L'hypertension artérielle est l'un des principaux facteurs de risque de syndrome cardiométabolique. En outre, l'inflammation chronique de bas grade joue également un rôle important dans la pathogenèse du syndrome. Il existe un lien entre l'apparition de la résistance à l 'insuline et l'hypertension qui peut initier le diabète de type 2 et l'obésité. Des peptides bioactifs terrestres et marins, des biomolécules de poissons en particulier, ont démontré des effets immunomodulateurs puissants ainsi que des effets hypotenseurs potentiels dans le traitement de ces facteurs de risque et de leurs complications associées. Notre hypothèse était que les fractions d'hydrolysat protéique de maquereau de l’Atlantique (Scromber scombrus) possèdent une activité biologique bénéfique sur l'hypertension. Le but de notre travail était de fractionner et d'identifier des peptides antihypertenseurs, immunomodulateurs et antiMetS basés sur diverses caractéristiques moléculaires de charge, de polarité et de taille. Les fractions ont été produites en utilisant la technique d'extraction en phase solide chromatographique (SPE), l'ultrafiltration baromembranaire (UF) et l'électrodialyse conditions expérimentales étaient l’utilisation des pH avec membrane UF (EDUF). Les 3, 6, 9, et des membranes de seuils de coupure (MWCO) de < 20 kDa pour l’EDUF et de MWCO de < 1 kDa pour l’UF. Selon nos résultats, parmi toutes les fractions hydrophobes obtenues par SPE il y avait une fraction ayant un effet antihypertenseur important, de 5 µg, et possédant des peptides antidémontrant une inhibition de 50% à une quantité inflammatoires, ayant une inhibition de 17% à une quantité de 10 µg de protéines. Par rapport au témoin négatif (Lipopolysaccharide) les peptides anioniques et cationiques des fractions d’EDUF à pH3 ainsi que l'hydrolysat de maquereau ont démontré des effets pro antiACE et anti-- inflammatoires significatifs jusqu'à 27%. La fraction inflammatoire la plus puissante était riche en acides aminés à chaîne latérale ramifiée et hydrophobe mais avait moins d’acides aminés chargés par rapport aux fractions proinflammatoires EDUF. Toutes les séquences possibles identifiées dans cette fraction sont courtes et ont des valeurs GRAVY positives. Cependant, l'hydrolysat et la fraction positivement du pH3 n'ont pas exercé d'effet antichargée MetS significatif chez les souris nourries au régime hypercalorique. En conclusion, la polarité et la charge de la fraction du maquereau de l’Atlantique sont les facteurs les plus importants pour l' immunomodulation et l'activité hypotensive des peptides. De plus, ces facteurs n'étaient pas suffisants pour réguler les déficiences métaboliques chez les souris obèses et résistantes à l'insuline induites par le régime alimentaire. Par conséquent, la compréhension du mécanisme d'action et la caractérisation approfondie des fractions bioactives seraient nécessaires pour une conclusion définitive et une application clinique du matériel. / While, on the one hand, high blood pressure is one of the main risk factors of cardiometabolic syndrome, on the other hand, chronic low-grade inflammation similarly plays a significant role in the pathogenesis of the syndrome. Moreover, there is a link between the occurrence of insulin resistance and hypertension consequently initiating type 2 diabetes and obesity. Interestingly, terrestrial, and marine bioactive peptides, in particular fish biomolecules, have been reported as potent immunomodulators and or hypotensive material in the treatment of these risk factors and associated complications. Hence, our hypothesis was that Atlantic mackerel (Scomber scombrus) protein hydrolysate fractions possess beneficial biological activity on hypertension, inflammation, and other Metabolic Syndrome (MetS) factors. The aim of our work was to fractionate and identify antihypertensive, immunomodulating and anti-MetS peptides based on various molecule characteristics of charge, polarity, and size. Fractions were produced using chromatographic Solid Phase Extraction technique (SPE), pressure driven-Ultra Filtration (UF) and Electrodialysis with UF membrane (EDUF) under experimental conditions of pH 3, 6 and 9 with MWCO of < 1 kDa and < 20 kDa, respectively. According to the results of our in-vitro analysis the highly hydrophobic fraction of SPE was a potent antihypertensive, 