Orientador: Ney Carter do Carmo Borges / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-18T16:31:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Moreira_RobertoFernandes_M.pdf: 9049271 bytes, checksum: da0d5e2ef677c3ea82ea931de845e3f8 (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: O presente trabalho avaliou o perfil farmacocinético de dois medicamentos anti-hipertensivos, contendo associação de losartana 100 mg + hidroclorotiazida 25 mg na forma farmacêutica de comprimidos revestidos. Foi utilizado um método bioanalítico, apropriado e validado, de determinação simultânea de ambos fármacos para avaliação da biodisponibilidade relativa, de acordo com os critérios de bioequivalência. O estudo foi aberto, randomizado, cruzado, com dois tratamentos, duas seqüências e dois períodos. Os voluntários receberam, em cada período, a formulação teste ou a formulação referência. Vinte e oito voluntários adultos, sadios, de ambos os sexos foram incluídos. Amostras de sangue venoso foram coletadas em tempos pré-determinados. O plasma foi obtido por centrifugação a 3000 rpm por 10 min, e armazenado a -20 °C até a determinação das concentrações de losartana e hidroclorotiazida. O método bioanalítico utilizou a extração líquido-líquido, seguido pela Cromatografia Líquida de Alta Eficiência acoplada a Espectrometria de Massa (HPLC-MS-MS). Com base no intervalo de confiança de 90% dos índices individuais para Cmax e ASC0-t, estabelecidos pela ANVISA e FDA, concluiu-se que a formulação teste é bioequivalente a formulação referência Hyzaar® para extensão e taxa de absorção de losartana e hidroclorotiazida / Abstract: This study evaluated the pharmacokinetic profile of two antihypertensive drugs containing a combination of 100mg losartan plus 25mg hydrochlorothiazide formulated in coated tablets. Appropriate and validated bioanalytical methods for simultaneous determination of both drugs were used to evaluate the relative bioavailability, based on the bioequivalence criteria. This was an open-label, randomized, crossover, two treatments, two sequences, two periods trial. The volunteers received in each period, either the test or the reference formulation. Twenty-eight healthy adults volunteers, of both sexes were enrolled. Venous blood samples were collected at predeterminated times. The plasma was obtained by centrifugation at 3000 rpm for 10 min and stored at -20° C until the determination of concentrations of losartan and hydrochlorothiazide. The bioanalytical method used the liquid-liquid extraction, followed by High Performance Liquid Chromatography with tandem mass spectrometry (HPLC-MS-MS). Based on the confidence interval of 90% of the individual indexes for Cmax and AUC0-t, established by ANVISA and FDA, it was concluded that the test formulation is bioequivalent to the reference formulation Hyzaar® for the extent and rate of absorption of losartan and hydrochlorothiazide / Mestrado / Ciencias Basicas / Mestre em Clinica Medica

Os sistemas multiparticulados são aqueles nos quais a dose do fármaco está dividida em pequenas unidades funcionais, tendo assim, uma série de vantagens sobre os sistemas monolíticos convencionais. Este trabalho teve por objetivo desenvolver formulações multiparticuladas de uso oral para fármacos anti-hipertensivos que serão utilizados na composição de associações. O material está dividido em seis capítulos, sendo inicialmente apresentada uma revisão da literatura a respeito da caracterização física destas pequenas unidades. Ensaios como análise granulométrica, morfologia, densidade, porosidade, avaliação de resistência mecânica e desintegração são os mais empregados para esta finalidade, possibilitando ao formulador conhecer os fatores de maior impacto relacionados às matérias primas e ao processo de fabricação no comportamento das formulações produzidas. Os demais capítulos seguem com o desenvolvimento dos sistemas multiparticulados, que foram embasados em diferentes delineamentos experimentais, seja pela utilização de planejamento fatorial fracionado ou projeto de mistura. Para o metoprolol, fármaco de alta solubilidade, foram produzidas formulações de liberação controlada, sendo a estratégia dividida em três etapas: (I) Produção de minicomprimidos revestidos, nos quais foram avaliadas diferentes combinações do polímero modulador de liberação; (II) otimização do perfil de liberação do fármaco, com avaliação de misturas das formulações produzidas na primeira etapa; (III) Processo de extrusão a quente, no qual diferentes proporções de fármaco e polímero hidrofóbico foram avaliadas. Para os fármacos hidroclorotiazida e olmesartana medoxomila, ambos de baixa solubilidade, a estratégia adotada foi a incorporação de uma dispersão dos fármacos e agentes solubilizantes em grânulos inertes obtidos por extrusão/revestimento. Adicionalmente, também foram produzidas formulações por extrusão a quente de diferentes proporções destes fármacos em polímero hidrofílico. De acordo com os resultados obtidos, foi possível obter formulações de minicomprimidos e grânulos com perfil de dissolução satisfatório, semelhantes aos apresentados pelos medicamentos adotados como referência. Em relação à extrusão a quente foi possível avaliar a influência do processo e polímeros empregados no perfil de dissolução dos grânulos produzidos. / Multiparticulate systems are dosage forms in which dose is divided into small functional units presenting some advantages over monolithic conventional systems. The objective of this work was developing multiparticulate formulations for oral use containing antihypertensive drugs to be used in association. The thesis is divided into six issues, been first presented a literature review about physical characterization of multiparticulate systems. Granulometric analysis, morphology, density, porosity, mechanical strength and disintegration are the most used physical characterization tests, enabling formulator knowing the major impact factors related to raw materials and manufacturing process in the performance of the produced formulations. The other issues present the development of the multiparticulate systems based on different statistical experimental design, as fractional factorial design or mixture project. For metoprolol, a highly soluble drug, controlled release formulations were obtained, and the strategy was divided into three steps: (I) coated minitablets production, where different combinations of the controlled release polymer were analyzed; (II) drug release profile optimization, evaluating formulations mixtures produced in the first step; (III) hot melt extrusion process, where different drug: hydrophobic polymer ratios were evaluated. For hydrochlorothiazide and olmesartan medoxomil, both low soluble drugs, the strategy was incorporating a dispersion containing the drugs and solubilizing agents in inert granules obtained by extrusion/coating processes. Additionally, formulations containing different ratios of these drugs and hydrophilic polymers were produced by hot melt extrusion. According to the results, it was possible to obtain minitablets and granules with good dissolution profile, similar to the reference products. Regarding to hot melt extrusion, it was possible to evaluate the influence of process and polymers used in the dissolution profile of the produced granules.

