Contexte : L'insuffisance cardiaque (IC) est un syndrome aux étiologies variées, et hétérogène dans ses présentations cliniques, dont l'incidence augmente avec l'âge et dont le pronostic reste sombre. Les facteurs pronostiques dans l'IC ont été largement décrits dans la littérature, en particulier dans l'IC à fraction d'éjection réduite (ICFER), à plus ou moins long terme. Des interventions thérapeutiques médicamenteuses, chirurgicales, ou complexes sont recommandées pour traiter ce syndrome. Objectifs : Les objectifs de ce travail étaient d'évaluer la valeur pronostique des marqueurs de fibrose chez les patients hypertendus, de décrire la survie et d'identifier les facteurs pronostiques chez les patients en IC, à très long terme chez les ICFER, et à 1 an chez les IC à fraction d'éjection préservée (ICFEP), et de mesurer l'impact sur les hospitalisations de 2 interventions complexes recommandées. Méthodes : Une première étude de cohorte a été menée chez des patients hypertendus, avec un recueil à l'inclusion des dosages sériques des marqueurs du renouvellement de la matrice extracellulaire cardiaque (MRMEC) et un suivi pendant 6 ans. Deux autres études de cohorte ont permis d'identifier les facteurs pronostiques de décès à 15 ans chez des patients ICFER (EPICAL), et à 1 an chez les ICFEP (Odin). Enfin, les données du PMSI ont permis de mesurer l'impact pronostique de la prise en charge dans une unité spécialisée (UTIC) et d'une prise en charge de type disease management (ICALOR). Résultats : La première étude a mis en évidence la valeur pronostique des MRMEC chez des patients hypertendus. L'étude EPICAL a montré que l'âge avancé, le diabète, l'insuffisance rénale chronique, l'ancienneté de l'IC, les antécédents de décompensation, la tachycardie, une fraction d'éjection réduite, et une hyponatrémie étaient associés à une mortalité plus élevée à 15 ans chez les ICFER. L'étude ODIN a montré la valeur pronostique négative de facteurs sociaux comme le fait de vivre seul ou la limitation des activités, chez les ICFEP. Enfin, les prises en charge en UTIC et par le réseau ICALOR étaient associées à une diminution des hospitalisations pour IC, mesurable à l'échelle populationnelle. Conclusion : Ces travaux permettent d'envisager de nouvelles pistes de prévention primaire et secondaire, afin de diminuer l'incidence, la morbidité et la mortalité liées à l'IC / Context: Heart failure (HF) is a heterogeneous syndrome with various aetiologies. HF incidence increases with age, and the prognosis remains poor. Prognostic factors have been widely described in the literature, especially in HF with reduced ejection fraction with short-term or mid-term follow-up. Medications, surgical interventions, and complex interventions are part of the current guidelines. Objectives: To assess the prognostic value of fibrosis markers in hypertensive patients; to describe the survival and to detect prognostic factors, first at 15 years in HF patients with reduced ejection fraction (HFREF), and second at one year in HF patients with preserved ejection fraction (HFPEF); and to assess the prognostic impact of 2 complex interventions on HF hospitalisations. Methods: Cardiac extracellular matrix serum markers (CEMSM) were assessed at baseline in a first cohort of hypertensive patients followed-up for 6 years. Two other cohort studies were used to detect prognostic factors associated with very-long term mortality in HFREF (EPICAL), and with 1-year mortality in HFPEF (Odin). And the national diagnostic related group database was used to assess the prognostic impact of a HF unit (UTIC) and a disease management programme (ICALOR). Results: The first cohort study highlighted the prognostic value of CEMSM in hypertensive patients. In EPICAL study, older age, diabetes mellitus, chronic renal failure, time from HF onset, history of hospitalisations for worsening HF, tachycardia, a low left ventricular ejection fraction, and hyponatraemia were associated with a higher mortality in HFREF patients. In Odin study, we highlighted the negative prognostic impact of social factors, such as living alone or daily activity limitation, in HFPEF patients. Both UTIC and ICALOR were associated with a decrease in HF hospitalisations compatible with a population impact. Conclusion: These studies offer new insights for primary and secondary prevention strategies that could eventually lead to decrease HF incidence, HF morbidity, and HF mortality

L’augmentation de l’obésité durant les dernières décennies expose la population à un risque accru de problèmes métaboliques et des maladies cardiovasculaires. Ce travail étudiait, d’une part, l’association de l’obésité avec la dysfonction diastolique et la rigidité artérielle aortique vingt ans plus tard chez des adultes initialement en bonne santé. Cette étude montrait que l’obésité générale mesurée par l’indice de masse corporelle et l’adiposité abdominale mesurée par le tour de taille étaient associées positivement à la dysfonction diastolique. Mais elles semblaient jouer un rôle protecteur sur la rigidité artérielle. Le ratio “tour de taille/indice de masse corporelle” semblait mieux isoler l’adiposité abdominale/viscérale de l’obésité générale, et était associé positivement à la rigidité artérielle. Il permettrait de montrer un rôle néfaste à long terme de l’adiposité abdominale/viscérale sur la rigidité artérielle même quand le poids est normal. La présence combinée de l’obésité abdominale (mesurée par le tour de taille) et d’un taux plus élevé de triglycérides était associée à un risque élevé de dysfonction diastolique. Dans la deuxième partie, nous nous sommes intéressés aux individus ayant déjà une hypertension artérielle. Ce travail montrait que, parmi les sujets ayant une hypertension, ceux ayant une hypertension non-diagnostiquée avaient un profil spécifique (plus souvent de sexe masculin, un tour de taille moins élevé, et moins souvent de maladies cardiovasculaires/diabète, antécédents familiaux d’hypertension et consultations de