50% inhibition at 5 µg, and anti-inflammatory product, 17% inhibition at 10 µg of protein, among all. Furthermore, in comparison to the negative control (Lipopolysaccharide), anionic and cationic peptides of pH3 EDUF as well as mackerel hydrolysate demonstrated significant pro-inflammatory effects up to 27%. The most potent anti-ACE and anti-inflammatory fraction was rather branched chain and hydrophobic amino acid rich with lesser charged amino acids compared to the EDUF pro-inflammatory fractions. All the identified possible sequences of the same fraction had rather small molecular mass with positive GRAVY values. Selected material, the hydrolysate and positively charged fraction of pH3, however, did not exert any significant anti-MetS effect in hypercaloric diet fed obese insulin resistant rats. In conclusion, polarity and charge of a fraction were the most important factors for immunomodulation and hypotensive activity of Atlantic mackerel peptides. Nevertheless, those factors were not sufficient enough to regulate metabolic impairments in diet-induced obese and insulin resistant rats. Accordingly, understanding the mechanism of action and thorough characterization of bioactive fractions would be required for a definite conclusion and clinical application of the material.

L’hypertension artérielle essentielle (HTA) est un des plus importants facteurs de risque de maladies cardiovasculaires (MCV). Une des premières manifestations de l’HTA est l’altération de la fonction endothéliale, qui contribue également à l’augmentation du risque de MCV. Plusieurs études suggèrent que la consommation de produits laitiers a un effet bénéfique sur la pression artérielle (PA) et la fonction endothéliale, mais cela n’a été que peu étudié chez des sujets hypertendus. Ce mémoire présente les résultats d’une étude clinique dont l’objectif était d’évaluer l’impact de la consommation de produits laitiers sur la PA moyenne diurne et la fonction endothéliale chez des hommes et des femmes avec une HTA légère à modérée. Les résultats de cette étude suggèrent que la consommation de produits laitiers améliore la pression artérielle systolique des hommes avec HTA légère à modérée et qu’elle apporte des bénéfices sur la fonction endothéliale chez des sujets hypertendus.

L'obésité est un fléau dont la prévalence croît de manière impressionnante dans la société occidentale. Parallèlement, cette croissance de l'obésité est associée à une constellation d'anomalies métaboliques et hémodynamiques qui constituent toutes des facteurs de risque indépendants de maladies cardiovasculaires. Cette constellation d'anomalies métaboliques centrée autour de l'obésité abdominale se nomme syndrome métabolique et est caractérisée par une résistance à l'insuline, une dyslipidémie athérogène, une tension artérielle élevée et un état proinflammatoire et prothrombotique. Il est clair toutefois que les sujets souffrant du syndrome métabolique constituent une population très hétérogène dont le risque de mortalité cardiovasculaire est augmenté, mais hétérogène lui aussi. L'hypertension d'effort (HTE) est un phénomène rencontré lors des épreuves d'effort diagnostiques, dont la prévalence varie de 3 à 30 % dans les diverses populations étudiées. L'HTE est prédictive de la survenue ultérieure d'hypertension de repos et est associée à un risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaire augmenté. L'HTE n'avait, avant la présente étude, jamais été étudiée chez les patients avec syndrome métabolique. Le but de la présente étude était donc d'évaluer la prévalence d'HTE chez les patients avec syndrome métabolique et d'évaluer la relation entre l'HTE et divers paramètres métaboliques. Enfin, cette étude visait à identifier l'influence du système nerveux autonome dans la pathogénèse de l'HTE chez les patients avec syndrome métabolique. Cette étude nous a donc permis de démontrer que l'HTE était très prévalente chez les patients avec syndrome métabolique. De plus, elle suggère que le cholestérol LDL était plus élevé chez les sujets avec syndrome métabolique et HTE que chez les patients avec syndrome métabolique et réponse normale à l'effort. Enfin, les résultats de cette étude démontrent que les sujets avec HTE et syndrome métabolique présentent des indices parasympathiques plus élevés lors de l'analyse de leur variabilité RR cardiaque.