A doença renal crônica (DRC) é hoje um sério problema de saúde pública no Brasil e no mundo. Apesar de um número crescente de publicações abordando os mecanismos que levam à DRC e à sua progressão, são raros os estudos experimentais cujos resultados podem ser transpostos para a prática clínica. Um dos motivos para essa desproporção é o fato de que, em geral, o tratamento é iniciado em concomitância com a instalação da doença, o que aumenta artificialmente a eficácia da terapêutica, uma vez que os fatores patogênicos envolvidos podem ser mais facilmente neutralizados. Resultados bem menos animadores são obtidos se o tratamento é iniciado em fases mais tardias, quando a interação entre esses fatores, muito mais complexa, exige terapêutica mais vigorosa e a associação de dois ou mais fármacos. No presente estudo, examinamos a evolução das lesões renais em um modelo estabelecido de DRC a nefrectomia de 5/6 (Nx) - e o efeito de uma associação entre um bloqueador do receptor AT-1, o losartan (L), e a hidroclorotiazida (H) até agora, a mais eficaz manobra terapêutica para o modelo em questão. Cento e noventa e seis ratos Munich-Wistar machos e adultos foram submetidos a Nx e divididos em quatro grupos: Nx, sem tratamento; L, recebendo monoterapia com L; LH, recebendo a associação L + H; e AHHz, tratados com uma associação entre um bloqueador de canais de cálcio, a anlodipina, um relaxante da musculatura lisa, a hidralazina, e H. Este último grupo serviu para baixar a pressão arterial (PA) independentemente do sistema renina-angiotensina e assim funcionar como controle para esse parâmetro. Um grupo de ratos submetidos a nefrectomia simulada (Sham) foi também estudado. Dois protocolos de estudo foram seguidos. No primeiro (Protocolo 1), os tratamentos foram iniciados 60 dias após Nx, visando simular uma fase relativamente precoce da DRC, com comprometimento funcional e dano estrutural ainda limitado. No segundo (Protocolo 2), os mesmos tratamentos foram iniciados 120 dias após Nx, procurando mimetizar uma DRC humana em estágio mais avançado. Conforme esperado, a DRC progrediu para estágios mais avançados em ambos os protocolos. No entanto, a gravidade da DRC e a mortalidade no Protocolo 2 foram muito maiores do que no Protocolo 1. Apesar dessas diferenças, a eficácia dos tratamentos foi comparável nos dois protocolos. O tratamento com L promoveu proteção apenas parcial contra os danos observados no Grupo Nx. A associação com H propiciou proteção muito mais eficiente, logrando, em ambos os protocolos, trazer a PA, a albuminúria, a taxa de proliferação celular tubular/intersticial e os níveis plasmáticos de aldosterona a níveis inferiores aos observados antes dos tratamentos. Apesar de não reverter a progressão da glomeruloesclerose e da expansão/inflamação intersticial, a associação LH deteve completamente, em ambos os protocolos, a progressão dessas lesões. Por outro lado, a associação AHHz, embora também tenha normalizado a PA, não impediu a progressão da nefropatia nem a da albuminúria, indicando que o efeito protetor da associação LH não se deveu a uma ação hemodinâmica sistêmica. Conclusões: 1) os presentes resultados não apoiam o conceito segundo o qual os tiazídicos deixam de funcionar em fases muito avançadas da DRC, em que a maior parte da função renal já foi perdida; 2) a associação LH é eficiente mesmo em fases avançadas da nefropatia no modelo Nx, detendo sua progressão e mantendo as lesões no nível pré-tratamento, sem, no entanto, fazê-las regredir; 3) essa renoproteção não pode ser explicada somente pelo efeito anti-hipertensivo observado, embora não se possa descartar uma ação sobre a pressão intraglomerular; 4) os mecanismos do efeito renoprotetor da associação LH ainda não estão claros, embora seja provável que envolvam uma combinação de efeitos hemodinâmicos e antiinflamatórios, além de uma notável redução da produção de aldosterona / Chronic kidney disease (CKD) is a serious public health problem in Brazil and worldwide. Despite a growing number of publications on the mechanisms that lead to CKD and its progression, few experimental studies can be translated into clinical practice. One possible reason for this is that, in general, treatment is initiated in concomitance with the onset of the disease, artificially increasing the effectiveness of therapy, since the pathogenic factors involved are more easily neutralized. Far less encouraging results are obtained if treatment is initiated at later stages, when the much more complex interaction between these factors would require more vigorous therapy and the association of two or more drugs. In the present study, we examined the evolution of renal injury in an established model of CKD - 5/6 nephrectomy (Nx) - and the effect of an association between a blocker of the AT-1 receptor, losartan (L), and hydrochlorothiazide (H) - so far, the most effective therapeutic regimen for the Nx model. One hundred ninety-six adult male Munich-Wistar rats were subjected to Nx and divided into four groups: Nx, no treatment; L, receiving L monotherapy; LH, receiving the L+H association, and AHHz, treated with a combination of the calcium channel blocker, amlodipine, the smooth muscle relaxant, hydralazine, and H. This latter group was used to lower blood pressure (BP) independently of the renin-angiotensin system, thus functioning as a control for this parameter. A group of rats subjected to sham nephrectomy (Sham) was also studied. Two study protocols were followed. In the first (Protocol 1), the treatments were initiated 60 days after Nx, aiming to simulate a relatively early stage of CKD, when