La sérotonine (5-HT) joue un rôle crucial dans l'étiologie des troubles mentaux comme la dépression majeure, les troubles de comportement et les troubles anxieux. Des études ont montré que des altérations précoces du système 5-HT peuvent potentiellement influencer le développement du cerveau et le fonctionnement du système fronto-limbique, engendrant des conséquences pour la régulation émotionnelle. Il existe aussi des évidences que le stress précoce peut affecter la méthylation de l'ADN résultant d'une altération de l'expression génique. Toutefois, le lien entre la méthylation de l'ADN et la réactivité comportementale à des facteurs de stress de la vie quotidienne est inconnu. La méthylation du gène transporteur 5-HT (SLC6A4) est d'un intérêt particulier, étant donné le rôle de SLC6A4 dans le développement du cerveau, les troubles mentaux et la régulation du stress. L'objectif de cette thèse est d'étudier l'association entre (1) les niveaux périphériques de méthylation de l'ADN dans le gène SLC6A4 et les réponses neurales aux stimuli émotionnels dans les circuits fronto-limbiques du cerveau, ainsi qu’entre (2) la méthylation périphérique de SLC6A4 et la réactivité comportementale au stress de la vie quotidienne. Nous explorons également l'association entre les réponses neuronales fronto-limbique à des stimuli émotionnels et la réactivité comportementale au stress de la vie quotidienne (3). À cette fin, vingt-deux personnes (11 femmes) d’âge moyen de 34,0 ans (SD : 1,5) avec différents niveaux de méthylation au gène SLC6A4 ont été recrutés à partir de deux études longitudinales. Les participants ont subi une analyse IRMf qui comprenait une tâche de traitement émotionnel. Un questionnaire en ligne sur la réactivité au stress quotidien de la vie a été réalisé pendant 5 jours consécutifs. Des analyses corrélationnelles et de régression ont été effectuées pour examiner les associations entre les variables primaires. Les résultats préliminaires de cette étude ont montré que la méthylation de l'ADN est associée à la désactivation significative du gyrus précentral et gyrus fusiforme respectivement face à des stimuli de peur et de tristesse. Aucune association significative n'a été observée entre les niveaux de méthylation et l'activation de l'amygdale. En outre, les scores obtenus aux variables de stress de la vie quotidienne tels que la détresse chronique ont été associées à la désactivation du précuneus et du cortex cingulaire postérieur face à la tristesse. Ces résultats suggèrent l'implication potentielle des processus épigénétiques dans l'activation cérébrale spécifique et la sensibilité au stress de la vie courante. / Serotonin (5-HT) plays a crucial role in mental disorders etiology such as major depression, conduct disorders and anxiety disorders. Studies have shown that early alterations in the 5-HT system can potentially influence frontal-limbic brain development and functioning, with consequences for emotional regulation. There is also evidence that early stress can affect DNA methylation resulting in an alteration in gene expression; however the link between DNA methylation and behavioural reactivity to current daily life stressors is not known. DNA methylation in the 5-HT transporter (SLC6A4) is of particular interest, given the role of SLC6A4 in brain development, mental disorders and stress regulation. The aim of the present thesis is to study the association between (1) peripheral levels of DNA methylation inthe SLC6A4 gene and the neural responses to emotional stimuli in the frontal-limbic brain circuitry (2) peripheral SLC6A4 methylation and behavioural reactivity to daily life stress. We also explore the association between frontal-limbic neural responses to emotional stimuli and behavioural reactivity to daily life stress (3). To this end, twenty-two individuals (11 females) with mean age of 34.0 years old (SD: 1.5) with various levels of SLC6A4 methylation gene were recruited from two longitudinal studies. Participants underwent an fMRI scan that included an emotional processing task. An online questionnaire on daily life stress reactivity was performed during 5 consecutive days. Correlations and regressions analyses were performed to investigate the associations among the primary variables. Results of this pilot study showed that DNA methylation is associated with the significant deactivation of the precentral gyrus and fusiform gyrus when respectively facing fearful and sad stimuli. No significant association was observed between levels of methylation and amygdala activation. Also, obtained scores todaily life stress variables such as chronic distress were associated with the deactivation of the precuneus and posterior cingulate cortex when facing sadness. Those results suggest the potential implication of epigenetic processes in specific brain activation and daily life stress sensitivity.