L'hypertension est l'un des facteurs de risque les plus importants des maladies cardiovasculaires. Il a été démontré que l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) peut diminuer la pression artérielle de personnes hypertendues lorsqu'il est consommé par le biais d'une matrice alimentaire. Certains fromages peuvent contenir naturellement du GABA, mais jusqu'à présent, aucune recherche n'avait étudié leur capacité à diminuer la pression artérielle. Les travaux présentés dans ce mémoire avaient pour but de déterminer les effets antihypertensifs d'un fromage enrichi en GABA sur des sujets humains. Vingt-trois hommes âgés de 23 à 63 ans ont ingéré quotidiennement 50 g de fromage avec ou sans GABA pendant 12 semaines. La pression artérielle, le rythme cardiaque, le poids corporel et le tour de taille ont été mesurés aux semaines 0, 2, 4, 6, 8, 10 et 12. Également, la concentration en GABA dans les fromages expérimentaux et témoins, congelés ou affinés à 4 °C, a été évaluée tous les mois durant la durée de l'étude. Les résultats ont démontré que la pression artérielle systolique et la pression artérielle moyenne ont diminué de façon significative suite à la consommation de fromage avec ou sans GABA. Aucun changement significatif n'a été observé pour la pression artérielle diastolique. En conclusion, nos résultats suggèrent que la consommation quotidienne durant 12 semaines de fromage cheddar contenant ou non du GABA entraîne une réduction similaire de la pression artérielle.

À ce jour, la sténose aortique (SA) est classée en troisième position des maladies cardiovasculaires touchant les populations des pays développés. Cette maladie insidieuse progresse pendant plusieurs années avant de devenir symptomatique et entraîner une surcharge importante de travail pour le myocarde. Le remplacement valvulaire aortique (RVA) est la seule issue thérapeutique lorsque la SA entraîne des perturbations hémodynamiques. La communauté scientifique commence à peine à comprendre tous les mécanismes impliqués dans le développement de cette maladie. Elle a longtemps été perçue comme un état de dégradation passif et progressif de la valve aortique. Cependant, il a été prouvé, qu'au contraire, la SA fait intervenir des processus actifs qui sont souvent comparés à ceux retrouvés dans l'athérosclérose. D'ailleurs, ceux-ci sont influencés par plusieurs facteurs de risques tels l'âge, le sexe, le diabète, le tabagisme, l'obésité et l'hypertension. Silencieuse, l'hypertension est énormément répandue à travers le monde et rend d'autant plus important son diagnostic dans le but de prévenir des complications associées à cette maladie, dont la SA. Une nouvelle catégorie de pression artérielle a été introduite pour la première fois en 2003 dans le rapport du 7th Joint National Commitee on High Blood Pressure. La préhypertension, fortement retrouvée chez les obèses, augmente non seulement la probabilité de devenir hypertendu, mais également le risque cardiovasculaire. De surcroît, l'épidémie d'obésité qui sévit de par le monde, est elle aussi impliquée dans le développement accéléré de la SA. L'objectif des travaux rapportés dans le présent ouvrage était d'évaluer l'effet d'une synergie entre la SA et l'état préhypertendu (préHT) sur le stress oxydatif, la variation de certains marqueurs inflammatoires ainsi que le comportement du système rénine-angiotensine (SRA), connu comme étant un régulateur de la pression artérielle. Il a été démontré dans cette étude que chez les patients préHT, le tour de taille, le niveau plasmatique des LDL-oxydés (LDL-ox) et les globules blancs sont significativement plus élevés que dans la population normotendue (NT) de SA. Les LDL-ox et l'adiponectine sont des marqueurs indépendants de la pression artérielle dans la population étudiée. À leur tour, les LDL-ox sont corrélés avec le marqueur inflammatoire interleukine-6 (IL-6). En ce qui a trait au SRA, l'angiotensine II (Ang II) est associée au TNF-a et à 1T1-6, démontrant ainsi une relation entre le stress oxydatif, l'inflammation et le SRA. En somme, ces travaux suggèrent qu'une augmentation du stress oxydatif et un état d'activation du SRA chez les patients préHT peut contribuer à l'augmentation de l'inflammation dans la SA.