soins primaires moins fréquents). La présence concomitante d’un nombre élevé de ces critères renforçait fortement l’absence de primo-diagnostic. Nos résultats peuvent aider dans l’identification précoce des sujets à risque, la prévention et le management thérapeutique / Worldwide increasing obesity over the last decades expose the population to an increased risk of metabolic perturbations and cardiovascular diseases. This research investigated first the association of obesity with diastolic dysfunction and aortic stiffness observed 20 years later in initially healthy adults. General obesity measured with body mass index and abdominal adiposity measured with waist circumference were positively associated with diastolic dysfunction. But, these anthropometric parameters played a protective role in aortic stiffness. The ratio “waist circumference / body mass index” appeared to better isolate abdominal adiposity from general obesity and was then positively associated with aortic stiffness. It allowed to evidence a harmful role of abdominal adiposity in aortic stiffness, even in subjects with normal body weight. The presence of abdominal adiposity (measured with waist circumference) combined with an elevated level of triglycerides was associated with a higher risk of diastolic dysfunction. In the second part, our research focused on hypertensive individuals. It showed that among hypertensive subjects, those having undiagnosed-hypertension had specific features (being more often male, having less elevated waist circumference, and having fewer cardiovascular diseases/diabetes, familial hypertension history, and primary care uses). The concomitant presence of a higher number of these criteria appeared to strongly reinforce the absence of diagnosis. Our findings may help to early identify subjects at risk, and to establish prevention and therapeutic management

Introduction La République Démocratique du Congo (RDC) est caractérisée actuellement par une fréquence élevée des maladies cardiovasculaires, dont l’hypertension artérielle (HTA) constitue un facteur de risque majeur. Ceci sous-entend entre autres un faible contrôle de l’HTA qui peut être influencé par plusieurs facteurs à savoir le système de santé, les prestataires des soins et les patients. D’où une série d’études a été menée pour identifier les barrières au contrôle de la pression artérielle en vue de contribuer à la réduction de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaire en RDC. Et cela par la définition d’un cadre de prise en charge globale du risque cardiovasculaire au niveau des structures sanitaires de base qui constituent le premier contact entre la communauté et le système de santé.Méthodes Six études ont été menées dans la ville de Kinshasa de 2013 à 2015. La première étude, était transversale et a été conduite auprès des prestataires de soins pour évaluer leur niveau de connaissances et pratiques sur les facteurs de risque cardiovasculaires en général et l’HTA en particulier. Au total, 102 infirmiers de 36 centres de santé (CS) ont été interviewés.La deuxième étude également transversale, était conduite auprès des malades hypertendus suivis dans les CS de la ville de Kinshasa pour déterminer les facteurs associés à la non-adhérence au traitement, qui est l’un des principaux facteurs de risque de non contrôle de l’hypertension artérielle. Au total 395 patients hypertendus sous traitement médical étaient interviewés.La troisième étude, transversale a été effectuée auprès de 280 patients hypertendus suivis dans les CS pour mesurer la fréquence du recours à la médecine alternative et complémentaire ainsi que leurs facteurs de risque.La quatrième étude avait comme objectif de déterminer l’association entre le contrôle de l’HTA et le niveau des soins. Pour ce faire, une étude transversale a été conduite auprès de 260 patients hypertendus dont 130 suivis par les médecins dans les formations sanitaires (FOSA) de deuxième échelon (Hôpitaux Généraux de Référence) et 130 autres suivis par les infirmiers au niveau des CS. La cinquième étude a consisté en une étude des caractéristiques de base des patients avant de mettre en place une intervention. Au total 974 patients hypertendus éligibles enrôlés dans les ménages ont été référés dans les CS et enquêtés. Cette étude avait comme objectif de déterminer la fréquence des facteurs de risque cardiovasculaire (FRCV) auprès des malades hypertendus et leurs facteurs associés.La sixième étude a consisté en un essai randomisé par grappes, 974 patients enrôlés ont été répartis dans 12 centres de santé dont six étaient affectés de manière aléatoire à l’intervention et six autres ont servi de contrôle. Les patients ont été suivis pendant une année et l’objectif était de déterminer l’effet de la formation des prestataires des soins sur le contrôle de la pression artérielle et des autres FRCV. Résultats L’enquête auprès des prestataires de soins a trouvé que seuls 9,5% avaient déjà bénéficié d’une formation en cours d’emploi sur les FRCV, à peine près de la moitié (51,7%) disposaient des protocoles pour la prise en charge de l’HTA. Moins d’un quart connaissaient le seuil de positivité de l’HTA (22,5%), du diabète (3,9%) et de l’obésité (2,9%). Seuls 14,7% connaissaient les objectifs thérapeutiques pour un patient hypertendu non compliqué. Les antihypertenseurs utilisés n’étaient pas appropriés selon les recommandations utilisées.La deuxième enquête a trouvé une faible proportion de patients hypertendus ayant une pression artérielle contrôlée (15,6 % ;IC95 % :12,1%–20,0%) ;en outre plus de la moitié n’étaient pas adhérents au traitement médical (54,2 % ;IC 95 % :47,3–61,8). L’étude a trouvé que la non adhérence au traitement était liée au non contrôle de la PA (OR = 2,0; IC 95 % :1,1–3,9). Les facteurs associés à la non adhérence étaient le faible niveau de connaissances des complications de l’HTA (OR = 2,4; IC 95 % :1,4–4,4) ;le fait de ne pas bénéficier des séances d’éducation sanitaire (OR = 1,7; IC 95 % :1,1–2,7) ;la non