida de Ultra Performance acoplada à Espectrometria de Massas (CLUP-EM/EM). Os resultados dos ensaios clínicos de bioequivalência dos produtos foram cedidos pelo laboratório Biocinese e as análises estatísticas foram realizadas comparando-se os resultados de humanos e animais para os parâmetros farmacocinéticos ASC0-t, ASC0-?, Cmáx, Tmáx e T1/2. De maneira geral, os dados farmacocinéticos obtidos em ratos seguiram o mesmo comportamento dos dados obtidos em seres humanos, sendo que o desempenho do fármaco em animais foi capaz de predizer os dados em humanos para albendazol, fármaco da classe IV (baixa permeabilidade/ baixa solubilidade) na formulação suspensão. Assim, o estabelecimento de um modelo animal para predição de bioequivalência pode contribuir para melhorar a qualidade durante o desenvolvimento de formulações, possibilitando, para os produtos que apresentem a mesma biodisponibilidade do produto referência, um custo menor e também um tempo menor no estudo de sua bioequivalência.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2016. / Made available in DSpace on 2017-05-23T04:13:28Z (GMT). No. of bitstreams: 1 345649.pdf: 16545338 bytes, checksum: 51ddf7e2fb49a8d3174f72056d0f9378 (MD5) Previous issue date: 2016 / Para a efetividade terapêutica após a administração oral é imprescindível a dissolução do fármaco no meio gastrointestinal e sua consequente permeação pelas membranas biológicas para atingir a corrente sanguínea. Fármacos classe biofarmacêutica IV exibem propriedades inadequadas de absorção, não só pela baixa dissolução aquosa, mas também pela sua baixa permeabilidade, de modo que níveis muito baixos de fármaco dissolvido levarão a uma baixa biodisponibilidade. Um dos desafios encontrados no desenvolvimento de formulações contendo fármacos da classe IV situa-se na dificuldade de desenvolver sistemas de liberação capazes de aperfeiçoar ambas as propriedades em deficiência. Este trabalho trata-se de uma progressão do mestrado para o doutorado e tem por objetivo a continuação com os estudos para melhora das propriedades biofarmacêuticas de fármacos classe IV. A nanotecnologia é uma área proeminente no desenvolvimento de formas farmacêuticas para fármacos com limitações de biodisponibilidade, como o diurético hidroclorotiazida. Foi proposto neste trabalho, portanto, o desenvolvimento de duas estratégias nanoestruturadas para liberação da hidroclorotiazida: (1) um sistema de liberação autonanoemulsionável e (2) uma nanoemulsão formada por emulsificação espontânea revestida com agente mucoadesivo e seca em spray-dryer (partículas Trojan). O sistema de liberação autonanoemulsionável com reduzida quantidade de surfactante foi composto por triglicerídeos de cadeia média, Cremophor EL e Transcutol P que resultou em uma nanoemulsão com potencial zeta altamente negativo. Todas as caracterizações foram realizadas em meio biorelevante de forma a predizer melhor o comportamento in vivo. A melhora do perfil de dissolução refletiu na atividade diurética, apresentando uma natriurese, caliurese e cloriurese nos estágios iniciais e um aumento do volume total de urina em comparação com o fármaco puro. O sistema autonanoemulsionável apresentou-se, portanto, eficiente na modulação da absorção da hidroclorotiazida. Outro sistema inovador desenvolvido foram as partículas Trojan mucoadesivas. Para tanto, nanoemulsões foram desenvolvidas pelo método de formação espontânea compostas por triglicerídeos de cadeia média, Lipoid® S75 e Pluronic® F68 com alta eficiência de encapsulação. Esta nanoemulsão foi revestida com quitosana para adicionar as propriedades mucoadesivas à formulação. A microencapsulação da nanoemulsão foi realizada em spray-dryer com Aerosil® com material de parede para englobar as gotículas de óleo de hidroclorotiazida, originando então as partículas denominadas de Trojan. A rápida solubilização do material de parede seguida da redispersão da nanoemulsão revestida nos fluidos gastrointestinais simulados levou a uma completa dissolução no meio gástrico. O sistema Trojan incrementou a atividade farmacodinâmica da hidroclorotiazida bem como suas propriedades biofarmacêuticas, estendendo a atividade diurética do fármaco. Ambos sistemas desenvolvidos apresentam abordagens cientificamente fundamentadas capazes de superar as limitações apresentadas pela hidroclorotiazida e consequentemente melhorar a eficácia terapêutica. No mesmo contexto, pesquisas com o norfloxacino foram realizadas de modo a guiar o desenvolvimento de um sistema nanoestruturado direcionado para este fármaco, um antibiótico classe biofarmacêutica IV também objeto de estudo deste trabalho. O norfloxacino é um fármaco pouco solúvel e pouco permeável, o que reflete na sua absorção oral e, consequentemente, altas doses são necessárias para um tratamento efetivo. A literatura sugere mecanismos de efluxo intestinal do norfloxacino, o que pode estar associado com a baixa biodisponibilidade relatada para este fármaco. Portanto, durante estágio sanduíche