"Thèse en cotutelle. Université Laval, Québec, Canada et Université Claude Bernard Lyon 1, Villeurbanne, France" / L’hypertension artérielle (HTA) est un problème de santé publique majeur, au centre de nombreuses pathologies. En étudiant la prévalence de l’HTA, nous nous sommes intéressés à deux points en particulier que nous abordons dans ce manuscrit de thèse. Le premier est l’existence d’une relation bidirectionnelle entre l’HTA et le syndrome de l’apnée du sommeil (SAS), maladie encore sous-diagnostiquée de nos jours. Le second concerne le fait que les hommes sont plus touchés par ces deux pathologies que les femmes, mais que cette tendance s’inverse au moment de la ménopause, suggérant un rôle protecteur des hormones ovariennes. Les mécanismes sous-jacents de la mise en place de l’HTA sont connus dans différentes maladies associées comme l’athérosclérose, l’obésité, le diabète, mais doivent encore être étudiés dans le SAS chez la femme ménopausée. Le travail de cette thèse vise à comprendre les mécanismes à l’origine de l’HTA chez les femmes ménopausées atteintes du SAS. Pour cela, nous avons utilisé un modèle animal d’hypoxie intermittente (HIC; 21%-10% O2 ; 10cycles/h ; 8h/jour). Ce modèle simule le profil physiopathologique observé chez les patients apnéiques, en particulier avec le développement de l’HTA. La particularité de nos travaux de recherche est l’utilisation de rates ovariectomisées (OVX), permettant ainsi de mimer la ménopause, contrairement à de nombreux modèles d’HIC qui utilisent les rats mâles. Par ailleurs, nous nous sommes aussi intéressés au rôle de l’estradiol (E2) dans le développement de l’HTA et sur les mécanismes sous-jacents induits par l’HIC. Nos principales conclusions sont que l’HIC engendre une élévation de la pression artérielle et de la concentration en endothéline-1 (un vasoconstricteur), mais que ceci est réversible avec le traitement à l'E2. Au niveau de l'aorte, l'OVX engendre une augmentation du stress oxydatif, mais, de nouveau, la supplémentation en E2 renverse cet effet. Les mécanismes de réponse à l'E2 sont différents selon le protocole suivi par l’animal ; après l’HIC, l’E2 réduit l'activité des enzymes pro-oxydantes alors qu’en condition de normoxie (21% O2), l’E2 augmente l'activité des enzymes anti-oxydantes. Au niveau des poumons, l’HIC augmente le stress oxydatif mais l’OVX a un effet chez les animaux en normoxie uniquement. Les effets de l'E2 sur le stress oxydatif sont tissu-dépendants. Le traitement à l'E2 permet de pallier les dysfonctions vasculaires induites par l’HIC et pourrait avoir une pertinence clinique dans le traitement du SAS chez la femme ménopausée. / Arterial hypertension is a major public health problem, which is at the heart of many diseases. In studying the prevalence of hypertension, we focused in two specific points that we address in this thesis manuscript. The first one is the existence of bidirectional relationship between hypertension and sleep apnea syndrome (SAS), a disease that is still underdiagnosed today. The second is that men are more affected by these two conditions than women, but this trend reverses at the time of menopause, suggesting a protective role of ovarian hormones. The underlying mechanisms of the establishment of hypertension have been studied in various associated diseases (atherosclerosis, obesity, diabetes), but have yet to be studied in SAS in menopausal women. This work aims to understand the mechanisms underlying high blood pressure in postmenopausal women with SAS. For this, we used an animal model of intermittent hypoxia (IH, 21% -10% O2, 10cycles/h, 8h/day). This model presents the same pathophysiological profile observed in apneic patients, in particular with the development of arterial hypertension. The unusual feature of our study is the use of ovariectomized (OVX) female rats, thus allowing to mimic the menopause, contrary to many models of IH which use the male rats. In addition, we have also investigated the role of estradiol (E2) in the development of hypertension and on the underlying mechanisms induced by IH. Our main conclusions are that although IH causes elevation of blood pressure and endothelin- 1 concentration (a vasoconstrictor), it is reversible with E2 treatment. In aorta, OVX generates an increase of oxidative stress, but, again, the supplementation in E2 reverses this effect. The mechanisms of response to E2 are different according to the protocol followed by the animal; after IH, E2 reduces the activity of pro-oxidant enzymes whereas in normoxia condition (21% O2), E2 increases the activity of antioxidant enzymes. In the lungs, IH increases oxidative stress, but OVX has an effect only in female rats exposed to normoxia. The effects of E2 on oxidative stress are tissue-dependent. E2 treatment prevents IH-induced vascular dysfunction and may be clinically relevant in the treatment of SAS in postmenopausal women.