disponibilité des antihypertenseurs dans la formation sanitaire (OR = 2,8; IC 95 % :1,4–5,5); la présence des effets secondaires (OR = 2,2; IC 95 % :1,4–3,3) et le fait de prendre des médicaments non prescrits par les prestataires de soins (OR = 2,2; IC 95 % :1,2–3,8).La troisième étude a trouvé que plus d’un quart de patients hypertendus recouraient aux soins alternatifs et complémentaires (26,1% ;IC 95 %: 20,7% - 31,8%). Les types de soins alternatifs les plus cités étaient l’usage des plantes médicinales (42,5%) et la prière (35,6%). Les facteurs associés à ce recours étaient la mauvaise perception de la curabilité de l’HTA (OR = 2,1; IC 95 %: 1,1-3,7) et l’expérience des effets secondaires (OR = 2,9; IC 95 %: 1,7-5,1). La mauvaise perception de la curabilité de l’HTA était quant à elle associée à la religion et à la durée de l’HTA.La quatrième étude a trouvé qu’il n’y avait pas de différence en termes de contrôle de la pression artérielle entre les malades suivis au niveau des FOSA de deuxième échelon et ceux suivis au niveau des FOSA de premier échelon (CS) (23,8% vs 22,3%, p = 0.771) quoi qu’en moyenne par mois dans un CS, un malade dépense 7,7 $US ± 0,6 $US alors que dans une FOSA de deuxième échelon cette dépense moyenne est de 34,2 $US ±3,34$US. Les facteurs associés au non contrôle de la PA étaient la présence de comorbidité(OR= 10,3; IC95%: 3,8 – 28,3) et le type d’antihypertenseurs utilisé (OR= 4,6; IC95%: 1,3 –16,1).La cinquième étude a trouvé une prévalence importante d’autres facteurs de risque cardiovasculaire auprès des malades hypertendus. La consommation de légumes et de fruits était à 65,8% ;la surcharge pondérale /obésité à 57,7% ;l’usage non modéré de l’alcool à 43,9% ;l’inactivité physique à 42,3% et la consommation du tabac était de 5,4%. Ces facteurs de risque étaient différemment repartis en fonction du milieu de résidence. La fréquence de l’obésité chez les malades hypertendus était quasiment le double de celle de la population générale. La surcharge pondérale/obésité était associée au sexe féminin en milieu urbain (OR= 2,7; IC 95%: 1,6-4,9) tandis qu’en milieu rural, elle était associée au haut niveau d’étude (OR= 3,0; IC 95%: 1,1-7,8), à l’inactivité physique (OR=5,3; IC 95%: 1,2-23,6) et à un régime alimentaire pauvre en légumes et fruits (OR= 3,3; IC 95%: 1,1-10).La dernière étude, l’essai randomisé par grappes, a trouvé que la formation des prestataires des soins a eu un effet sur la réduction de la pression artérielle dans le groupe intervention par rapport au groupe contrôle :-8,1 mm Hg de différence entre la PAS du recrutement et celle du douzième mois. L’étude a également rapporté que les patients du groupe intervention avaient plus de probabilité d’être contrôlés à toutes les visites que ceux du groupe contrôle (OR= 6,4 ;IC 95%: 1,8-22,5). L’étude n’a pas trouvé d’effet de l’intervention sur les autres facteurs de risque cardiovasculaire, excepté pour la consommation de légumes où les patients du groupe intervention avaient deux fois plus de chance d’augmenter la quantité des légumes consommée que ceux du groupe contrôle (OR=2,2; IC 95%: 1,3-3,8).Discussion et conclusion Ces études ont montré que les barrières au contrôle adéquat de la pression artérielle décrites dans la littérature s’appliquent pour la ville de Kinshasa en RDC. La faiblesse du système de santé peut expliquer en grande partie ce faible contrôle de la PA. Le fait de ne pas disposer des protocoles de prise en charge et de ne pas bénéficier d’une formation en cours d’emploi peut expliquer le faible niveau des connaissances et de pratiques des prestataires des soins. Ces derniers, non informés, ne peuvent rien transmettre aux patients comme informations sur leur maladie. Du côté patients, il a été noté un problème de faible motivation, et d’insatisfaction qui se sont traduites par la faible adhérence au traitement ;et au recours aux soins complémentaires et alternatifs. En dépit du fait que l’intervention ait corrigé certaines barrières, la proportion de contrôle de la PA est restée faible au bout de 12 mois de suivi. Et malgré l’accessibilité financière et géographique, il y a eu une très faible utilisation spontanée des services par les malades hypertendus. Il est donc possible d’améliorer le contrôle de l’hypertension artérielle dans les structures sanitaires du niveau primaire de la ville de Kinshasa, en mettant en place un protocole simple de prise en charge, un outil d’éducation des patients mais il est important d’utiliser une approche plus centrée sur le patient pour améliorer sa motivation. / Doctorat en Santé Publique / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le déclin des performances motrices du sujet âgé est associé à un risque accru de morbimortalitéet représente une problématique majeure pour nos sociétés vieillissantes. Son origine est le plus souvent multifactorielle et nous nous sommes plus particulièrement intéressés au rôle des facteurs de risque vasculaire à partir des données longitudinales et transversales de la cohorte dijonnaise de l'étude des 3 Cités. Les performances motrices ont été évaluées à travers la mesure de la vitesse de marche sur 6 mètres chez des sujets âgés de 65 à 85 ans à l'inclusiondans l'étude.Nous avons ainsi observé que l'hypertension artérielle à l'inclusion dans l'étude était associée à une vitesse de marche plus lente et à un déclin de la vitesse de marche plus important au cours du suivi. Parmi les participants ayant eu une IRM cérébrale à l'inclusion, nous avons observé une relation entre la vitesse de marche et les volumes sous-corticaux de substance grise cérébrale, en particulier le volume du noyau caudé. Une vitesse de marche plus lente à l'inclusion était associée à un risque accru de mortalité toutes causes 5 ans plus tard, avec une association plus forte pour la mortalité cardiovasculaire.Ces résultats sont en faveur d'une contribution cérébrovasculaire au déclin des fonctions motrices du sujet âgé, et participent à une meilleure compréhension de ce processus.