Cette thèse traite de la segmentation d'IRM cérébrales multimodales par des méthodes de coupe de graphe. Dans un premier temps, nous proposons une méthode qui utilise trois modalités IRM en les fusionnant. L'information de frontière, donnée par le gradient spectral, est alors mis en balance avec une information de région, donnée par des graines sélectionnées par l'utilisateur, par un algorithme de coupe de graphe. Dans un second temps, nous proposons trois variantes de cette méthode. La première consiste à trouver un espace spectral optimal car le gradient spectral est basé sur les images naturelles donc inadapté aux images médicales multimodales. Cela donne naissance à une méthode de segmentation par apprentissage. Nous explorons ensuite l'automatisation de notre méthode. Ici, les informations d'ordinaire données par l'utilisateur sont déduites par un algorithme robuste d'espérance-maximisation. Nous montrons les performances de ces deux variantes sur la segmentation de lésions de sclérose en plaques. Enn, nous intégrons l'utilisation d'atlas pour la segmentation automatique de structures profondes du cerveau. Ces trois nouvelles techniques montrent l'adaptabilité de notre méthode à divers problèmes. Nos différentes méthodes de segmentation se montrent meilleures que la plupart de celles actuellement utilisés, aussi bien en terme de temps de calcul qu'en précision de segmentation.

Résumé Les premières études électrophysiologiques et anatomiques ont établi le rôle crucial du cortex somatosensoriel primaire et secondaire (SI et SII) dans le traitement de l'information somatosensorielle. Toutefois, les récentes avancées en techniques d’imagerie cérébrale ont mis en question leur rôle dans la perception somatosensorielle. La réorganisation du cortex somatosensoriel est un phénomène qui a été proposé comme cause de la douleur du membre fantôme chez les individus amputés. Comme la plupart des études se sont concentrées sur le rôle du SI, une étude plus approfondie est nécessaire. La présente série d'expériences implique une exploration du rôle des régions somatosensorielles dans la perception des stimuli douleureux et non-douleureux chez des volontaires sains et patients avec des douleurs de membre fantôme. La première étude expérimentale présentée dans le chapitre 3 est une méta-analyse des études de neuro-imagerie employant des stimuli nociceptifs chez des volontaires sains. En comparaison aux précédentes, la présente étude permet la génération de cartes quantitatives probabilistes permettant la localisation des régions activées en réponse à des stimuli nociceptifs. Le rôle du cortex somatosensoriel dans la perception consciente de stimuli chauds a été étudié dans le chapitre 4 grâce à une étude d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle, dans laquelle des stimuli thermiques douloureux et non-douloureux ont été administrés de manière contrebalancée. Grâce à cette procédure, la perception de la chaleur fut atténuée par les stimuli douloureux, ce qui permit la comparaison des stimuli consciemment perçus avec ceux qui ne le furent pas. Les résultats ont montrés que les stimulations chaudes perçues ont engendré l’activation de l’aire SI controlatérale, ainsi que de la région SII. Grâce à l’évaluation clinique de patients amputés présentant une altération de leurs perceptions somatosensorielles, il est également possible de dessiner un aperçu des régions corticales qui sous-tendent ces modifications perceptuelles. Dans le chapitre 5 nous avons émis l'hypothèse proposant que les sensations du membre fantôme représentent un corrélat perceptuel de la réorganisation somatotopique des représentations sensorielles corticales. En effet, la réorganisation des sensations peut donner des indices sur les régions impliquées dans la genèse des sensations référées. Ainsi, un protocole d’évaluation sensoriel a été administré à un groupe de patients affligés de douleur au niveau du membre fantôme. Les résultats ont montré que, contrairement aux études précédentes, les sensations diffèrent grandement selon le type et l'intensité des stimuli tactiles, sans évidence de la présence d’un modèle spatialement localisé. Toutefois, les résultats actuels suggèrent que les régions corticales à champs récepteurs bilatéraux présentent également des modifications en réponse à une déafférentation. Ces études présentent une nouvelle image des régions corticales impliquées dans la perception des stimuli somatosensoriels, lesquelles comprennent les aires SI et SII, ainsi que l'insula. Les résultats sont pertinents à notre compréhension des corrélats neurologiques de la perception somatosensorielle consciente. / Abstract Early anatomical and single-unit recording studies established a crucial role for the primary and secondary somatosensory cortices (SI & SII) in processing somatosensory information. However, recent advances in brain imaging and analysis techniques have called into question their role in somatosensation. Findings from this recent research are relevant to the study of the reorganizational changes occurring in the somatosensory cortices that have been causally linked to the genesis of pain in amputee patients. These patients continue to perceive and experience pain in the absent limb, which is usually referred to as phantom-limb pain; but little research on this phenomenon has focused on other regions outside SI, and further study is needed. The present series of experiments involve an exploration of the roles of the somatosensory cortices in the perception of noxious and innocuous tactile stimuli in healthy volunteers and patients with phantom-limb pain. The first experimental study in Chapter 3 is a meta-analytic review of neuroimaging studies examining noxious stimuli evoked activation in healthy volunteers. In comparison to previous reviews that have merely reported the prevalence of pain-related activation, the present study yields quantitative probabilistic maps