functional and structural damage is still limited. In the second protocol (Protocol 2), the same treatments were started 120 days after Nx, to mimic advanced human CKD. As expected, CKD progressed to more advanced stages in both protocols. However, mortality and the severity of CKD were much higher in Protocol 2 than in Protocol 1. Despite these differences, the effectiveness of treatments in the two protocols was comparable. L treatment promoted only partial protection against the renal damage observed in Group Nx. The association with H provided much more efficient protection: in both protocols, BP, albuminuria, the rate of tubular/interstitial cell proliferation and plasma aldosterone regressed to lower levels than those observed before treatment. Although glomerulosclerosis and interstitial expansion/inflammation were not reversed, LH treatment completely detained the progression of renal injury in both protocols. On the other hand, the AHHz association, despite normalizing BP, failed to prevent the progression of albuminuria and renal injury, indicating that the protective effect of the LH association was not due to a systemic hemodynamic action. Conclusions: 1) the present results do not support the contention that thiazides have no effect in very advanced stages of CKD, in which most of the kidney function has been lost, 2) the LH association is effective even in advanced stages of nephropathy in the Nx model, arresting progression and keeping injury at pretreatment levels, although it promotes no regression of the renal lesions; 3) LH-induced renoprotection cannot be explained simply by its antihypertensive action, although an effect on intraglomerular pressure cannot be excluded, 4) the mechanisms of LH renoprotection remain unclear, although they are likely to involve a combination of anti-inflammatory and hemodynamic effects, besides a remarkable reduction in the production of aldosterone

A doença renal crônica (DRC) é hoje um sério problema de saúde pública no Brasil e no mundo. Apesar de um número crescente de publicações abordando os mecanismos que levam à DRC e à sua progressão, são raros os estudos experimentais cujos resultados podem ser transpostos para a prática clínica. Um dos motivos para essa desproporção é o fato de que, em geral, o tratamento é iniciado em concomitância com a instalação da doença, o que aumenta artificialmente a eficácia da terapêutica, uma vez que os fatores patogênicos envolvidos podem ser mais facilmente neutralizados. Resultados bem menos animadores são obtidos se o tratamento é iniciado em fases mais tardias, quando a interação entre esses fatores, muito mais complexa, exige terapêutica mais vigorosa e a associação de dois ou mais fármacos. No presente estudo, examinamos a evolução das lesões renais em um modelo estabelecido de DRC a nefrectomia de 5/6 (Nx) - e o efeito de uma associação entre um bloqueador do receptor AT-1, o losartan (L), e a hidroclorotiazida (H) até agora, a mais eficaz manobra terapêutica para o modelo em questão. Cento e noventa e seis ratos Munich-Wistar machos e adultos foram submetidos a Nx e divididos em quatro grupos: Nx, sem tratamento; L, recebendo monoterapia com L; LH, recebendo a associação L + H; e AHHz, tratados com uma associação entre um bloqueador de canais de cálcio, a anlodipina, um relaxante da musculatura lisa, a hidralazina, e H. Este último grupo serviu para baixar a pressão arterial (PA) independentemente do sistema renina-angiotensina e assim funcionar como controle para esse parâmetro. Um grupo de ratos submetidos a nefrectomia simulada (Sham) foi também estudado. Dois protocolos de estudo foram seguidos. No primeiro (Protocolo 1), os tratamentos foram iniciados 60 dias após Nx, visando simular uma fase relativamente precoce da DRC, com comprometimento funcional e dano estrutural ainda limitado. No segundo (Protocolo 2), os mesmos tratamentos foram iniciados 120 dias após Nx, procurando mimetizar uma DRC humana em estágio mais avançado. Conforme esperado, a DRC progrediu para estágios mais avançados em ambos os protocolos. No entanto, a gravidade da DRC e a mortalidade no Protocolo 2 foram muito maiores do que no Protocolo 1. Apesar dessas diferenças, a eficácia dos tratamentos foi comparável nos dois protocolos. O tratamento com L promoveu proteção apenas parcial contra os danos observados no Grupo Nx. A associação com H propiciou proteção muito mais eficiente, logrando, em ambos os protocolos, trazer a PA, a albuminúria, a taxa de proliferação celular tubular/intersticial e os níveis plasmáticos de aldosterona a níveis inferiores aos observados antes dos tratamentos. Apesar de não reverter a progressão da glomeruloesclerose e da expansão/inflamação intersticial, a associação LH deteve completamente, em ambos os protocolos, a progressão dessas lesões. Por outro lado, a associação AHHz, embora também tenha normalizado a PA, não impediu a progressão da nefropatia nem a da albuminúria, indicando que o efeito protetor da associação LH não se deveu a uma ação hemodinâmica sistêmica. Conclusões: 1) os presentes resultados não apoiam o conceito segundo o qual os tiazídicos deixam de funcionar em fases muito avançadas da DRC, em que a maior parte da função renal já foi perdida; 2) a associação LH é eficiente mesmo em fases avançadas da nefropatia no modelo Nx, detendo sua progressão e mantendo as lesões no nível pré-tratamento, sem, no entanto, fazê-las regredir; 3) essa renoproteção não pode ser explicada somente pelo efeito anti-hipertensivo observado, embora não se possa descartar uma ação sobre a pressão intraglomerular; 4) os mecanismos