La dysplasie broncho-pulmonaire (DBP), complication fréquente de la prématurité, atteint 30% des nouveau-nés de faible poids de naissance. L’hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPP), associé ou non à la DBP, résulte d’une mauvaise adaptation à la vie extra-utérine et survient dans diverses situations pathologiques (prématurité, sepsis, inhalation de méconium, hernie diaphragmatique congénitale…). Ces 2 pathologies sont grevées d’une morbidité et d’une mortalité importante en période périnatale. En effet, certaines situations d’HTAPP ou de DBP sévères restent réfractaires aux thérapeutiques actuelles.Les acides gras polyinsaturés oméga 3 (AGPI ω-3) sont des nutriments aux propriétés bénéfiques sur le système circulatoire et pulmonaire, mais également sur le développement fœtal, démontrés par de nombreuses études expérimentales et cliniques. La déhydroépiandrostérone (DHEA) est une hormone stéroïdienne dont le taux de sécrétion chez l’homme diminue avec l’âge. Des études récentes ont démontré un effet cardio-protecteur mais également un effet vasodilatateur pulmonaire et préventif de lésions de DBP dans des modèles expérimentaux.Les buts de notre travail étaient 1) d’étudier l’effet d’une supplémentation en AGPI ω-3 dans un modèle expérimental de DBP induite par hyperoxie chez le raton, 2) d’étudier l’effet circulatoire d’injection d’AGPI ω-3 (in vivo) dans un modèle d’étude de la circulation pulmonaire chez le fœtus de brebis chroniquement instrumenté, et d’étudier les mécanismes d’action AGPI ω-3 (anneaux vasculaires isolés) , enfin 3) d’étudier l’effet circulatoire de la DHEA (in vivo) dans le modèle de fœtus de brebis et d’étudier les mécanismes d’actions de la DHEA sur la circulation pulmonaire fœtale (in vivo)._x000D_Nous avons démontré que la supplémentation par voie orale en AGPI ω-3 de rates gestantes à la fin de la gestation et après la naissance permettait de prévenir, chez les ratons nouveau-nés, les lésions de DBP induites par une exposition chronique à l’hyperoxie. Ces lésions étaient retrouvées dans les groupes contrôles (eau et AGPI ω-6). Cette étude n’avait pas retrouvée d’effet bénéfique des AGPI ω-3 sur le remodelage vasculaire induit.L’injection d’acide eicosapentaènoique (EPA) chez le fœtus de brebis a révélé un effet vasodilatateur pulmonaire puissant avec une baisse significative et prolongée des résistances vasculaires pulmonaires (RVP), en comparaison à l’injection d’acide docosahéxaènoique (DHA) ou de l’excipient (faible dose d’éthanol). L’effet vasorelaxant de l’EPA sur des anneaux isolés pré-contractés était plus important que celui du DHA à dose équivalente, et il était dose- et endothélium-dépendent. Enfin, cet effet impliquait la voie de production du NO puisqu’il était diminué lors du traitement des anneaux par le L-Nitro-Arginine (LNA), inhibant la NO synthase.L’étude de perfusion en bolus de DHEA dans le lit pulmonaire vasculaire chez le fœtus de brebis instrumenté mettait en évidence un effet vasodilatateur bref. Cet effet était dose-dépendant avec une baisse plus prononcée des RVP et une durée plus importante pour des doses de DHEA plus importantes. Enfin l’étude des mécanismes d’action retrouvait une inhibition de l’effet de la DHEA par le LNA, démontrant une action vasodilatatrice par activation de production du NO.L’ensemble de ces travaux permet de suggérer que les AGPI ω-3 représentent des nutriments intéressants en période périnatale (grossesse, allaitement et per os), notamment en traitement préventif dans les situations à risque de DBP, ou curatif en cas d’HTAPP. La DHEA reste une piste dans le traitement de l’HTAP, mais semble pour l’instant plus difficile à instaurer en clinique humaine. / Bronchopulmonary dysplasia (BPD), a common complication of prematurity, reached in 30% of newborns with very low birth weight. Persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN), with or without BPD, results in poor adaptation to extrauterine life and occurs in various pathological conditions such as prematurity, sepsis, inhaled meconium, or diaphragmatic hernia Congenital. The mortality and morbidities of these two diseases are high in the perinatal period. Severe PPHN or BPD are refractory to current treatment.Polyunsaturated fatty acids omega-3 (ω-3 PUFA) are nutrients with beneficial properties on the circulatory and pulmonary system, but also on fetal development, demonstrated by many experimental and clinical studies. Dehydroepiandrosterone (DHEA) is a steroid hormone whose secretion levels in humans decreases with age. Recent studies have demonstrated a cardio-protective effect of diet DHEA supplementation but also a pulmonary vasodilator and preventive effect of DBP injury in experimental models.The aims of our study were : 1) to study the effect of PUFA ω-3 supplementation in an experimental model of hyperoxia-induced DBP in pups; 2) to study effect on pulmonary circulation of infusion of ω-3 PUFAs (in vivo) in model of chronically instrumented fetal sheep, and to analyze the mechanisms of action of ω-3 PUFA (isolated vascular rings); and finally 3) to study the in vivo effect of DHEA in fetal pulmonary circulation in the same model of fetal sheep and to understand the mechanisms of action of DHEA._x000D_We have demonstrated that supplementation with diet PUFA ω-3 on pregnant rats at the end of gestation and after birth prevent BPD injuries induced by chronic exposure to hyperoxia in pups. These lesions were found in the control groups (water and ω-6 PUFA). ω-3 PUFA supplementation did not prevent vascular remodeling.Infusion of eicosapentaenoic acid (EPA) in sheep fetus showed a potent pulmonary vasodilator effect as compared to docosahexaenoic acid (DHA) or excipient (low dose of ethanol). Vasorelaxant effect of EPA on pre-contracted isolated rings was more important than DHA at equivalent dose, and was dose- and endothelium-dependent. This effect involves NO production.Bolus DHEA perfusion in the pulmonary vascular bed study on instrumented fetal sheep highlighted an acute vasodilator effect. This effect was dose-dependent with a more pronounced and sustained decrease in PVR at highest doses of DHEA. Finally, mechanisms of action study found an inhibition of the effect of DHEA by the LNA, indicating that DHEA-induced vasodilation is NO dependant.Taken together, our results suggest that supplementation with ω-3 PUFAs and DHEA within the perinatal period may prevent BPD and PPHN in high risk conditions including preterm birth, premature rupture of the membrane or intrauterine growth restriction.

