Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / Las formas farmacéuticas de liberación prolongada han permitido optimizar los resultados clínicos de las terapias y de los recursos tecnológicos y económicos. Estas formas farmacéuticas se pueden obtener a partir de sistemas matriciales, como las matrices lipídicas, como por ejemplo las de nombre comercial Gelucire®, (Gattefossé S.A.) que corresponden a mezclas de glicéridos con ésteres de polietilenglicol (PEG). Las características de cesión de estas matrices pueden modificarse mediante el uso de productos tales como agentes dispersantes promotores de la biodisponibilidad, como por ejemplo Labrasol® (Gattefossé S.A.). El objetivo de este trabajo fue evaluar el efecto de diferentes concentraciones de este agente dispersante sobre la liberación de ibuprofeno desde comprimidos matriciales lipídicos en base a Precirol®ATO 5 (formulaciones: P0, P1, P2 y P3) y Compritol®888 ATO (formulaciones: C0, C1, C2 y C3). Los perfiles de liberación fueron evaluados mediante cinéticas de disolución y los datos se analizaron y ajustaron a los órdenes cinéticos (cero y primer orden) y mecanismos de liberación del fármaco de acuerdo al modelo de Higuchi y el de Hixson-Crowell. Los resultados de los perfiles de liberación de las matrices mostraron un aumento en el porcentaje de cesión del fármaco a medida que aumentaban las concentraciones del dispersante. Esto fue analizado a través del cálculo del factor de diferencia (f1) y el de similitud (f2), dando como resultado que los perfiles de los comprimidos en base a Precirol® ATO 5 fueron diferentes, tomando como referencia la formulación P0. Por otro lado, los comprimidos basados en Compritol® 888 ATO resultaron presentar perfiles de liberación similares, tomando como referencia la formulación C0. / The extended-release dosage forms have led to better clinical outcomes of therapies and the technological and economic resources. These pharmaceutical forms can be obtained from matrix systems, among which the lipid matrices, such as the trade name Gelucire® (Gattefosse SA) corresponding to mixtures of glycerides with esters of polyethylene glycol (PEG). Release characteristics of these matrices can be modified through the use of dispersing agents such as promoters of bioavailability, such as Labrasol® (Gattefosse SA). The purpose of this study was to evaluate the effect of different concentrations of the dispersant on the release of ibuprofen from lipidic matrices tablets based on Precirol® ATO 5 (formulations: P0, P1, P2 and P3) and Compritol®888 ATO (formulations : C0, C1, C2 and C3). Release profiles were evaluated using dissolution test and the data were analyzed to obtain the kinetics order and mechanisms of drug release pattern according to Higuchi and Hixson-Crowell. The results of the release profiles of the matrices showed an increase in the percentage of drug release as increasing concentrations of the dispersant. This was analyzed by calculating the difference factor (f1) and similarity factor (f2), with the result that the profiles of the tablets based on Precirol®ATO 5 were different, with reference to the formulation P0. Moreover, the tablets based on Compritol®888 ATO were present similar release profiles, with reference to the formulation C0.