do efeito renoprotetor da associação LH ainda não estão claros, embora seja provável que envolvam uma combinação de efeitos hemodinâmicos e antiinflamatórios, além de uma notável redução da produção de aldosterona / Chronic kidney disease (CKD) is a serious public health problem in Brazil and worldwide. Despite a growing number of publications on the mechanisms that lead to CKD and its progression, few experimental studies can be translated into clinical practice. One possible reason for this is that, in general, treatment is initiated in concomitance with the onset of the disease, artificially increasing the effectiveness of therapy, since the pathogenic factors involved are more easily neutralized. Far less encouraging results are obtained if treatment is initiated at later stages, when the much more complex interaction between these factors would require more vigorous therapy and the association of two or more drugs. In the present study, we examined the evolution of renal injury in an established model of CKD - 5/6 nephrectomy (Nx) - and the effect of an association between a blocker of the AT-1 receptor, losartan (L), and hydrochlorothiazide (H) - so far, the most effective therapeutic regimen for the Nx model. One hundred ninety-six adult male Munich-Wistar rats were subjected to Nx and divided into four groups: Nx, no treatment; L, receiving L monotherapy; LH, receiving the L+H association, and AHHz, treated with a combination of the calcium channel blocker, amlodipine, the smooth muscle relaxant, hydralazine, and H. This latter group was used to lower blood pressure (BP) independently of the renin-angiotensin system, thus functioning as a control for this parameter. A group of rats subjected to sham nephrectomy (Sham) was also studied. Two study protocols were followed. In the first (Protocol 1), the treatments were initiated 60 days after Nx, aiming to simulate a relatively early stage of CKD, when functional and structural damage is still limited. In the second protocol (Protocol 2), the same treatments were started 120 days after Nx, to mimic advanced human CKD. As expected, CKD progressed to more advanced stages in both protocols. However, mortality and the severity of CKD were much higher in Protocol 2 than in Protocol 1. Despite these differences, the effectiveness of treatments in the two protocols was comparable. L treatment promoted only partial protection against the renal damage observed in Group Nx. The association with H provided much more efficient protection: in both protocols, BP, albuminuria, the rate of tubular/interstitial cell proliferation and plasma aldosterone regressed to lower levels than those observed before treatment. Although glomerulosclerosis and interstitial expansion/inflammation were not reversed, LH treatment completely detained the progression of renal injury in both protocols. On the other hand, the AHHz association, despite normalizing BP, failed to prevent the progression of albuminuria and renal injury, indicating that the protective effect of the LH association was not due to a systemic hemodynamic action. Conclusions: 1) the present results do not support the contention that thiazides have no effect in very advanced stages of CKD, in which most of the kidney function has been lost, 2) the LH association is effective even in advanced stages of nephropathy in the Nx model, arresting progression and keeping injury at pretreatment levels, although it promotes no regression of the renal lesions; 3) LH-induced renoprotection cannot be explained simply by its antihypertensive action, although an effect on intraglomerular pressure cannot be excluded, 4) the mechanisms of LH renoprotection remain unclear, although they are likely to involve a combination of anti-inflammatory and hemodynamic effects, besides a remarkable reduction in the production of aldosterone

Orientador: Prof. Dr. Alexandre Zatkovskis Carvalho / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do ABC. Programa de Pós-Graduação em Ciência e Tecnologia/Química, 2016. / No Brasil, onde a desigualdade social é evidente, nem todos os cidadãos têm acesso aos mesmos medicamentos. No entanto, algumas práticas como a distribuição de medicamentos pelo SUS, quebra de patentes, produção de genéricos e aviamento de medicamentos permitem que a população mais carente seja atendida em suas necessidades terapêuticas. Para que essas vantagens sejam efetivamente reais, deve-se garantir que a eficácia terapêutica dos medicamentos mais acessíveis seja similar à dos medicamentos de referência. Neste trabalho a técnica de eletroforese capilar foi utilizada para a comparação da qualidade de medicamentos. Desta forma, este trabalho constitui também um serviço público à população ao verificar comparativamente a qualidade de medicamentos de referência, genéricos, similares e magistrais utilizados para o tratamento de hipertensão, principalmente verificando a uniformidade de dosagem. A formulação escolhida para este estudo foi a associação de maleato de enalapril e hidroclorotiazida. Foram estudadas amostras do laboratório de referência, um genérico e um similar, na forma farmacêutica de comprimidos para administração via oral, além de duas formulações obtidas em farmácias magistrais, na forma farmacêutica de cápsulas. A identificação dos analitos foi realizada através da obtenção de espectros de absorção molecular. A exatidão do método de análise por eletroforese capilar de zona foi comprovada através de testes de recuperação realizados para todos os laboratórios analisados. A faixa aceita de teor de princípio ativo permitido pela farmacopeia