L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est caractérisée par une atteinte progressive et chronique des vaisseaux pulmonaires entraînant une augmentation des résistances vasculaires pulmonaires. Mes travaux de doctorat ont eu pour but de comprendre l'implication des progéniteurs vasculaires dans le remodelage et dans la néomuscularisation des vaisseaux pulmonaires, caractéristique de l'HTAP. Une nouvelle population de cellules progénitrices positives pour le marqueur PW1, récemment identifiée dans les tissus adultes, a la capacité de se différencier en cellules musculaires lisses (CMLs). Notre hypothèse a donc été que cette population progénitrice pourrait être recrutée, se différencierait en CMLs et participerait ainsi au remodelage vasculaire au cours de l'HTAP. Nous avons mis en évidence la présence de trois populations progénitrices PW1+ dans le poumon de souris, capables de se différencier en CMLs vasculaires. Les cellules PW1+ sont résidentes et sont mobilisées dans 2 modèles d'HTAP; leur recrutement est précoce, dès 4j d'hypoxie chronique chez la souris ; le nombre de cellules PW1+ est augmenté chez le rat traité à la monocrotaline. Des résultats préliminaires suggèrent une implication des macrophages et de la voie CXCR4 dans ce recrutement des progéniteurs PW1+. Chez le patient HTAP, les cellules PW1+ sont très nombreuses dans les lésions artérielles et nous avons commencé à les isoler par FACS. Cette meilleure compréhension des mécanismes de mobilisation des progéniteurs vasculaires permet d'identifier des pistes thérapeutiques potentielles, et d'encourager à poursuivre les recherches sur ce versant cellulaire encore peu exploité dans cette maladie. / Pulmonary arterial hypertension (PAH) is characterized by vascular remodeling and neomuscularization. PW1+ progenitor cells were identified in various adult tissues and can differentiate in smooth muscle cells (SMC) in vitro. Our hypothesis was that PW1+ progenitor cells are recruited to participate in the vascular remodeling during PAH. PW1+ cells are localized in the lung parenchyma and in the perivascular zone in rodent and human lungs. Three resident myogenic PW1+ populations were identified in the mouse lung. After 4 days of CH, two of these PW1+ populations were significantly increased. The number of pulmonary proliferating PW1+ cells and the proportion of vessel-associated SMC derived from PW1+ cells were also significantly increased, attesting a recruitment and a differentiation of PW1+ cells into pulmonary vascular SMC during early chronic hypoxia-induced neomuscularization. Moreover, in the MCT-injected rat lungs, a severe PH model, the number of PW1+ cells was also increased. Preliminary data suggest that macrophages and CXCR4 axis are involved in the mobilization of PW1+ progenitor cells. In the human PAH lung, PW1+ cells were observed in remodeled vascular structures and seem increased as compared to control lung. A better understanding of vascular progenitor cells mobilization mechanisms will help determining the pathological pathways involved in the disease and identifying new potential therapeutic avenues.