foi realizada a determinação dos fatores de permeabilidade intestinal do norfloxacino. O efluxo intestinal foi confirmado e foi possível identificar os transportadores que o norfloxacino serve de substrato, tanto para ligação para permear como para inibição do transportador, podendo influenciar na absorção de outros fármacos. Desta forma este estudo serviu de base para o desenvolvimento de um nanocarreador que pode aperfeiçoar as características de solubilidade e permeabilidade do norfloxacino. A nanoesponja de norfloxacino é um sistema mucoadesivo que foi capaz de estender a atividade antibacteriana do fármaco. Esta melhora na farmacodinâmica pode levar a uma possível redução de dose com consequente aumento de adesão do paciente ao tratamento e diminuição do surgimento de novos microrganismos resistentes.<br> / Abstract : Aiming the therapeutic effectivity after oral administration, it is fundamental drug dissolution in the gastrointestinal medium and its consequent permeation across biological membranes to reach blood circulation. Drugs belonging to class biopharmaceutical IV present inappropriate absorption properties, not only because of low aqueous dissolution but also because of low permeability, generating low level of dissolved drug that leads a low bioavailability. One challenge faced in the pharmaceutical development of drugs class IV is the development of drug delivery systems able to improve both deficient properties. This work is a progression from master to PhD degree and it aims, continuously, the study of class IV biopharmaceutical properties improvement. Nanotechnology is a prominent area in the drug delivery development target to drugs with bioavailability limitations, as diuretic hydrochlorothiazide. Therefore, it was proposed in this work the development of two different nanostructured strategies to hydrochlorothiazide delivery: (1) self-nanoemulsifying drug delivery system and (2) nanoemulsion formed by spontaneous emulsification coated with mucoadhesive agent and dried in spray-dryer (Trojan particles). The self-nanoemulsifying drug delivery system with reduced amount of surfactant was composed of medium chain triglycerides, Cremophor EL and Transcutol P. This system was stabilized by the nanoscale globules and high negative zeta potential. All the physicochemical characterization assays were performed in biorelevant media to better predict the in vivo performance. The enhanced dissolution rate of the system reflected in the in vivo diuretic activity, presenting a natriuresis, kaliuresis and chloriuresis at early stages and an increased volume of total urine compared with hydrochlorothiazide alone. The designed system showed to be an efficient approach to modulate the absorption of hydrochlorothiazide. Another innovative system developed was Trojan-type mucoadhesive systems. Nanoemulsions were firstly formed spontaneously by combining medium chain triglycerides, Lipoid® S75 and Pluronic® F68 and high encapsulation efficiency was observed. The mucoadhesive properties were provided by chitosan and microencapsulation of nanoemulsions in spray-dryer was successfully achieved by using Aerosil® as wall material to entrap the oil-droplets of hydrochlorothiazide generating Trojan particles. The rapid solubilization of wall material followed by redispersion of coated-nanoemulsion in simulated fluids led to a fast and complete release of HCTZ in gastric medium. The pharmacodynamic of HCTZ was improved by Trojan-type system as biopharmaceutical properties, extending the diuretic activity. Both developed systems present scientific approaches able to overcome limitations of hydrochlorothiazide and consequently improve therapeutic efficacy. In the same context, norfloxacin researches were done aiming to guide the development of nanostructured system target to this drug, an antibiotic class IV, also study object of this work. Norfloxacin is a drug that presents low solubility and low permeability, which reflects in the low bioavailability and consequently high daily doses are required to treatment effectiveness. Data from literature suggest the intestinal efllux of norfloxacin which could be associated with the low bioavailability reported to this drug. Therefore, during international doctoral stage, it was determinate intestinal permeability factors of norfloxacin. The intestinal efflux was confirmed and it was possible to identify intestinal transporters that norfloxacin is substrate, even to link to permeate or as inhibitor transporter, which could influence in other drugs absorption. In this way, this study provides a base to the development of nanocarrier able to improve both solubility and permeability of norfloxacin. Nanosponges of norfloxacin is a mucoadhesive system able to extend antibacterial activity of the drug. This pharmacodynamic improvement could lead to dose reduction and, as a consequence, it could improve patient compliance and decrease the appearance of new resistant microorganisms.