Unidad de práctica para optar al título de Químico Farmacéutico / Autor no autoriza el acceso a texto completo de su documento / Durante los seis meses de duración de práctica prologada, se realizaron diferentes actividades en el departamento de Investigación y Desarrollo del Laboratorio Maver S.A. Para solicitar registro sanitario de los productos farmacéuticos que serán comercializados tanto en territorio nacional como internacional es de carácter obligatorio presentar un dossier del producto, el cual corresponde a toda la documentación solicitada por la entidad regulatoria, que contiene entre otras cosas estudios de estabilidad, los cuales en conjunto con la demás documentación solicitada garantizarán el periodo de eficacia de cada producto. El objetivo principal fue la reformulación de un producto antiinflamatorio tópico con ibuprofeno como principio activo con el fin de que el producto sea estable para obtener registro sanitario en Perú, para ello se trabajó en base a una formula ya registrada en Chile por el laboratorio, que presentaba problemas de estabilidad al realizar ensayos para exportar a país con zona climática IV. Para ello se decidió cambiar el material de envase por uno más protector, debido a que el activo es sensible a la degradación oxidativa y fotolítica.1 Además se realizó una búsqueda bibliográfica de fórmulas de países de alta vigilancia y se trabajó en base a la fórmula ya registrada por el laboratorio. Luego de desarrolladas las fórmulas se realizaron una serie de ensayos preliminares, de los cuales la fórmula que logró superar estas pruebas, se utilizó para realizar 3 lotes pilotos, los cuales fueron ingresados a condiciones de estabilidad intermedias (real para el caso de Perú) y aceleradas. Para ver el comportamiento de esta fórmula y poder determinar su estabilidad en el tiempo, se realizaron pruebas analíticas (especificaciones de producto terminado), específicamente valoración, oxidación y límite de 4-isobutilacetofenona y se compararon con la fórmula ya registrada como control

Existe una gran variedad de fármacos capaces de inhibir el dolor, entre los que se encuentran los analgésicos antiinflamatorios no esteroidales (AINEs). Los AINEs son los fármacos más utilizados en los diferentes tipos de dolor, sin embargo, presentan una serie de reacciones adversas que limitan su uso. Relacionado con los AINEs se encuentra el paracetamol, definido como un AINE atípico, porque su actividad analgésica se encuentra relacionada, a diferencia de los AINEs convencionales, con la inhibición de la isoforma COX-3. En este estudio se evaluó tanto la actividad analgésica como antiinflamatoria de Ibuprofeno y de paracetamol. Con tal fin se realizó el ensayo algesiométrico agudo, de la formalina en ratones, a los que se les administró i.p. paracetamol (10-300 mg/kg), o ibuprofeno (1-30 mg/kg), 30 minutos antes del test. Se comprobó que tanto paracetamol como ibuprofeno poseen actividad analgésica, dependiente de la dosis, en ambas fases del ensayo de la formalina: fase I (analgésica o neurogénica) y fase II (analgésica-antiinflamatoria). Es de notar que ibuprofeno es de mayor actividad, comparado con paracetamol, en ambas fases. Este hallazgo estaría relacionado con la diferente capacidad inhibitoria de las COXs. El sistema opioide se encuentra comprometido sólo en la actividad del ibuprofeno fase II y el sistema nitridérgico en ambas fases del mismo fármaco. Los hallazgos del presente trabajo que demuestran una modulación distinta de la actividad antinociceptiva de paracetamol y de ibuprofeno, no sólo se justificarían por la inhibición diferente de las COXs sino también por una diversa modulación de los sistemas opioides y por la vía nitridérgica de los efectos analgésicos de paracetamol e ibuprofeno.

Trabajo de Investigación Requisito para optar al Título de Cirujano Dentista / La prescripción de fármacos más usuales son los AINEs y los opiodes. En este trabajo se investigó la actividad analgésica del ibuprofeno y su modulación opidérgica en el ensayo algesiométrico de la formalina orofacial. Se utilizaron ratones a los cuales se les inyectó en el labio superior, en forma subcutánea, 20 L de solución de formalina al 5%, midiéndose el tiempo de frotamiento de la zona perinasal, durante los 5 minutos inmediatos a la inyección (fase I), y desde los 20 minutos post-inyección hasta los 30 minutos (fase II). La administración de ibuprofeno por si sólo e ibuprofeno con NTX, NTI y NOR- BNI, indujo analgesia tanto en la fase I como en la fase II, siendo más potente la actividad del ibuprofeno con NOR - BNI. Al coadministrar, ibuprofeno y NOR – BNI, produjeron un efecto sinérgico en ambas fases del ensayo. La sinergia obtenida es concordante con los aspectos teóricos y prácticos de la asociación de fármacos. Los hallazgos del presente trabajo, podrían ser de utilidad clínica en el tratamiento farmacológico del dolor tanto agudo (fase I del ensayo) como crónico (fase II del ensayo).