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) correspond à une augmentation des résistances artérielles pulmonaires, avec dans les formes les plus graves, une défaillance cardiaque droite. L’HTAP persistante du nouveau-né (HTAPP) est estimée à 2/100 naissances en France. L’adaptation cardio-respiratoire à la naissance implique le déclenchement simultané de plusieurs phénomènes non complètements compris. Notre travail avait pour but d’approfondir les connaissances sur la régulation pulmonaire périnatale et d’envisager de nouvelles possibilités thérapeutiques. Ainsi, nous avons mis en évidence in vivo une vasoconstriction pulmonaires chez le fœtus lors du tabagisme passif maternel, par blocage de la voie du NO. De même, nous avons pu montrer l’effet vasoconstricteur de l’apeline sur les artères pulmonaires de fœtus de brebis. Cet effet semble dose dépendant, inhibé par l’action des inhibiteurs calciques. Au contraire nous avons mis en évidence un effet vasodilatateur de la Déhydroépiandrostérone (DHEA). Cette action est médiée par la voie du NO. Parallèlement, nous avons montré que les acides gras poly insaturés ω 3 (AGPIω3) entrainaient une vasodilatation pulmonaire, se prolongeant au delà d’une heure après l’arrêt de la perfusion. Cet effet est médié par l’ouverture des canaux potassiques et indépendant de la voie du NO. Parmi les AGPIω3, nous avons établi que l’acide eicosapentaénoïque (EPA) qui induit cette réponse sans effet délétère sur la circulation systémique, ni l’oxygénation tissulaire. Enfin, nous avons établi que l’occlusion trachéale (OT) anténatale, traitement proposé pour certaine hypoplasie pulmonaire malformative, n’altère pas le débit pulmonaire, en favorisant la dilatation pulmonaire. Mais en cas d’OT prolongée, ces effets sont en partie masqués par les effets mécaniques de la pression intraluminale. Ainsi grâce à ces travaux, nous avons avancé dans la compréhension de l’adaptation de la circulation pulmonaire de la vie intra à la vie extra utérine. Ils permettent aussi de proposer de nouvelles thérapeutiques comme la supplémentation en AGPIω 3 des femmes attendant un enfant à risque d’HTAP, et d’envisager de nouvelles voies de recherche thérapeutique comme la voie de l’apeline. / Persistent pulmonary hypertension (PPH) corresponds to an increase in pulmonary arterial resistance, with in the most severe forms, right heart failure. The persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN) is estimated at 2/100 births in France. The cardiorespiratory adaptation at birth involves the simultaneous triggering of several phenomena including non completions. Our work aimed to increase knowledge on the regulation of perinatal pulmonary and consider new therapeutic possibilities. Thus, we have demonstrated in vivo pulmonary vasoconstriction in the fetus when maternal passive smoking, by blocking the NO pathway. Similarly, we demonstrated the vasoconstrictor effect of apelin infusion on the pulmonary arteries of fetal sheep. This effect appears dose dependent, inhibited by the action of calcium channel blockers. Instead we have shown a vasodilatory effect of dehydroepiandrosterone (DHEA). This action is mediated by the NO pathway. In parallel, we have shown that polyunsaturated fatty acids ω 3 (AGPIω3) would cause pulmonary vasodilation, extending beyond an hour after stopping the infusion. This effect is mediated by the opening of potassium channels and independent of the NO pathway. Among AGPIω3, we found that eicosapentaenoic acid (EPA) that induces this response without deleterious effect on the systemic circulation or tissue oxygenation. Finally, we established that the antenatal tracheal occlusion (TO), treatment proposed for some malformative pulmonary hypoplasia, does not alter pulmonary blood flow, promoting lung expansion. But in case of prolonged OT, these effects are partly masked by the mechanical effects of intraluminal pressure. And through this work, we have made progress in understanding the adaptation of the pulmonary circulation of the intra to extrauterine life. They also suggest new therapeutic, like supplementation as AGPIω for women expecting a child at risk for PAH, and to consider new possibility of therapeutic research like the way of apelin.

L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie rare caractérisée par une augmentation de la pression artérielle pulmonaire moyenne liée à un important remodelage de la paroi vasculaire obstruant progressivement les petites artères pulmonaires. Le récepteur NMDA (NMDAR) est un récepteur au glutamate jouant un rôle crucial dans la transmission synaptique neuronale. Il est aussi présent dans des cellules périphériques, notamment les cellules vasculaires aortiques et cérébrales, et participe à leur prolifération. De plus, le NMDAR contribue à la prolifération des cellules cancéreuses. Puisque dans l'HTAP, les cellules vasculaires pulmonaires présentent un phénotype cancer-like, hyperprolifératif et résistant à l'apoptose, nous avons émis l'hypothèse selon laquelle les NMDARs vasculaires pulmonaires pourraient contribuer au remodelage vasculaire et conduire à l'HTAP. Nous avons montré que les cellules vasculaires pulmonaires expriment physiologiquement les principaux éléments d'une communication glutamatergique fonctionnelle via le NMDAR. Dans l'HTAP, le glutamate s'accumule dans les vaisseaux remodelés et l'endothéline-1, un acteur majeur du remodelage vasculaire, induit la libération du glutamate par les cellules musculaires lisses. Le NMDAR est mobilisé dans les cellules vasculaires et sa fonction pourrait être altérée en raison d'un déséquilibre dans le ratio d'expression de ses sous-unités. L'activation du NMDAR contribue à la prolifération des cellules vasculaires pulmonaires et à l'angiogenèse, éléments clés de la physiopathologie de l'HTAP. Des études réalisées sur des souris n'exprimant pas les NMDARs vasculaires ou utilisant des antagonistes du NMDAR mettent en évidence le rôle du NMDAR dans l'hypertension pulmonaire expérimentale. Ces résultats suggèrent que le NMDAR est un nouvel acteur du remodelage vasculaire et qu'il représente une nouvelle cible thérapeutique de l'HTAP. Ils apportent également de nouveaux éléments alimentant l'analogie entre le système vasculaire et le système nerveux. / Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare disease characterized by an increase in the mean pulmonary arterial pressure, due to a deep vascular remodeling leading to the progressive obstruction of the small pulmonary arteries. The NMDA receptor (NMDAR) is a glutamate receptor playing a crucial role in the neuronal synaptic communication. It is also present in peripheral cells, including aortic and cerebral vascular cells, and promotes their proliferation. Moreover, NMDAR contributes to proliferation of cancer cells. As pulmonary vascular cells exhibit a cancer-like hyperproliferative and apoptotic-resistant phenotype in PAH, we hypothesized that the activation of pulmonary vascular NMDARs may contribute to the vascular remodeling leading to PAH. We found that pulmonary vascular cells express the main features of a functional synaptic-like glutamatergic communication through NMDARs. In PAH, glutamate accumulates in pulmonary arteries, and endothelin-1, a major actor of the PAH-associated vascular remodeling, triggers glutamate release from smooth muscle cells. Furthermore, the NMDAR is mobilized and its function may be altered due to an unbalanced expression ratio of the NMDAR subunits. Moreover, NMDAR activation contributes to vascular cell proliferation and angiogenesis, key features of PAH pathophysiology. Finally, studies with NMDAR antagonists and vascular NMDAR-knockout mice showed that vascular NMDARs are involved in pulmonary hypertension. These results suggest that NMDAR is a new actor of the vascular remodeling and could represent a new therapeutic target in PAH. They also bring new pieces to the vascular/nervous parallels.