O aumento do estresse oxidativo e da atividade das metaloproteinases contribui para as alterações vasculares estruturais e funcionais presentes na hipertensão renovascular. O objetivo desse trabalho foi verificar se o tratamento com espironolactona, hidroclorotiazida, ou ambas as drogas modificam as alterações presentes no modelo dois-rins, um-clipe de hipertensão renovascular na pressão arterial, incluindo-se remodelamento da aorta, alterações de reatividade vascular, estresse oxidativo e níveis e atividade da metaloproteinase-2 da matriz extracelular (MMP-2). Animais controles operados ou ratos submetidos à estenose da artéria renal foram tratados com o veículo, espironolactona (25 mg.kg-1dia-1), hidroclorotiazida (20 mg.kg-1dia-1), ou a combinação dos dois medicamentos para oito semanas. A pressão arterial sistólica foi monitorada semanalmente por pleitismografia de cauda. Anéis de aorta foram isolados para avaliar o relaxamento vascular dependente e independente do endotélio. A análise morfométrica da parede da aorta foi realizada em coloração de hematoxilina/eosina. Foram avaliados a produção do ânion superóxido na aorta pela -nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato oxidase vascular, a peroxidação lipídica plasmática, medida como substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico, os níveis e atividade de MMP-2 determinados por zimografia em gel e fluorimetria em extrato de aorta, imuno-histoquímica e zimografia situ. O tratamento com espironolactona, hidroclorotiazida, ou a combinação das drogas atenuou a hipertensão arterial, reverteu a disfunção endotelial, atenuou o remodelamento vascular da aorta, assim como o aumento no estresse oxidativo, e reduziu os níveis e a atividade da MMP-2 induzidos pela hipertensão. Estes resultados sugerem que a espironolactona e hidroclorotiazida, isoladamente ou em combinação, produzem efeitos antioxidantes e diminuem o aumento da atividade da MMP-2, melhorando assim a disfunção vascular e remodelamento encontrados nesse modelo de hipertensão renovascular. / Increased oxidative stress and upregulation of matrix metalloproteinases may cause structural and functional vascular changes in renovascular hypertension. The aim of this work was to examine whether the treatment with spironolactone, hydrochlorothiazide, or both drugs modify two-kidney,one clip hypertensioninduced changes in arterial blood pressure, aortic remodeling, vascular reactivity, oxidative stress, and MMPs levels/activity. Sham operated or hypertensive rats were treated with vehicle, spironolactone (25 mg.kg-1day-1), hydrochlorothiazide (20 mg.kg-1day-1), or the combination of the two drugs for eight weeks. Systolic blood pressure was monitored weekly by tail-cuff plethysmography. Aortic rings were isolated to assess endothelium dependent and independent relaxations. Morphometry of the aortic wall was carried out in hematoxylin/eosin sections. Aortic nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase activity and superoxide production was evaluated. Formation of reactive oxygen species was measured in plasma as thiobarbituric acid reactive substances. Aortic metalloproteinase-2 levels and activity were determined by gelatin and in situ zymography, fluorimetry, and immunohistochemistry. Treatment with spironolactone, hydrochlorothiazide, or the combination attenuated two-kidney, one-clip induced hypertension and reversed the endothelial dysfunction, reversed the vascular aortic remodeling, attenuated hypertension-induced increases in oxidative stress, and reduced metalloproteinase-2 levels/activity induced by hypertension. These findings suggest that spironolactone or hydrochlorothiazide, alone or combined, produce antioxidant effects and decrease renovascular hypertension-induced MMP-2 upregulation, thus improving the vascular dysfunction and remodeling found in this model of hypertension.