that permit localization of the likelihood of obtaining activation in response to noxious stimuli within any brain region. The role of the somatosensory cortices in the conscious perception of brief warm stimuli was explored in Chapter 4 using functional magnetic resonance imaging, where noxious and innocuous thermal stimuli were counterbalanced within the experimental protocol. This procedure allowed a gating of the somatosensory system in which the perception of warm stimuli was attenuated by painful stimuli, thus permitting the comparison of detected with undetected stimuli. Results showed that detected warm stimuli significantly activated SI and SII. It is also possible to draw insight regarding which cortical regions subserve somatosensory processing and its organization by clinical assessment of amputee patients, who demonstrate altered somatosensation. To date, few studies have explored the relationship between referred sensations to the phantom and cortical reorganization. In Chapter 5 we hypothesized that referred sensations to phantom limbs are a perceptual correlates of a somatotopic reorganization of sensory representations. Derangements in referred sensations can give clues to the regions involved in referred sensations genesis. Thus, a quantitative sensory testing protocol was administered to a group of phantom-limb pain patients. Results showed that, contrary to previous reports, referred sensations to the phantom differed greatly based on the type and intensity of the tactile stimuli applied to the body, with no evidence of a spatially localized pattern. Previous reports of referred sensations have solely focused on plastic changes in SI. However, the present results suggest that other cortical regions with bilateral receptive fields also undergo reorganizational changes in response to deafferentation. These studies present an emerging picture of the cortical regions involved in the perception of somatosensory stimuli, which include SI and SII, as well as the insula. Findings are relevant to our understanding of the neural correlates of conscious perception of somatosensation and the formation of the mental representation of stimuli applied to the body.

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La mémoire de travail et le contrôle cognitif sont des construits proches ; on suppose généralement qu'une forte capacité en mémoire de travail est associée à un contrôle cognitif efficace. Cette hypothèse a des implications importantes pour la cognition humaine et apporte une explication élégante à la corrélation fréquemment reportée entre mémoire de travail et intelligence fluide. En revanche, les difficultés d'opérationnalisation et de mesure du contrôle cognitif rendent l'hypothèse difficile à tester. Un modèle récent du contrôle cognitif, le modèle à Deux Mécanismes de Contrôle (DMC), offre une solution à ce problème : ce modèle propose l'existence de deux mécanismes de contrôle cognitif distincts et permet de les opérationnaliser de façon efficace. La littérature prédit que l'un de ces deux mécanismes, le contrôle proactif, devrait être lié à la mémoire de travail. L'objectif de cette thèse était de tester l'existence d'une relation entre les différences inter-individuelles en mémoire de travail et la tendance à mettre en place un mécanisme de contrôle proactif. Cette relation a été testée sous quatre axes de travail : 1) en utilisant de nouveaux paradigmes expérimentaux pour mesurer la tendance à utiliser le contrôle proactif, 2) grâce à des tâches classiques de contrôle cognitif choisies pour leur sensibilité au contrôle proactif, 3) à travers une approche par imagerie cérébrale incluant électro-encéphalographie et imagerie par résonance magnétique fonctionnelle, et 4) en tant que facteur explicatif de la relation entre mémoire de travail et intelligence fluide. Dans l'ensemble, nos résultats n'ont pas permis de soutenir l'idée que la capacité en mémoire de travail est directement liée à la tendance à utiliser un mécanisme de contrôle proactif ; les données suggèrent plutôt un avantage général en faveur des participants à forte capacité en mémoire de travail dans toutes les situations. / The constructs of working memory and cognitive control are conceptually close; a high working memory capacity is hypothesized to be associated with an efficient cognitive control. This hypothetical association has large implications for human cognition and provides an elegant explanation for the frequently reported relationship between working memory capacity and fluid intelligence. However, the difficulty in operationalizing and measuring cognitive control makes this hypothesis hard to test. One model of cognitive control, the Dual Mechanisms of Control (DMC) framework, constitutes a possible solution to this problem: the model proposes two distinct mechanisms of cognitive control which can be efficiently operationalized and studied. There is reason to believe that one of these two mechanisms, proactive control, is specifically related to working memory capacity. The objective of the present research work was to assess the relationship between individual differences in working memory capacity and the tendency to use proactive control. This relationship was tested in four steps: 1) by using innovative measures of the tendency to use proactive control, based on newly developed paradigms, 2) with classic cognitive control tasks sensitive to proactive control, 3) with a neuroimaging approach using electro-encephalography and functional magnetic resonance imaging, and 4) by testing whether the use of proactive control explains the relationship between working memory and fluid intelligence. Overall, our results did not support the idea that working memory capacity is uniquely related to the tendency to use proactive control; the data were more consistent with a general advantage of participants with a high working memory capacity in all situations.