brasileira é de 90 a 110% do valor declarado no rótulo do medicamento, condição satisfeita por todas as formulações testadas. Os testes de uniformidade de peso e dosagem das unidades de cada lote demonstraram que tanto os laboratórios industriais como os magistrais satisfazem os requerimentos da farmacopeia brasileira considerando 30 dias de tratamento, mesmo com grandes diferenças de preço ao consumidor. / Since social differences are remarkable in Brazil, not all citizens have access to the same drugs. However, some health-related policies such as drug distribution by SUS, early patent break, generic manufacture and compounding pharmacies allows less wealth population to access their health treatment. To make these advantages real the therapeutic efficacy of those inexpensive formulations must be assured, as are the reference drugs. In this work the capillary electrophoresis technique was used to compare the quality of medicines. This way, this work also offers a public service to the population due to its comparative study of the quality of anti-hypertensive reference medicine, generics, similar and formulations from compounding pharmacies, accessing principally dose uniformity. Oral pills of the association of enalapril maleate and hydrochlorothiazide were chosen for this study, including a reference drug (patent owner), one generic formulation and one similar formulation. Capsules from two compounding pharmacies were also analyzed. Brazilian Pharmacopoeia preconizes drug approved if active substance assay is between 90 to 110% of label. Weight and dosage uniformity tests of each batch showed that both industrial laboratories as compounding satisfy the requirements of Brazilian Pharmacopoeia given 30 days of treatment, even with large differences in price to the consumer.

Os sistemas multiparticulados são aqueles nos quais a dose do fármaco está dividida em pequenas unidades funcionais, tendo assim, uma série de vantagens sobre os sistemas monolíticos convencionais. Este trabalho teve por objetivo desenvolver formulações multiparticuladas de uso oral para fármacos anti-hipertensivos que serão utilizados na composição de associações. O material está dividido em seis capítulos, sendo inicialmente apresentada uma revisão da literatura a respeito da caracterização física destas pequenas unidades. Ensaios como análise granulométrica, morfologia, densidade, porosidade, avaliação de resistência mecânica e desintegração são os mais empregados para esta finalidade, possibilitando ao formulador conhecer os fatores de maior impacto relacionados às matérias primas e ao processo de fabricação no comportamento das formulações produzidas. Os demais capítulos seguem com o desenvolvimento dos sistemas multiparticulados, que foram embasados em diferentes delineamentos experimentais, seja pela utilização de planejamento fatorial fracionado ou projeto de mistura. Para o metoprolol, fármaco de alta solubilidade, foram produzidas formulações de liberação controlada, sendo a estratégia dividida em três etapas: (I) Produção de minicomprimidos revestidos, nos quais foram avaliadas diferentes combinações do polímero modulador de liberação; (II) otimização do perfil de liberação do fármaco, com avaliação de misturas das formulações produzidas na primeira etapa; (III) Processo de extrusão a quente, no qual diferentes proporções de fármaco e polímero hidrofóbico foram avaliadas. Para os fármacos hidroclorotiazida e olmesartana medoxomila, ambos de baixa solubilidade, a estratégia adotada foi a incorporação de uma dispersão dos fármacos e agentes solubilizantes em grânulos inertes obtidos por extrusão/revestimento. Adicionalmente, também foram produzidas formulações por extrusão a quente de diferentes proporções destes fármacos em polímero hidrofílico. De acordo com os resultados obtidos, foi possível obter formulações de minicomprimidos e grânulos com perfil de dissolução satisfatório, semelhantes aos apresentados pelos medicamentos adotados como referência. Em relação à extrusão a quente foi possível avaliar a influência do processo e polímeros empregados no perfil de dissolução dos grânulos produzidos. / Multiparticulate systems are dosage forms in which dose is divided into small functional units presenting some advantages over monolithic conventional systems. The objective of this work was developing multiparticulate formulations for oral use containing antihypertensive drugs to be used in association. The thesis is divided into six issues, been first presented a literature review about physical characterization of multiparticulate systems. Granulometric analysis, morphology, density, porosity, mechanical strength and disintegration are the most used physical characterization tests, enabling formulator knowing the major impact factors related to raw materials and manufacturing process in the performance of the produced formulations. The other issues present the development of the multiparticulate systems based on different statistical experimental design, as fractional factorial design or mixture project. For metoprolol, a highly soluble drug, controlled release formulations were obtained, and the strategy was divided into three steps: (I) coated minitablets production, where different combinations of the controlled release polymer were analyzed; (II) drug release profile optimization, evaluating formulations mixtures produced in the first step; (III) hot melt extrusion process, where different drug: hydrophobic polymer ratios were evaluated. For hydrochlorothiazide and olmesartan medoxomil, both low soluble drugs, the strategy was incorporating a dispersion containing the drugs and solubilizing agents in inert granules obtained by extrusion/coating processes. Additionally, formulations containing different ratios of these drugs and hydrophilic polymers were produced by hot melt extrusion. According to the results, it was possible to obtain minitablets and granules with good dissolution profile, similar to the reference products. Regarding to hot melt extrusion, it was possible to evaluate the influence of process and polymers used in the dissolution profile of the produced granules.