Associações de fármacos têm tido eficácia no controle de várias doenças, dentre elas a a hipertensão arterial. Fármacos como lisinopril e hidroclorotiazida, em baixas dosagens, para hipertensão moderada a grave, sem produzir efeitos colaterais pronunciados, tem sido recomendados. Devido à inexistência de monografia específica para análise de associação de fármacos, o objetivo do trabalho consiste em desenvolver metodologia analítica para avaliar o perfil de dissolução de cápsulas contendo estes ativos, face aos diferentes processos e excipientes utilizados na manipulação. Para a quantificação dos ativos, na forma farmacêutica cápsula, foi empregada a cromatografia líquida de alta eficiência e para o estudo de liberação in vitro, utilizou-se HCl 0,1 mol L−1 (volume 900 mL) como meio de dissolução, aparato cesta, velocidade de 100 rpm e tempo de coleta de 60 minutos. A validação do método analítico e do ensaio de dissolução seguiu a RE nº 899 da ANVISA. O método analítico demonstrou linearidade nas concentrações de 11 a 21 μg/mL e 18 a 33 μg/mL, com r > 0,99 para hidroclorotiazida e lisinopril, respectivamente. Não houve interferência dos excipientes no estudo de seletividade. A precisão do método apresentou valor de DPR < 2 %, indicando precisão satisfatória. Para a exatidão do método, os valores de recuperação para as amostras A, B e C, respectivamente, variaram de 98 a 102 %. O método foi robusto ao se variar a temperatura do forno (50 ± 5 ºC) e da vazão de fase móvel (0,4; 0,5 e 0,6 mL/min). A validação do ensaio in vitro mostrou linearidade nas faixas de concentração de 3 a 17 μg/mL e 4 a 26 μg/mL, com r > 0,99 para hidroclorotiazida e lisinopril, respectivamente. O ensaio foi seletivo, não havendo interferência dos excipientes e dos invólucros. O valor de DPR foi inferior a 5 %, indicando precisão satisfatória. Os valores médios de exatidão para as amostras A, B e C variaram de 95 a 105 %. Todas as cápsulas analisadas (A, B e C) foram aprovadas nos ensaios de qualidade. Este estudo forneceu subsídios para a elaboração de uma monografia farmacopéica visando o controle de qualidade dos fármacos em cápsulas manipuladas em farmácias magistrais, visto que não há método oficial descrito. / Combinations of drugs have been effective in controlling hypertension pressure. Drugs such as hydrochlorothiazide and lisinopril, in low dosages, for moderate to severe hypertension, without effects pronounced side, has been recommended. Due to lack of monograph for specific analysis of drug combination, the objective work is to develop analytical methodology to assess the dissolution profile of tablets containing these assets and their quantify, given the different processes and ingredients used in manipulation. For the quantification of the assets in the pharmaceutical form capsule, liquid chromatography was used to high efficiency and the in vitro release study, we used 0.1 mol L−1 HCl (volume 900 mL) as dissolution medium, basket apparatus, speed of 100 rpm and time collection of 60 minutes. The analytical method validation and testing of dissolution followed the RE Nº 899 of ANVISA. The analytical method demonstrated linearity at concentrations from 11 to 21 μg mL−1 and 18 to 33 μg mL−1, with r > 0.99 for hydrochlorothiazide and lisinopril, respectively. There was no interference from excipients in the study of selectivity.The accuracy of method had a value of RSD < 2 %, indicating satisfactory precision. For the accuracy of the method, the recovery values for samples A, B and C, respectively, from 98 to 102 %. The method was robust to varying the oven temperature (50 ± 5 ° C) and the flow of mobile phase (0.4, 0.5 and 0.6 mL/min). Validation of the in vitro showed linearity in the concentration ranges from 3 to 17 μg mL−1 and 4 to 26 μg mL−1, r > 0.99 for