De nouvelles approches quantitatives ou fonctionnelles d'imagerie de la BPCO (bronchopneumopathie chronique obstructive) sont possibles en scanner à 64 coupes par rotation. Elles impliquent l'utilisation de logiciels dédiés, permettant la quantification de l'emphysème ou la détection de shunts via le foramen ovale, plus fréquents dans la BPCO, par analyse des courbes de rehaussement auriculaire gauche.<br />Une autre approche est d'utiliser la synchronisation cardiaque, pour évaluer les structures d'intérêt à différentes phases du cycle cardiaque, ce qui donne une information fonctionnelle utile pour la détection de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) de la BPCO.<br />Le but de ce travail, organisé en 3 parties, a été d'évaluer la faisabilité et les performances diagnostiques obtenues avec ces nouvelles applications.<br />1- Quantification des volumes pulmonaires et du pourcentage d'emphysème<br />Nous avons évalué un logiciel protoytpe (Mevis Pulmo) qui permet un calcul des volumes pulmonaires et une quantification de l'emphysème, après segmentation pulmonaire et seuillage des densités. Les résultats peuvent être obtenus de façon globale, individuellement pour chaque poumon et séparément pour chacun des 5 lobes. Les limites anatomiques lobaires sont reconnues de façon automatique (quantification automatique) mais elles peuvent être corrigées si nécessaire (quantification semi-automatique).<br />Nous avons comparé quantification automatique, semi-automatique et visuelle selon un score classique en 5 grades, chez 47 patients présentant une BPCO sévère. Ces patients étaient évalués avant éventuelle réduction endoscopique, par un scanner sans injection en inspiration et expiration.<br />Il n'y a pas de différence significative du pourcentage d'emphysème estimé par quantification automatique et semi automatique (p>0.05 dans les 5 lobes). Les coefficients de corrélation intraclasse sont supérieurs à 0.8 (concordance excellente) sauf pour le lobe supérieur droit (0.68, bonne concordance) et le lobe moyen (0.53, concordance moyenne). La concordance avec le score visuel est bonne (kappa: 0.76; IC 95% 0.58 à 0.94).<br />Le logiciel utilisé permet également d'évaluer les volumes pulmonaires en inspiration et expiration et de les comparer aux volumes de référence en pléthysmographie. Le volume tomodensitométrique (TDM) inspiratoire est corrélé à la capacité pulmonaire totale (CPT) en pléthysmographie (r= 0.8, p< 0.0001) ; la différence moyenne est de -7.7% (valeurs extrêmes: -48.8 à 28.2%). Le volume TDM expiratoire est corrélé au volume résiduel (VR) (r=0.79, p< 0.0001) ; la différence moyenne est de 9.7% (valeurs extrêmes: - 17.9 à 43.3%). Le volume TDM expiratoire est également corrélé au Volume expiratoire maximal en 1 seconde (VEMS) (r=-55, p<0.0001). Le pourcentage d'emphysème est corrélé aux volumes TDM inspiratoire et expiratoire (r= 0.56 et 0.53, p< 0.0001) et au VEMS (r= -0.69, p<0.0001).<br />Le logiciel testé permet donc une quantification lobaire automatique fiable de l'emphysème et une mesure des volumes pulmonaires en TDM pertinente pour évaluer fonctionnellement la sévérité de la BPCO.