Objetivo: Determinar si el Ibuprofeno y Celecoxib disminuyen la fertilidad de ratas hembras. Diseño: Estudio experimental. Lugar: Bioterio de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Material biológico: Ratas Sprague-Dawley adultos de 3 – 4 meses de edad, con peso 150 ±20 g. no preñadas. . Métodos: Se realizó el seguimiento del ciclo estral del total de ratas, y se distribuyó aleatoriamente, en 3 grupos: Grupo Control (n=7): Suero fisiológico 0.1ml/100g; Grupo Ibuprofeno (n=7): Ibuprofeno 120 mg/kg/12h; Grupo Celecoxib (n=8): Celecoxib 20 mg/kg/12h. El tratamiento fue iniciado en diestro y se reunieron con los machos en estro del mismo ciclo, solo hasta cumplir 10 días. Luego se mantuvieron 10 días sin tratamiento y solas, al concluir 20 días fueron eutanizadas y expuestos los úteros. Principales Medidas de Resultados: se usó el porcentaje gestación y se evaluó el número de fetos a través de la media y el porcentaje de reducción. Resultados: En la evaluación de % de gestación, el ibuprofeno tuvo 28.6% y celecoxib 62.5% que fueron menores en comparación con el control 85.7%; en la evaluación del numero de fetos, el % de reducción fue en el ibuprofeno 76.2%, y en el celecoxib 59.9%, en relación al grupo control. Sin diferencia significativa entre los grupos ibuprofeno y celecoxib, tanto en el porcentaje de gestación como en el número de fetos. Conclusión: La administración por vía intragástrica de Ibuprofeno 120 mg/kg/12h y celecoxib 20 mg/kg/12h modifica negativamente la fertilidad en ratas hembras normales. No se encontró diferencia significativa entre Ibuprofeno 120 mg/kg/12h y celecoxib 20 mg/kg/12h sobre la fertilidad en ratas hembras normales. Palabras clave: rata, celecoxib, ibuprofeno, fertilidad. / --- Objective: Determine if ibuprofen and celecoxib reduced the fertility of female rats. Design: Experimental. Location: animal house, Faculty of Medicine of the Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Biological material: Rats, Sprague-Dawley adult 3 to 4 months old, weighing 150 ± 20 g. not pregnant. Methods: monitoring the total estrous cycle of rats, and were randomized in 3 groups: control group (n = 7) 0.1ml/100g saline, ibuprofen group (n = 7): Ibuprofen 120 mg / kg/12h; Celecoxib group (n = 8): Celecoxib 20 mg/kg/12h. The treatment started in diestrus and came together with males in estrus the same cycle, only ten days. After 10 days remained untreated and alone, at the conclusion of 20 days were euthanized and the uterus exposed. Main Outcome Measures: We used the pregnancy rate and number of fetuses evaluated through the average and the percentage reduction. Results: The evaluation of % of gestation, ibuprofen was 28.6% and celecoxib was 62.5%, who were under the control compared with 85.7% in the assessment of the number of fetuses, the % reduction was 76.2% for ibuprofen, and 59.9% for celecoxib compared to the control group. No significant difference between ibuprofen and celecoxib groups, both in the pregnancy rate and the number of fetuses. Conclusion: The intragastric administration of ibuprofen 120 mg/kg/12h and celecoxib 20 mg/kg/12h adjust negatively normal fertility in female rats. No significant difference was found between ibuprofen 120 mg/kg/12h and celecoxib 20 mg/kg/12h on fertility in normal female rats. Key words: rat, celecoxib, ibuprofen, fertility