A hipertensão arterial é um fator de risco de alta prevalência para as doenças cardiovasculares, principalmente no mundo industrializado, aumentando o problema de saúde em virtude do aumento da longevidade e da prevalência de fatores contribuintes como obesidade, sedentarismo e dietas inadequadas. Estima-se que 10% das 55 milhões de mortes que acontecem a cada ano, são consequências da hipertensão arterial. Dois terços desses eventos ocorrem nos países em desenvolvimento, incluindo o Brasil, afetando principalmente a população de menor nível socioeconômico. Diuréticos como hidroclorotiazida associados a betabloqueadores como o metoprolol são exemplos de fármacos utilizados no controle da hipertensão. O presente trabalho teve como objetivo desenvolver, validar e comparar métodos analíticos para a identificação e quantificação simultânea do tartarato de metoprolol e da hidroclorotiazida por eletroforese capilar (CE) e por cromatografia líquida de ultra eficiência (UHPLC). Para a definição das melhores condições de análise e determinação simultânea dos analitos em estudo, e otimização do método, utilizou-se metodologia de superfície de resposta (ou Response Surface Methodology - RSM). O método por CE utilizou um capilar de sílica fundida com comprimento total de 30,2 cm x 50 &#181;m d.i. O tampão utilizado foi tetraborato de sódio 25,0 mmol L-1, injeção hidrodinâmica 0,5 psi/6s, tensão aplicada +15 kV, detecção em 225 nm temperatura a 25ºC. O tartarato de metoprolol e hidroclorotiazida foram separados em 1,2 e 2,1 min, respectivamente .O método por UHPLC foi realizado empregando uma coluna ZORBAX® SB C18 (50 mm x 2,1 mm x 1,8 &#181;m), fase móvel constituída por água:acetornitrila:trietilamina (83:17:0,2 v/v/v), pH 3 ajustado com ácido fosfórico, utilizou vazão de 0,9 mL min-1. A hidroclorotiazida e o tartarato de metoprolol foram separados em 0,7 e 1,0 min, respectivamente. Os métodos analíticos foram validados de acordo com os requerimentos da ANVISA, ICH e Farmacopéia Americana. Os métodos apresentaram boa linearidade com coeficiente de correlação maiores que 0.99, a precisão intra- e inter-day para os tempos de migração foi apropriada (DPR < 2%), a exatidão do método foi comprovada mediante teste de recuperação, obtendo-se valores de 100±2. Portanto, os métodos propostos demonstraram ser lineares, precisos, exatos e rápidos para quantificação simultânea da hidroclorotiazida e do tartarato de metoprolol. E podem ser considerados confiáveis para serem empregados em análise de rotina para controle de qualidade destes produtos farmacêuticos. / Hypertension is a risk factor of high prevalence for cardiovascular diseases, especially in the industrialized world, increasing health problems as a result of increased longevity and the prevalence of contributing factors such as obesity, physical inactivity and inadequate diets. It is estimated that 10% of 55 million deaths that occur each year, are consequences of hypertension. Two-thirds of those events occur in developing countries, including Brazil, affecting mainly the population from lower socioeconomic backgrounds. Diuretics like hydrochlorothiazide associated with beta-blockers such as metoprolol tartrate are examples of drugs used in the control of hypertension. The present work had as objective to develop, validate and compare analytical methods for identification and simultaneous quantification of metoprolol tartrate and hydrochlorothiazide by capillary electrophoresis (CE) and ultra performance liquid chromatography (UHPLC). For the definition of the best conditions of analysis and simultaneous determination of drugs in study, and optimization of the method, it was used response surface methodology (RSM or \"Response Surface Methodology). The CE method used a fused silica capillary with total length of 30.2 cm x 50 &#181;m d.i. The electrolyte used was sodium tetraborate 25,0 mmol L-1, hydrodynamic injection 0.5 psi/6s, applied voltage +15 kV, detection in 225 nm temperature at 25ºC. The metoprolol tartrate and hydrochlorothiazide were separated into 1.2 and 2.1 min, respectively. The UHPLC method was carried out employing a ZORBAX SB® C18 (50 mm x 2.1 mm x 1.8 &#181;m) column, mobile phase consisting of water: acetornitrila: triethylamine (83: 17: 0.2 v/v/v), 3 pH adjusted with phosphoric acid, the flow was 0.9 mL min-1. Hydrochlorothiazide and metoprolol tartrate were separated in 0.7 and 1.0 min, respectively. The analytical methods have been validated in accordance with the requirements of ANVISA, ICH and American Pharmacopoeia. The methods showed good linearity with correlation coefficient greater than 0.99, precision inter and intra day for times of migration was appropriate (DPR < 2%), the accuracy of the method has been proven by recovery test, obtaining values of 100 ± 2. Therefore, the proposed methods have shown to be linear, precise, accurate and fast for simultaneous quantification of hydrochlorothiazide and metoprolol tartrate; and can be considered reliable to be used in routine analysis for quality control of pharmaceutical products.