<br />2- Détection de la perméabilité du foramen ovale en scanner 64 coupes non synchronisé<br />Cette étude a été menée prospectivement chez 105 patients évalués en échographie transoesophagienne (ETO) pour rechercher un foramen ovale perméable et qui donnaient leur consentement pour une exploration tomodensitométrique réalisée le même jour. Après injection de contraste au cours d'une manoeuvre de Valsalva, une acquisition couvrant toute la largeur du détecteur (28.8 mm) était centrée sur la fosse ovale, en continu toutes les 0.5 secondes pendant 7 secondes. Les 128 images résultantes ont été analysées visuellement, à la recherche d'une opacification auriculaire gauche précédant le retour veineux pulmonaire. Les courbes de rehaussement auriculaire gauche (Logiciel DynEva) ont été analysées à la recherche d'un pic précoce de rehaussement.<br />La perméabilité du foramen ovale est détectée avec une sensibilité globale de 55% (IC 95%, 0.38 - 0.70) et une spécificité de 98% (IC 95%, 0.91 - 0.99). Les performances dépendent du grade du shunt en ETO, utilisé comme gold standard. La sensibilité varie entre 28% pour les shunts de grade 1 et 91% pour les shunts de grade 4. L'analyse des courbes de rehaussement n'augmente pas la sensibilité du scanner. La dose moyenne requise est de 2.3 mSv.<br />Ces résultats permettent d'envisager d'associer la recherche de shunts de haut grade via le foramen ovale à l'analyse tomodensitométrique du parenchyme pulmonaire, dans des contextes d'hypoxémie inexpliquée ou paradoxale,<br />3- Proposition de nouveaux critères prédictifs d'HTAP en scanner multi coupes synchronisé<br />La synchronisation à l'ECG permet d'étudier des paramètres tels que la distensibilité artérielle pulmonaire, l'épaisseur du myocarde infundibulaire et les variations en systole et diastole des mensurations infundibulaires.<br />Ces paramètres ont été analysés dans 2 groupes de patients (groupe 1, 21 patients avec HTAP; groupe 2, 24 patients sans HATP) évalués par cathétérisme cardiaque droit dans le cadre de leur prise en charge clinique. Les données brutes des examens tomodensitométriques (TDM) ont été reconstruites en coupes de 1mm d'épaisseur jointives, tous les 10% du cycle cardiaque.<br />La distensibilité de l'artère pulmonaire droite est calculée à partir de mesures de la surface de section de l'artère, effectuées tous les 10% de l'intervalle R-R. A partir des 10 valeurs obtenues, la valeur maximale de surface de section (SSmax) et la valeur minimale (SSmin) sont repérées. La distensibilité est calculée par l'équation suivante : (SSmax-SSmin)/SSmax.<br />La distensibilité est également calculée selon une méthode simplifiée à partir de deux mesures l'une à 20% du R-R, l'autre à 80%. Ces fenêtres temporelles ont été identifiées comme celles où les valeurs extrêmes de surface de section sont observées dans les deux groupes de patients. L'épaisseur myocardique, le diamètre antéropostérieur et la surface de section infundibulaires sont mesurés en systole et diastole à 30% et 90% du R-R, 1 cm au dessous de la valve pulmonaire. Les mesures de ces paramètres montrent une bonne concordance inter observateur, à l'exception de l'épaisseur systolique infundibulaire. Les valeurs médianes sont significativement différentes pour les deux groupes de patients, à l'exception des dimensions diastoliques infundibulaires. La distensibilité artérielle pulmonaire est le paramètre pour lequel l'aire sous la courbe ROC est la plus large (0.951 ; IC 95%, 0.894 - 1) et qui apparaît le mieux corrélé à la pression artérielle pulmonaire (r=-073, p<0.0001).<br />La distensibilité calculée selon la méthode simplifiée a les mêmes performances. Ce paramètre pourrait être évalué en routine pour détecter l'HTAP chez les patients présentant une BPCO, afin de restreindre les indications de cathétérisme cardiaque droit, méthode d'exploration invasive.