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Farmácia / Made available in DSpace on 2012-10-22T09:26:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 241453.pdf: 4399366 bytes, checksum: 63b09a17f59f70589c4547edbf37f5dc (MD5) / Polihidroxialcanoatos (PHAs) são poliésteres de hidroxiácidos estereoregulares encontrados em uma ampla variedade de bactérias, constituindo reserva de carbono e poder redutor para estes microorganismos. As suas características de biodegradabilidade e biocompatibilidade os tornam materiais promissores para o desenvolvimento de sistemas de liberação controlada de fármacos. Ibuprofeno (IBF) é um antiinflamatório não esteroidal (AINES) utilizado para o tratamento da osteoartrite e artrite reumatóide aguda e crônica. Este fármaco apresenta baixa meia vida biológica, necessitando de várias administrações e, portanto, é um bom candidato para a microencapsulação. Neste contexto, o objetivo deste trabalho foi desenvolver microesferas de IBF de liberação prolongada para a administração parenteral a partir dos PHAs, como o poli(3-hidroxibutirato) (P(3HB)) e seu copolímero poli(3-hidroxibutirato-co-3-hidroxivalerato) (P(3HB-co-3HV)). O perfil de liberação do IBF a partir das microesferas de P(3HB) e P(3HB-co-3HV) e de degradação das partículas foram avaliados e comparados com aqueles obtidos com as formulações de microesferas preparadas a partir do poli(ácido lático-co-glicólico) (PLAGA). A técnica de emulsão/evaporação do solvente foi utilizada para a preparação de microesferas, empregando-se o diclorometano e água como fase interna e externa, respectivamente. A proporção fármaco para polímero foi de 1:4 e 1:2. A eficiência de encapsulação e teor do IBF nas microesferas foi estimada após determinação da concentração do fármaco por espectrofotometria de absorção no ultravioleta a 265 nm. As microesferas foram caracterizadas quanto à morfologia das partículas, tamanho e distribuição granulométrica, porosidade, área superficial, tamanho e volume de poros. Partículas esféricas foram obtidas para todas as formulações testadas. Em contraste à superfície lisa das microesferas de PLAGA, as microesferas de PHAs apresentaram-se porosas. Igualmente, maiores valores de eficiência de encapsulação foram obtidos para as microesferas de PHAs, quando comparado com aqueles das microesferas de PLAGA. Os resultados obtidos por DSC e raio-x indicaram que o IBF encontra-se parcialmente disperso na forma molecular na matriz polimérica, quando a proporção de fármaco:polímero 1:4 foi empregada. Entretanto, as microesferas de PLAGA demonstraram ser amorfas, enquanto a natureza semicristalina foi verificada na matriz de PHAs. A liberação do IBF a partir das microesferas de P(3HB) e P(3HB-co-3HV) foi cerca de 69 e 58%, respectivamente, nas primeiras horas. O maior controle de liberação foi obtido com o uso do PLAGA. A porosidade e a localização do fármaco nas partículas pareceram ser os fatores responsáveis pela rápida liberação do IBF, a partir das microesferas de PHAs. Finalmente, a degradação in vitro das microesferas foi realizada em condições fisiológicas (pH 7,4) por 90 dias. O conjunto dos resultados obtidos no estudo de degradação indicou, sobretudo a partir da análise morfológica, DSC e medidas de pH do meio após incubação, que as microesferas de PLAGA sofreram maior degradação hidrolítica, sendo que a mesma foi acelerada pela presença do IBF. Apesar da CLAE ter indicado a formação de produtos de degradação do P(3HB) e P(3HB-co-3HV) em temperatura elevada, estes produtos não foram identificados após 90 dias de incubação das microesferas em tampão fosfato pH 7,4 a 37 oC, mesmo na presença do fármaco. Por outro lado, estudos de MEV sugeriram que regiões amorfas das microesferas de P(3HB) sofreram degradação, uma vez que grandes poros foram visualizados nas partículas. A incorporação de 5% de HV no copolímero não pareceu alterar o perfil de degradação das microesferas.