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie mortelle caractérisée par un important remodelage vasculaire, principalement dû à l’hyperprolifération et à la résistance à l’apoptose des cellules du muscle lisse de l’artère pulmonaire (CML-AP). Récemment il a été montré que les CML-AP présentent un remodelage du métabolisme énergétique, avec une régulation négative de l’oxidation phosphorylante associée à une activation de la voie glycolytique, qui semble contribuer à leur phénotype particulier. La désacétylase sirtuine1 (SIRT1) est un important modulateur du métabolisme énergétique, notamment via son activation de peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1 alpha (PGC-1α), régulateur clé de la biogenèse mitochondriale. Dans cette étude, nous montrons pour la première fois que la prolifération des CML-AP de rat et humaines est caractérisée par une réduction de l’activité de SIRT1, et est augmentée suite à l’inhibition pharmacologique ou la sous-expression spécifique de SIRT1. De plus, suite à hypoxie chronique, des souris génétiquement déficientes en SIRT1 présentent un remodelage vasculaire plus important que celui observé chez les souris contrôles, ce qui est associé à une augmentation accentuée de l’hypertrophie et de la pression systolique du ventricule droit. Au contraire, l’activation pharmacologique de SIRT1 inhibe fortement la prolifération des CML-AP, et est associée à l’activation de la biogenèse mitochondriale. L’ensemble de ces résultats suggère que l'inactivation de SIRT1 joue un rôle causal dans l’hyperprolifération des CML-AP et cette enzyme pourrait être une nouvelle cible thérapeutique prometteuse pour le traitement de l’HTAP. / Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a lethal disease characterized by an intensive vascular remodelling, mainly due to hyper-proliferation and resistance to apoptosis of pulmonary artery smooth muscle cells (PASMCs). Recently it has been found that PASMCs, similarly to cancer cells, demonstrate a shift in energy metabolism from oxidative phosphorylation towards glycolysis thus contributing to their particular phenotype. The deacetylase sirtuin1 (SIRT1) is an important modulator of energy metabolism, particularly via its activation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1 alpha (PGC-1α), the master regulator of mitochondrial biogenesis. Here we show for the first time that rat and human PASMC proliferation is characterised by a diminution of SIRT1 activity, and is potentiated by SIRT1 pharmacological inhibition or specific downregulation. Moreover, after chronic hypoxia exposure, SIRT1 KO mice display a more intense vascular remodelling compared to their control littermates and this is associated with an exacerbated increase in right ventricle systolic pressure and hypertrophy. Conversely, pharmacological SIRT1 activation strongly inhibits PASMC proliferation, and is associated with the activation of mitochondrial biogenesis. In general, the data obtained show that SIRT1 inactivation plays a causative role in PASMC proliferation and this enzyme could be a promising therapeutic target for PAH treatment.

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie rare définie par une augmentation de la pression artérielle pulmonaire moyenne due à un remodelage progressif des artérioles pulmonaires, menant à une défaillance du ventricule cardiaque droit. Le remodelage vasculaire est la conséquence d’une dysfonction endothéliale conduisant à une hyperprolifération et à un défaut d’apoptose des cellules vasculaires pulmonaires. Le récepteur NMDA (NMDAR), un récepteur au glutamate connu pour son rôle dans la plasticité neuronale et la transmission synaptique, a été récemment identifié comme acteur de ce remodelage vasculaire. Cependant, le sous-type de NMDAR impliqué n’est pas connu. Le développement de traitements potentiels ciblant le NMDAR nécessite de mieux comprendre quelles sous-unités du récepteur sont mobilisées dans la maladie. Dans la mesure où la sous-unité GluN2A est impliquée dans la survie des neurones et la sous-unité GluN2B dans leur mort, nous avons fait l’hypothèse que la composition des NMDARs vasculaires pulmonaires devait être dérégulée dans l’HTAP. Par conséquent, cette thèse a pour objectifs i) d’étudier la composition du NMDAR dans l’HTAP, ii) d’en identifier les conséquences fonctionnelles, et iii) d’explorer son intégration au sein de la physiopathologie de l’HTAP.Nous avons montré que l’expression de la sous-unité GluN2B est réduite dans les artères pulmonaires des patients HTAP comparés à des sujets non-HTAP, malgré l’augmentation de l’expression de la sous-unité obligatoire GluN1, suggérant une commutation de l’expression des NMDARs de type GluN2B vers d’autres sous-types. Nous avons également montré que les NMDARs de type GluN2B sont rapidement et transitoirement recrutés à la membrane des cellules musculaires lisses (CMLs) en réponse à un facteur de croissance, le PDGF, par l’intermédiaire des Src family kinases (SFKs). En utilisant un inhibiteur spécifique des NMDARs de type GluN2B, nous avons observé qu’ils réduisaient la prolifération et la migration dépendantes du PDGF, indiquant une boucle de rétrocontrôle négatif. Ces résultats suggèrent une signalisation croisée entre le PDGFR-β, les SFKs et les NMDARs de type GluN2B. Ainsi le déficit en NMDARs de type GluN2B chez les patients HTAP pourrait potentialiser la réponse proliférative et migratoire au PDGF, une voie suractivée dans l’HTAP. De plus, nous avons montré que les NMDARs de type GluN2A sont