Les leucotriènes sont les métabolites de l'acide arachidonique formés via la voie de la 5-lipoxygénase. De par leurs propriétés pro-inflammatoires, vasoconstrictrices, chimiotactiques et prolifératives, ils sont impliqués en physiopathologie cardiovasculaire. Nous avons, dans cette thèse, mis en évidence la contribution des cystéinyl leucotriènes aux effets vasoconstricteurs de l'angiotensine II et de la noradrénaline sur l'aorte de plusieurs modèles de diabète et d'hypertension artérielle essentielle chez le rat. De plus, la 5-lipoxygenase a été localisée au niveau vasculaire. Enfin, nous avons constaté une activation de la voie de synthèse des leucotriènes dans ces conditions pathologiques, qui a été confirmée chez des patients diabétiques de type 1. L'ensemble de ces données suggère l'interêt potentiel de l'inhibition de la voie de la 5-lipoxygénase dans la prise en charge des pathologies cardiovasculaires.

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie orpheline, progressive, incurable, caractérisée par un remodelage intense de la paroi des artérioles pulmonaires résistives conduisant à l’augmentation des résistances vasculaires pulmonaires. Des anomalies génétiques associées à des mutations du gène codant pour le récepteur de type 2 de morphogenèse osseuse (BMPR2) ont été mises en évidence chez près de 70% des formes héréditaires d’HTAP. Dans le présent travail et ce à l’aide de cultures cellulaires primaires réalisées à partir de biopsies pulmonaires collectées chez des patients souffrant d’HTAP idiopathique et des sujets contrôles, nous nous sommes intéressés aux mécanismes responsables de l’hyperplasie des cellules musculaires lisses présente dans l’HTAP, plus particulièrement à l’implication de la voie angiopoîétine (Ang)/Tie2 dans la communication intercellulaire existant entre cellules endothéliales (CE) et cellules musculaires lisses artérielles pulmonaires (CML-AP), ainsi qu’à la voie des BMP/BMPR2 chez des patients HTAP porteurs de mutations BMPR2. Contrairement aux expressions inchangées des Ang1 et Ang2, l’expression du récepteur endothélial Tie2 est augmentée tant au niveau pulmonaire que cellulaire dans l’HTAP. Les CML-AP isolées à partir de patients souffrant d’HTAP présentent in vitro un phénotype prolifératif accru et ce d’autant plus en présence de surnageants de culture collectés à partir de CE pulmonaires (CE-P). Cet effet prolifératif est d’autant plus intense que les CE-P proviennent de patients HTAP et qu’elles ont été préalablement stimulées par l’Ang1. La fluoxétine, un inhibiteur du transporteur de la sérotonine (5-HT) inhibe ces effets prolifératifs, alors que le bosentan, un antagoniste non sélectif des récepteurs A et B à l’endothéline (ET) n’a pas d’effet. De plus, l’activation du récepteur Tie2 induit la synthèse et la libération de 5-HT et d’ET1 par les CE-P isolées à partir de patients souffrant d’HTAP. La voie angiopoïétine/Tie2 joue donc un rôle central dans le dialogue croisé existant entre l’endothélium et le muscle lisse vasculaire pulmonaire et son activation contribue à la prolifération accrue des CML-AP responsable du remodelage vasculaire pulmonaire chez les patients souffrant d’HTAP idiopathique. L’expression du BMPR2 est diminuée tant au niveau pulmonaire, que cellulaire chez les patients souffrant d’HTAP et porteurs de mutations BMPR2. Dans ces CML-AP mutées, le BMP4 ne freine pas la prolifération et n’induit pas l’apoptose, normalement induites dans les cellules isolées à partir de contrôles et de patients souffrant d’HTAP non porteurs de mutations BMPR2. Ces particularités fonctionnelles sont associées à une activation de la voie p38MAPK et un défaut d’activation de la voie Smad. Parmi les 9 mutations BMPR2 étudiées, seule la mutation par délétion de 22 paires de bases dans le domaine transmembranaire ne présente pas ces particularités fonctionnelles. Des anomalies génétiques, telles les mutations BMPR2 concourent donc à une perte du contrôle de la prolifération cellulaire associé à l’activation de la voie p38MAPK, présentant les mutations BMPR2 étudiées, comme des facteurs de risque supplémentaires au développement de l’hyperplasie médiale dans l’HTAP.

No abstract

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

La prise en charge d’une hypertension artérielle est un enjeu majeur dans certaines situations à risque telles que la pré-éclampsie ou chez les patients avec une pathologie respiratoire pour lesquels la vasoconstriction hypoxique pulmonaire est bénéfique. L’urapidil est un antihypertenseur d’action mixte associant une action antagoniste sur les récepteurs alpha-1 adrénergiques post synaptiques périphériques et une baisse du tonus sympathique par action centrale qui pourrait impliquer à la fois un blocage des récepteurs alpha-1 et une activité agoniste sérotoninergique sur les récepteurs 5HT1A qui limite la survenue d’une tachycardie reflexe. La première étude indique que les récepteurs 5HT1A périphériques ne semblent pas impliqués dans les effets vasculaires périphériques de l’urapidil, qui seraient principalement le résultat du blocage des récepteurs alpha 1 adrénergiques. La deuxième étude montre que l’urapidil préserve la VHP contrairement à la nicardipine et la clévidipine qui l’inhibent. / Urapidil, a vasodilator, is widely used in the treatment of hypertension mostly due to better patient tolerance. Urapidil has a dual action: firstly it works as a selective alpha1- adrenoreceptor antagonist and secondly as an agonist of 5-HT1A receptors in the central nervous system. Thus, the present findings, while confirming that urapidil is a potent inhibitor of alpha 1-adrenoceptor-induced contraction targeting preferentially arteries with an endothelial dysfunction, do not support the role of 5-HT1A receptor activation in the control of the vascular tone in response to urapidil in the three types of blood vessels studied. In conclusion, this trial showed that in our experimental setting, urapidil preserved the hypoxia triggered vasoconstriction in isolated pulmonary vessels. Conversely, both calcium channel inhibitors nicardipine and clevidipine blunted the vasocontrictor reaction to hypoxia. These findings may have important clinical consequences that deserve further evaluation.