Trabajo de Investigación Requisito para optar al Título de Cirujano Dentista / El presente estudio se efectúo con el fin de investigar la modulación nitridérgica, noradrenérgica y opioide de la actividad antinociceptiva de ibuprofeno y dexibuprofeno, en un modelo de dolor agudo experimental denominado test de las contorsiones abdominales o writhing test. Se usaron 118 ratones machos de la cepa CF/1, Los animales divididos en dos grupos, fueron inyectados intraperitonealmente, al tiempo máximo del efecto de las DE50 de ibuprofeno y dexibuprofeno. La participación los sistemas NO-GMPC, opioide y serotonérgico se evaluaron mediante el pretratamiento de los animales con L-NAME, NTX, NTI, nor-BNI, risperidona y tropisetrón. Los resultados de este estudio demuestran la existencia de un efecto antinociceptivo dosis dependiente en ibuprofeno y dexibuprofeno, en que la potencia relativa de dexibuprofeno es 13.6 veces mayor que la del ibuprofeno y la actividad del racemato ibuprofeno es modulada por los sistema NO-GMPc, opioide, serotonérgico, no ocurriendo lo mismo para el caso de dexibuprofeno.

Trabajo de Investigación Requisito para optar al Título de Cirujano Dentista / El dolor en general, y el orofacial en particular, es uno de los principales desafíos a los que se enfrenta el odontólogo en su quehacer diario. El uso de AINEs es el principal recurso para su alivio, y su combinación puede generar terapias más efectivas a menores dosis, reduciendo los secundarios de cada uno por separado. En el presente trabajo se estudió la interacción para la combinación de metamizol e ibuprofeno. Se utilizaron ratones a los que se inyectó de forma i.p. ya sea solución salina (grupo control), uno de los AINEs o una combinación de ambos. Luego se les inyectó en el labio superior 20 μl de formalina al 2%, produciendo una respuesta dolorosa bifásica (fase I algésica, fase II algésica-inflamatoria) y se calculó la DE para cada AINE utilizado. La interacción entre ambos fármacos se realizó mediante el estudio isobolográfico. 50 Metamizol, ibuprofeno y su combinación indujeron antinocicepción dosisdependiente en ambas fases. Los resultados del isobolograma mostraron una interacción de tipo sinérgica entre ambos fármacos en ambas fases de la respuesta dolorosa. La combinación de metamizol e ibuprofeno permite un mejor control del dolor con menores dosis de ambos, reduciendo potenciales efectos adversos. El hecho de ser fármacos de bajo costo, además, permite su uso a nivel de servicios públicos.

Objetivos: Comparar la eficacia antipirética de ibuprofeno oral (10 mg/kg), metamizol oral (15 mg/kg) y metamizol intramuscular (15 mg/kg) en pacientes pediátricos a las dos horas de seguimiento; comparando además el tiempo de remisión de fiebre, el tiempo de remisión de síntomas asociados a fiebre y los efectos indeseables inmediatos. Diseño: Ensayo clínico randomizado, ciego simple, realizado en el Servicio de Emergencia del HONADOMANI “San Bartolomé”-Lima. Participantes: 75 niños con edades de 6 meses a 6 años de edad, con temperatura rectal mayor o igual a 38,3ºC y menor a 39,8ºC, que cumplan con los criterios de inclusión y exclusión; fueron asignados de manera randomizada a cualquiera de los tres grupos de estudio. Resultados: Se incluyeron 25 pacientes para recibir ibuprofeno oral, 24 para metamizol oral y 26 para metamizol intramuscular. La reducción de temperatura fue similar en los tres grupos de estudio, la gradiente de caída de temperatura fue similar, excepto en la medición los 30 minutos, en laque el grupo de ibuprofeno oral tuvo una mayor disminución de temperatura (p=0,033). No se encontró diferencia en cuanto a la disminución de síntomas asociados a fiebre. Solo un paciente presentó efectos indeseables inmediatos, urticaria leve, del grupo ibuprofeno. PALABRAS CLAVE: fiebre, metamizol, ibuprofeno, pediatría. / -- The most frequent antipyretics used in Perú are acetaminophen, ibuprofen and metamizol; however, there are a few studies which compare the antipyretic efficacy between metamizol and acetaminophen or metamizol and ibuprofen. Objectives: the aim of this study was to compare the antipyretic efficacy of oral ibuprofen (10mg/kg), oral metamizol (15 mg/kg) and