recrutés de façon prolongée à la membrane des CMLs lors d’une stimulation par le PDGF. Néanmoins, le rôle précis des récepteurs de type GluN2A dans l’HTAP reste à découvrir. Pour approfondir le rôle du NMDAR dans la physiopathologie de l’HTAP, nous avons mené une étude bio-informatique complémentaire afin de modéliser les voies de signalisation impliquant le NMDAR dans l’HTAP. Nous avons construit et connecté en réseau les bases de connaissance sur les acteurs de l’HTAP d’une part, et les voies de signalisation impliquant le NMDAR dans le système nerveux central d’autre part. Nous avons montré que ces réseaux positionnent le NMDAR au cœur de nombreuses voies de signalisation caractéristiques de l’HTAP, dont celle du PDGFR-β.Ainsi, nous avons montré que l’expression membranaire des récepteurs de type GluN2A et GluN2B est dérégulée dans l’HTAP, orientant probablement la réponse au glutamate dépendante du PDGF vers les récepteurs de type GluN2A. Les conséquences d’un tel déséquilibre sont l’augmentation de la prolifération et de la migration des CMLs vasculaires pulmonaires. De plus le manque de récepteurs de type GluN2B est une caractéristique physiopathologique nouvelle dans l’HTAP et dans la compréhension du mode d’action des NMDARs périphériques en général. Enfin, le NMDAR semble être un acteur central dans la physiopathologie de l’HTAP, interagissant avec de nombreuses voies de signalisation impliquées dans la maladie, suggérant de nouvelles pistes pour avancer dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques de l’HTAP. / Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare disease defined by an increase in mean pulmonary arterial pressure due to progressive obstruction of the small pulmonary arteries, leading to right heart failure and death. The vascular remodeling is a consequence of complex and multiple patho-mechanisms, including endothelial cells dysfunction and hyperproliferation of smooth muscle cells in the pulmonary vascular wall. The N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR), a glutamate receptor, has been recently identified as playing an active role in this vascular remodeling. It has been shown that in pulmonary arteries of PAH patients, NMDAR is overexpressed and overactivated and is involved in the proliferation and resistance to apoptosis of pulmonary vascular cells. However, the NMDAR subtype involved in this process remains unknown. The development of potential treatments targeting the NMDAR requires a better understanding of its subunit involvement in the disease. Since the GluN2A subunit is involved in the survival of neurons and the GluN2B subunit in their death, we hypothesized that the pulmonary vascular NMDAR subunit composition could be dysregulated in PAH. Therefore, in this thesis study we aimed to: i) study the composition of NMDAR in PAH, ii) explore its functional consequences in the pathophysiology of PAH, and iii) uncover its integration in the pathophysiology of PAH.We showed that the expression of the GluN2B subunit is reduced in the pulmonary arteries of PAH patients compared to non-PAH subjects. This occurs despite the overall increased expression of the obligatory GluN1 subunit, suggesting a switch from GluN2B-type receptors to, at least, another GluN2-type receptor. We also showed that in the presence of PDGF-BB, there is an immediate increase in the levels of phosphorylated Src family kinases (SFKs), associated to an increase in phosphorylated GluN2B (the active form) that were relocated to the cell membrane, suggesting the cross-talk between PDGF, SFKs and NMDAR. To validate the pathway, we inhibited the activation of PDGFR-β or SFKs, and in both cases the phosphorylation of GluN2B after PDGF stimulation was aborted. To assess the functional importance of this pathway, proliferation and “wound healing” tests were performed. The results clearly showed that selective inhibition of GluN2B, in the presence of PDGF, significantly increased both migration and proliferation of PASMCs. These results suggest that the lack of GluN2B-type receptors in PAH may potentiate SMC proliferative and migratory response to PDGF, a well-known overactivated pathway in PAH. In addition, we showed that GluN2A-type NMDARs arerecruited to the SMC membrane following PDGF stimulation, but the precise role of GluN2A-type NMDARs in PAH remains elusive. To further explore the crosstalk between the NMDAR and the PDGF receptor (PDGFR) pathways, we conducted a complementary bioinformatics study. To provide a model of the NMDAR signaling pathways in PAH we constructed and connected comprehensive knowledge bases of the actors involved in PAH on one hand and the signaling pathways involving NMDAR within the central nervous system on the other hand. Within these networks the NMDAR was revealed as a central downstream effector of the hallmark signaling pathways of PAH, including that of PDGFR.These results indicate that the membrane expression of GluN2A-type and GluN2B-type receptors is dysregulated in PAH, presumably switching the PDGF-dependent glutamate response towards GluN2A-type receptors. The consequences of such imbalance are the increased proliferation and migration of pulmonary vascular SMCs. Moreover, the lack of GluN2B-type NMDARs is a new feature in the pathophysiology of PAH and in the understanding of peripheral NMDA receptors in general. Besides, the NMDAR seems to be a central effector in PAH, interacting with multiple hallmark pathways of the disease, suggesting new tracks to further understanding the pathophysiology of PAH.