A hipertensão arterial é um fator de risco de alta prevalência para as doenças cardiovasculares, principalmente no mundo industrializado, aumentando o problema de saúde em virtude do aumento da longevidade e da prevalência de fatores contribuintes como obesidade, sedentarismo e dietas inadequadas. Estima-se que 10% das 55 milhões de mortes que acontecem a cada ano, são consequências da hipertensão arterial. Dois terços desses eventos ocorrem nos países em desenvolvimento, incluindo o Brasil, afetando principalmente a população de menor nível socioeconômico. Diuréticos como hidroclorotiazida associados a betabloqueadores como o metoprolol são exemplos de fármacos utilizados no controle da hipertensão. O presente trabalho teve como objetivo desenvolver, validar e comparar métodos analíticos para a identificação e quantificação simultânea do tartarato de metoprolol e da hidroclorotiazida por eletroforese capilar (CE) e por cromatografia líquida de ultra eficiência (UHPLC). Para a definição das melhores condições de análise e determinação simultânea dos analitos em estudo, e otimização do método, utilizou-se metodologia de superfície de resposta (ou Response Surface Methodology - RSM). O método por CE utilizou um capilar de sílica fundida com comprimento total de 30,2 cm x 50 &#181;m d.i. O tampão utilizado foi tetraborato de sódio 25,0 mmol L-1, injeção hidrodinâmica 0,5 psi/6s, tensão aplicada +15 kV, detecção em 225 nm temperatura a 25ºC. O tartarato de metoprolol e hidroclorotiazida foram separados em 1,2 e 2,1 min, respectivamente .O método por UHPLC foi realizado empregando uma coluna ZORBAX® SB C18 (50 mm x 2,1 mm x 1,8 &#181;m), fase móvel constituída por água:acetornitrila:trietilamina (83:17:0,2 v/v/v), pH 3 ajustado com ácido fosfórico, utilizou vazão de 0,9 mL min-1. A hidroclorotiazida e o tartarato de metoprolol foram separados em 0,7 e 1,0 min, respectivamente. Os métodos analíticos foram validados de acordo com os requerimentos da ANVISA, ICH e Farmacopéia Americana. Os métodos apresentaram boa linearidade com coeficiente de correlação maiores que 0.99, a precisão intra- e inter-day para os tempos de migração foi apropriada (DPR < 2%), a exatidão do método foi comprovada mediante teste de recuperação, obtendo-se valores de 100±2. Portanto, os métodos propostos demonstraram ser lineares, precisos, exatos e rápidos para quantificação simultânea da hidroclorotiazida e do tartarato de metoprolol. E podem ser considerados confiáveis para serem empregados em análise de rotina para controle de qualidade destes produtos farmacêuticos. / Hypertension is a risk factor of high prevalence for cardiovascular diseases, especially in the industrialized world, increasing health problems as a result of increased longevity and the prevalence of contributing factors such as obesity, physical inactivity and inadequate diets. It is estimated that 10% of 55 million deaths that occur each year, are consequences of hypertension. Two-thirds of those events occur in developing countries, including Brazil, affecting mainly the population from lower socioeconomic backgrounds. Diuretics like hydrochlorothiazide associated with beta-blockers such as metoprolol tartrate are examples of drugs used in the control of hypertension. The present work had as objective to develop, validate and compare analytical methods for identification and simultaneous quantification of metoprolol tartrate and hydrochlorothiazide by capillary electrophoresis (CE) and ultra performance liquid chromatography (UHPLC). For the definition of the best conditions of analysis and simultaneous determination of drugs in study, and optimization of the method, it was used response surface methodology (RSM or \"Response Surface Methodology). The CE method used a fused silica capillary with total length of 30.2 cm x 50 &#181;m d.i. The electrolyte used was sodium tetraborate 25,0 mmol L-1, hydrodynamic injection 0.5 psi/6s, applied voltage +15 kV, detection in 225 nm temperature at 25ºC. The metoprolol tartrate and hydrochlorothiazide were separated into 1.2 and 2.1 min, respectively. The UHPLC method was carried out employing a ZORBAX SB® C18 (50 mm x 2.1 mm x 1.8 &#181;m) column, mobile phase consisting of water: acetornitrila: triethylamine (83: 17: 0.2 v/v/v), 3 pH adjusted with phosphoric acid, the flow was 0.9 mL min-1. Hydrochlorothiazide and metoprolol tartrate were separated in 0.7 and 1.0 min, respectively. The analytical methods have been validated in accordance with the requirements of ANVISA, ICH and American Pharmacopoeia. The methods showed good linearity with correlation coefficient greater than 0.99, precision inter and intra day for times of migration was appropriate (DPR < 2%), the accuracy of the method has been proven by recovery test, obtaining values of 100 ± 2. Therefore, the proposed methods have shown to be linear, precise, accurate and fast for simultaneous quantification of hydrochlorothiazide and metoprolol tartrate; and can be considered reliable to be used in routine analysis for quality control of pharmaceutical products.