intramuscular metamizol (15 mg/kg) in pediatric patients at two hours-follow up; it was also to compare time of fever remission, time of symptoms associate to fever remission and immediate undesirable effects. Design: it was performed a randomized clinical trial, simple blinded, at the emergency department of HONADOMANI “San Bartolomé”- Lima. Participants: this study was conducted among 75 children aged 6 months to 6 years presenting with rectal temperature >= 38.3 °C and < 39 °C, who fulfilled inclusion and exclusion criterions; they were random assigned in one of the three groups of study. Results: the 75 patients had similar demographics characteristics. 25 patients received oral ibuprofen, 24 patients received oral metamizol and 26 patients received intramuscular metamizol. Temperature remission was similar in the three groups of study, the gradient of temperature fall was similar too, except at 30 minutes follow-up. At that time, the oral ibuprofen group had a mayor diminishing of temperature (p =,03). There were no difference in diminishing of fever associated symptoms. Only one patient of the ibuprofen group had a slight urticaria as an immediate undesirable effect. Key words: fever, children, ibuprofen, dipyrone. / Tesis de segunda especialidad

Objetivos: Comparar la eficacia antipirética de ibuprofeno oral (10 mg/kg), metamizol oral (15 mg/kg) y metamizol intramuscular (15 mg/kg) en pacientes pediátricos a las dos horas de seguimiento; comparando además el tiempo de remisión de fiebre, el tiempo de remisión de síntomas asociados a fiebre y los efectos indeseables inmediatos. Diseño: Ensayo clínico randomizado, ciego simple, realizado en el Servicio de Emergencia del HONADOMANI “San Bartolomé”-Lima. Participantes: 75 niños con edades de 6 meses a 6 años de edad, con temperatura rectal mayor o igual a 38,3ºC y menor a 39,8ºC, que cumplan con los criterios de inclusión y exclusión; fueron asignados de manera randomizada a cualquiera de los tres grupos de estudio. Resultados: Se incluyeron 25 pacientes para recibir ibuprofeno oral, 24 para metamizol oral y 26 para metamizol intramuscular. La reducción de temperatura fue similar en los tres grupos de estudio, la gradiente de caída de temperatura fue similar, excepto en la medición los 30 minutos, en laque el grupo de ibuprofeno oral tuvo una mayor disminución de temperatura (p=0,033). No se encontró diferencia en cuanto a la disminución de síntomas asociados a fiebre. Solo un paciente presentó efectos indeseables inmediatos, urticaria leve, del grupo ibuprofeno. PALABRAS CLAVE: fiebre, metamizol, ibuprofeno, pediatría. / The most frequent antipyretics used in Perú are acetaminophen, ibuprofen and metamizol; however, there are a few studies which compare the antipyretic efficacy between metamizol and acetaminophen or metamizol and ibuprofen. Objectives: the aim of this study was to compare the antipyretic efficacy of oral ibuprofen (10mg/kg), oral metamizol (15 mg/kg) and intramuscular metamizol (15 mg/kg) in pediatric patients at two hours-follow up; it was also to compare time of fever remission, time of symptoms associate to fever remission and immediate undesirable effects. Design: it was performed a randomized clinical trial, simple blinded, at the emergency department of HONADOMANI “San Bartolomé”- Lima. Participants: this study was conducted among 75 children aged 6 months to 6 years presenting with rectal temperature >= 38.3 °C and < 39 °C, who fulfilled inclusion and exclusion criterions; they were random assigned in one of the three groups of study. Results: the 75 patients had similar demographics characteristics. 25 patients received oral ibuprofen, 24 patients received oral metamizol and 26 patients received intramuscular metamizol. Temperature remission was similar in the three groups of study, the gradient of temperature fall was similar too, except at 30 minutes follow-up. At that time, the oral ibuprofen group had a mayor diminishing of temperature (p =,03). There were no difference in diminishing of fever associated symptoms. Only one patient of the ibuprofen group had a slight urticaria as an immediate undesirable effect. Key words: fever, children, ibuprofen, dipyrone.