hydrochlorothiazide and lisinopril, respectively. The assay was selective, with no interference from excipients and wrappers. The assay precision showed RSD value of less than 5 % indicating satisfactory precision. The average values of accuracy for samples A, B and C ranged from 95 to 105 %. All the capsules analyzed (A, B and C) were adopted in testing of quality. This study provided support for the preparation of a pharmacopoeial monograph order to control quality of the drugs in capsules manipulated in pharmacies, as there is no official method described. / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais - FAPEMIG

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2011 / Made available in DSpace on 2012-10-25T15:16:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 294660.pdf: 695818 bytes, checksum: 2128261eca476036c03b157b3843ff7e (MD5) / A associação de medicamentos no tratamento da hipertensão arterial pode, através de efeitos sinérgicos e aditivos, atingir mais rapidamente o ajuste pressórico. Este estudo objetiva analisar a interação farmacocinética e o comportamento farmacodinâmico do maleato de enalapril e da hidroclorotiazida, administrados em associação fixa, para indivíduos sadios, em comparação à sua administração isolada. Selecionou-se dados dos medicamentos de referência no Brasil para os fármacos maleato de enalapril (20 mg), hidroclorotiazida (50 mg) e sua associação (10 mg/ 25 mg, respectivamente), obtidos em 8 estudos de bioequivalência farmacêutica, realizados entre janeiro de 2006 e setembro de 2009. Formaram-se 3 grupos: o do enalapril isolado (n=69); o da hidroclorotiazida isolada (n=68); e da associação (n=49). Calculou-se, para cada fármaco, os parâmetros farmacocinéticos, e registrou-se os sinais vitais dos indivíduos - pressão sistólica, diastólica e pulso - 1 hora antes da administração, e nos tempos relacionados à concentração máxima de cada medicamento, neste caso, tempo de 1 hora para o enalapril e de 5 horas para seu metabólito ativo (enalaprilato), e tempo de 3 horas para a hidroclorotiazida. Realizou-se curva de monitoramento plasmático das medicações, nos 3 grupos, a fim de comprovar o comportamento farmacocinético linear, e permitir comparação de diferentes dosagens dos fármacos. Os parâmetros de Cmax, Tmax e ASC 0-t foram comparados entre os grupos, para cada fármaco. Os dados clínicos foram analisados entre os grupos e também dentro de cada grupo. Em todas as análises se utilizou nível de significância de 5% (?=0,05). O enalapril não apresentou diferença farmacocinética entre o uso isolado ou associado. A hidroclorotiazida apresentou ASC 0-t significativamente maior quando associada (p=0,0077), mas não se alterou quanto a Cmax e Tmax. Todos os indi-víduos apresentaram elevação significativa do pulso após a tomada das medicações. No Tmax do enalapril, não houve alteração na pressão arterial, porém, no Tmax do enalaprilato, seu metabólito ativo, houve queda significativa, tanto isolado quanto associado. A queda de pressão sistólica no grupo relacionado ao enalaprilato associado foi significativamente maior (p<0,002) do que quando isolado, mesmo sob efeito de metade da dosagem do enalapril. Apenas a hidroclorotiazida associada apresentou impacto de queda significativa nos níveis tensionais. Concluiu-se que a hidroclorotiazida sofreu interferência na sua farmacocinética na presença do enalapril, com aumento da ASC 0-t, ampliando seu potencial de ação. Os valores de pressão arterial sofreram redução nos tempos correspondentes ao efeito máximo do enalaprilato isolado e associado, e da hidroclorotiazida associada. Os efeitos sinérgicos encontrados incentivam a utilização desta associação fixa no tratamento da hipertensão, principalmente por manter a ação hipotensora, mesmo com redução de dose e riscos.