No presente trabalho, foram desenvolvidos e avaliados comprimidos de liberação convencional de hidroclorotiazida 50mg: 6 por granulação úmida e 8 por compressão direta. Na etapa de pré-formulação, foram realizados estudos termoanalíticos (TG/DTG e DSC) para seleção de excipientes compatíveis com o fármaco e estudos micromeríticos para avaliação das propriedades de fluxo e compressibilidade das matérias-primas empregadas, dos granulados e das misturas para compressão direta obtidos. As formulações foram avaliadas quanto ao diâmetro, espessura, dureza, friabilidade, desintegração, dissolução, teor, uniformidade de conteúdo, perfil e eficiência de dissolução, empregando-se métodos analíticos devidamente validados. As melhores formulações obtidas por granulação úmida (formulação B1) e compressão direta (formulação J) foram comparadas com o produto referência para comprimidos de hidroclorotiazida, quanto à eficiência de dissolução e demonstraram ser estatisticamente semelhantes entre si e superiores ao produto referência, nas condições empregadas. / In this work, conventional liberation of hydrochlorothiazide 50 mg: 6 for wet granulation and 8 for direct compression - were developed and valuated. In the pre-formulation stage, thermoanalytical studies (TG/DTC and DSC) were realized to select compatible excipients with the drug; as well as micromeritical studies were realized to value the flow and compressibility properties of the used raw materials, granulates and obtained mixtures for direct compression. The prescriptions were valuated in relation to diameter, thickness, hardness, friability, disintegration, dissolution, assay, uniformity of contents, profile and efficiency of dissolution, using analytical methods property validated. The best formulations obtained by wet granulation (B1 formulation) and direct compression (J formulation) were compared with the reference product to tablet of hydrochlorothiazide, concerning to the efficiency of dissolution and they demonstrated to be statistically similar to each other and to be superior to the reference product, in the used conditions.

No presente trabalho, foram desenvolvidos e avaliados comprimidos de liberação convencional de hidroclorotiazida 50mg: 6 por granulação úmida e 8 por compressão direta. Na etapa de pré-formulação, foram realizados estudos termoanalíticos (TG/DTG e DSC) para seleção de excipientes compatíveis com o fármaco e estudos micromeríticos para avaliação das propriedades de fluxo e compressibilidade das matérias-primas empregadas, dos granulados e das misturas para compressão direta obtidos. As formulações foram avaliadas quanto ao diâmetro, espessura, dureza, friabilidade, desintegração, dissolução, teor, uniformidade de conteúdo, perfil e eficiência de dissolução, empregando-se métodos analíticos devidamente validados. As melhores formulações obtidas por granulação úmida (formulação B1) e compressão direta (formulação J) foram comparadas com o produto referência para comprimidos de hidroclorotiazida, quanto à eficiência de dissolução e demonstraram ser estatisticamente semelhantes entre si e superiores ao produto referência, nas condições empregadas. / In this work, conventional liberation of hydrochlorothiazide 50 mg: 6 for wet granulation and 8 for direct compression - were developed and valuated. In the pre-formulation stage, thermoanalytical studies (TG/DTC and DSC) were realized to select compatible excipients with the drug; as well as micromeritical studies were realized to value the flow and compressibility properties of the used raw materials, granulates and obtained mixtures for direct compression. The prescriptions were valuated in relation to diameter, thickness, hardness, friability, disintegration, dissolution, assay, uniformity of contents, profile and efficiency of dissolution, using analytical methods property validated. The best formulations obtained by wet granulation (B1 formulation) and direct compression (J formulation) were compared with the reference product to tablet of hydrochlorothiazide, concerning to the efficiency of dissolution and they demonstrated to be statistically similar to each other and to be superior to the reference product, in the used conditions.