L’hypertension artérielle est une maladie chronique qui affecte près de 50 % des personnes de plus de 65 ans au Canada et de façon disproportionnelle, les communautés en situation minoritaire linguistique. L’objectif du projet était de sensibiliser des personnes de 65 ans et plus, hypertendues, en milieu francophone minoritaire aux facteurs de risque de l’hypertension par des ateliers éducatifs. L’impact de ces ateliers a été mesuré par un questionnaire sur la qualité de vie et des groupes de discussion. Il y a eu 34 participants. Les questionnaires ont révélé une amélioration dans les dimensions physique et mentale de la santé des participants (p < 0,001). Les groupes de discussion ont démontré que les participants comprenaient mieux la maladie et avaient modifié certains comportements. Les ateliers ont été reconnus comme très positifs par les participants. En conclusion, ce programme éducatif de 3 mois est efficace, faisable et apprécié chez cette population.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L'objectif général de l'étude était de déterminer les différences entre les sous-consommateurs (n=66) et les consommateurs adéquats (n=100) d'un médicament antihypertenseur connu des personnes âgées de 50 à 75 ans. L' enquête s'est effectuée au moyen d'un questionnaire conçu par l'auteur. Ce dernier fut complété durant une visite à domicile. Le taux de consommation fut mesuré par le décompte de la médication. Les résultats d'une analyse multivariée indiquent qu'il n'existe pas de différences socio-démographiques entre les deux groupes de consommateurs exception faite du niveau de scolarité qui apparaît plus élevé chez les consommateurs adéquats. Des 14 variables initialement incluent dans le questionnaire, 9 ont été retenues suite à l'examen de la corrélation test-retest et du coefficient alpha de Cronbach, soit : (1) auto-régulâtion du médicament, (2) conditions entravantes à la poursuite du traitement, (3) barrières psychologiques reliées à la poursuite du traitement, (4) intention de consommer 1'antihypertenseur, (5) bénéfices escomptés du traitement, (6) confiance dans le médecin, (7) sentiment de compétence à 1'observance du traitement, (8) perception de vulnérabilité à l'hypertension, (9) motivation générale reliée au maintien de la santé. L'analyse multivariée indiquent que les sous-consommateurs obtiennent des résultats significativement supérieurs pour les 3 premières variables alors que les consommateurs adéquats obtiennent des scores plus élevés pour les 4 variables suivantes. Les groupes ne sont pas différenciés sur les deux dernières variables de cette liste. Ces résultats sont conservés même après avoir contrôlé pour l'influence de la variable scolarité. Les meilleurs déterminants de la consommation d'un antihypertenseur sont en ordre d'importance les variables (1), (4) et (2). Les résultats suggèrent un modèle cognitif- behavioral de l'observance des antihypertenseurs ainsi que des stratégies dans le but de favoriser la consommation.

L'hypertension de grossesse (HG) se retrouve chez 5 à 10% des femmes enceintes. Son étiologie demeure inconnue à ce jour, mais sa physiopathologie impliquerait une perfusion sanguine abaissée de l'unité foeto-maternelle entraînant un stress oxydatif suivi d'une dysfonction de l'endothélium vasculaire maternel. Nos travaux de recherche visent l'identification des facteurs génétiques liés au stress oxydatif et pouvant prédisposer à l'HG chez la femme. Dans ce but, nous avons évalué certains polymorphismes de gènes impliqués dans la biotransformation des dérivés actifs de l'oxygène et des xénobiotiques : glutathion S-transférase pi (GSTP1), mu (GSTM1) et thêta (GSTT1) ; cytochrome p450 (CYP1A1), époxyde hydrolase (EPXH), NO-synthase endothéliale (eNOS), catalase (CAT) et superoxyde dismutase (MnSOD). Notre étude a permis de mettre en évidence quatre polymorphismes associés au risque d'HG et/ou de prééclampsie (PE) : GST[pi] A313 [313 en exposant]G (RC= 0.42 IC 95% [0.22-0.80]) ; GSTM1dél [dél en exposant] (RC= 0.26 [0.07-0.91]) ; eNOS G849 [849 en exposant]T (RC = 3.19 [1.33-7.67]) ainsi que CAT G-844 [-844 en exposant]A (RC= 0.24 [0.07-0.85]). Nos résultats montrent également plusieurs associations d'allèles indépendants combinés deux à deux prédictives d'un risque d'HG. En corollaire, certains marqueurs génétiques d'enzymes impliquées dans la biotransformation pourraient permettre d'identifier précocement les femmes à risque d'HG et pourraient avoir des implications sur le risque de maladies cardiovasculaires à long terme.