L’hypertension est probablement le plus important problème de santé dont souffrent les Canadiens (Statistiques Canada, 2010). Modifier l’alimentation est une façon de contrôler l’hypertension (OMS, 2013) (Statistiques Canada, 2010). Une autre possibilité serait la consommation d’acide gamma-aminobutyrique. L’acide gamma-aminobutyrique (GABA) est un composé hypotenseur présent dans certains aliments fermentés suite à sa production par certains microorganismes en condition de stress acide. La consommation quotidienne de 50 g de fromage de type Cheddar contenant 0,32 mg de GABA/g de fromage a entrainé une baisse de pression artérielle significative chez des hommes sujets à la préhypertension (Pouliot-Mathieu et al., 2013), mais non-significative par rapport au groupe témoin. Le Chester est un fromage à pâte semi-ferme, dont l’affinage dure plusieurs mois et dont le pH de 4,8 est obtenu naturellement, conditions qui favorisent la production de GABA. Le but de ce projet était de produire un fromage de type Chester en employant un ferment producteur de GABA qui permettrait l’obtention d’une concentration en GABA supérieure à 0,32 mg de GABA/g. La consommation de 50 g quotidienne de ce fromage pourrait alors entrainer une baisse de pression artérielle significative comparativement à un témoin sans GABA. La production de GABA a été confirmée chez les souches productrices Lc. lactis A23 et H13 et infirmée chez les souches de Lb. casei et Lb. paracasei testées. L’ajout du cofacteur de la réaction, le pyridoxal-5’-phosphate (PLP) a été évalué sur des caillés modèles, en plus de l’effet d’une combinaison des souches productrices de GABA, soit 50 % Lc. lactis H13/50% Lc. lactis A23. Le PLP n’a pas été ajouté lors de la fabrication des fromages de type Chester. Quatre ferments ont été employés et les fromages ont été affinés à 4°C, 8°C ou 12°C. À l’exception d’une humidité plus faible, la composition des fromages produits était semblable à celle d’un Chester traditionnel mais leur texture n’était pas aussi friable. La concentration maximale de GABA produite après 90 jours d’affinage à 12°C a été de 58mg/100g de fromage en utilisant un ferment composé de 25 % Lc. lactis H13 et de 75 % Lc. lactis A23.

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a group of diseases characterized by avascular obstruction leading to a progressive increase of the resistances in the pulmonary blood flow. The recent progress in the understanding of mechanisms at the origin of this disease underlines the role of extrapulmonary cells, such as circulating stem cells and bone marrow-derived progenitor cells in vascular remodeling and in PAH development. In this thesis we have shown implication of the progenitor cells and chemotactic axis in the vascular remodeling in human and experimental PAH. This work could help to develop new therapies allowing more specific and more effective treatments leading to improved survival of PAH patients.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.