Résumé (FR)Cette thèse s’articule autour de cinq études ayant pour objectif principal de tenter de mieux comprendre les processus de plasticité cérébrale prenant place après un apprentissage, ainsi que les modifications apparaissant au cours du vieillissement normal. La magnétoencéphalographie (MEG) et l’électroencéphalographie (EEG) ont été utilisées pour investiguer les mécanismes électrophysiologiques de la consolidation en mémoire procédurale et déclarative durant la veille et le sommeil, chez des personnes jeunes et âgées en bonne santé. L’ensemble de nos études indique un déclin de la plasticité cérébrale avec l’âge, ainsi qu’une réorganisation différenciée en fonction de l’âge des réseaux cérébraux impliqués dans les premières étapes de la consolidation en mémoire. L’acquisition de nouvelles habiletés motrices chez les personnes âgées dépend davantage de réseaux neuronaux sous-tendant des processus attentionnels et de contrôle cognitif. Le recrutement de ces réseaux plus diffus et non spécifiques à la tâche d’apprentissage chez les personnes âgées semble défavorable au développement d’une nouvelle habileté motrice. Cependant, le recrutement chez les personnes âgées d’un réseau cortico-striatal spécifique à l’apprentissage moteur pourrait être favorable à la consolidation en mémoire procédurale. Ces résultats soulignent l’existence d’une grande variabilité interindividuelle dans le vieillissement, qui ouvre des perspectives quant aux processus favorisant le maintien versus contribuant au déclin des capacités de consolidation en mémoire avec l’âge. / Abstract (EN)The 5 studies presented in this doctoral thesis aimed at better understanding post-learning cerebral plasticity process, and the cerebral changes that occur during normal ageing. Magnetoencephalography (MEG) and electroencephalography (EEG) techniques were used to investigate the electrophysiological mechanisms of procedural and declarative memory consolidation during awakening and sleep in young and old healthy adults. Altogether, our studies highlight reduced experience-dependent plasticity in the aging brain, and the age-dependent reorganization of large-scale functional networks involved in the early stages of memory consolidation. With aging, new motor skills acquisition depends more on neuronal networks subtending controlled and attentional processes. These networks are unspecific to the motor learning task, and their involvement in old adults is negative for the development of a new motor skill. However, the involvement of a learning-related cortico-striatal network in old adults promotes procedural memory consolidation. These results indicate high inter-subjects variability in ageing, and open new perspectives to understand the memory consolidation processes that contribute to the maintenance versus the decline of newly learned information. / Doctorat en Sciences psychologiques et de l'éducation / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Cette thèse vise à tester l’hypothèse selon laquelle la maladie d’Alzheimer (MA), à ses différents stades, est responsable d’un dysfonctionnement synaptique. Ce dernier, conjointement avec d’autres processus pathologiques, pourrait mener à des modifications de l’excitabilité neuronale au sein de régions cérébrales spécifiques et, en conséquence, à des altérations de la connectivité fonctionnelle au sein des réseaux neuronaux auxquels contribuent ces régions cérébrales.Deux objectifs principaux ont été visés tout au long de ce projet. Le premier ambitionnait l’identification de nouveaux marqueurs électrophysiologiques du continuum de la MA. Le second aspirait à une meilleure compréhension de la relation entre les changements électrophysiologiques, les anomalies structurelles et métaboliques ainsi que les déficits cognitifs des patients souffrant d’une MA ou étant à risque de la développer. Afin de répondre à ces buts de recherche, une approche multimodale combinant l’exploration électrophysiologique via la magnétoencéphalographie (MEG), métabolique et structurelle via un appareil hybride associant la tomographie par émission de positons avec comme traceur le fluorodésoxyglucose (FDG) et l’imagerie par résonance magnétique structurelle (TEP-IRM), et enfin cognitive via un examen neuropsychologique a été mise en place pour tous les participants qu’ils soient dans le cadre d’un vieillissement normal ou pathologique.La première étude a investigué la manière dont le continuum de la MA altère la dynamique de l’activité cérébrale spontanée et comment cette dernière est reliée aux anomalies structurelles, métaboliques et cognitives associées à la MA. Les résultats ont principalement montré des altérations dans l’activation du réseau du mode par défaut chez les patients avec une MA constituant un corrélat électrophysiologique supplémentaire du dysfonctionnement synaptique de la MA.La deuxième étude a étudié la relation entre l'activité rythmique cérébrale en bande de fréquence alpha et les altérations en mémoire épisodique verbale en utilisant la tâche de rappel libre/rappel indicé-16 items. Nos résultats ont principalement mis en évidence un nouveau corrélat électrophysiologique du dysfonctionnement à court terme en mémoire épisodique qui peut accompagner le vieillissement pathologique.Enfin, notre dernière étude a visé à fournir une vue d'ensemble des changements électrophysiologiques associés au continuum de la MA. Nos résultats ont principalement montré une diminution globale de la connectivité fonctionnelle en bande de fréquence alpha chez les patients avec une MA soutenant la théorie selon laquelle l'hypoconnectivité apparait à un stade tardif de la démence. Ceci suggère la présence d'un syndrome de déconnexion sévère dans la MA.De manière générale, ce projet de recherche a permis l’identification de marqueurs électrophysiologiques supplémentaires de la MA ainsi qu’une meilleure compréhension du lien entre les modifications électrophysiologiques et le déficit cognitif, les anomalies structurelles ainsi qu’avec les changements métaboliques observés dans la MA. / Doctorat en Sciences psychologiques et de l'éducation / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Ce travail de recherche s'intéresse à la vectorisation au système nerveux central de la MIBG d'une part et de la FLT d'autre part. Pour cela, nous utiliserons des systèmes disposant d'une structure 1,4- dihydoquinoléine comme vecteurs. La synthèse des systèmes de vectorisation a tout d'abord été réalisée en chimie non radioactive. Concernant la MIBG, les résultats obtenus lors de précédents travaux nous ont conduit à envisager l'élaboration d'un système de vectorisation comportant un groupement espaceur entre le vecteur et la MIBG. Dans le cas de la FLT, nous nous sommes consacrés au développement d'un système dans lequel la FLT serait directement liée au vecteur par une liaison ester. Afin de pouvoir moduler les propriétés rédox de nos systèmes de vectorisation, nous avons synthétisé des 1,4-dihydroquinoléines présentant en position 6 et/ou 7 des groupements électroattracteurs ou électrodonneurs. Une étude en milieu acétonitrile/tampon PBS, pour évaluer l'influence de ces groupements sur la libération de la FLT, a été réalisée par un suivi CLHP. La radiosynthèse de ces systèmes a ensuite été menée afin d'évaluer la capacité des vecteurs 1,4- dihydroquinoléines à transporter la MIBG ou la FLT à travers la barrière hématoencéphalique (BHE). Ainsi, nous avons radiomarqué au carbone-11 les systèmes de vectorisation pour valider le passage de la BHE. Des études ex vivo chez le petit animal ont permis de suivre la pénétration cérébrale ainsi que la cinétique d'oxydation au niveau cérébral et en périphérie. / This research work focuses on targeting MIBG or FLT to the central nervous system. The synthesis of 1,4-dihydroquinoline carriers was first carried out in a non-radioactive manner. Previous results led us to consider the use of a linker to connect MIBG to the carrier. Regarding FLT, we focused our interest in the development of a carrier system connected directly to FLT via an ester function. For modulating the redox properties of our delivery systems, we synthesized 1,4-dihydroquinolines having electron-donating or electron-withdrawing groups at position 6 and/or 7. A study in acetonitrile/PBS buffer to determine the influence of these groups on the release of FLT was performed by HPLC. The radiosynthesis of these targeting systems was then conducted to evaluate the ability of 1,4- dihydroquinolines to deliver MIBG or FLT across the blood brain barrier (BBB). Thus, using carbon-11, we radiolabeled the delivery systems to validate the BBB crossing. Small animais were used for ex vivo studies to monitor the brain penetration and the kinetics of oxidation in the brain and periphery.