Mes travaux portent sur l'analyse de la dynamique cérébrale à partir de données de neuro-imagerie fonctionnelle issues d'examens d'Imagerie par Résonance Magnétique fonctionnelle (IRMf). Ils concernent aussi bien l'étude de la dynamique évoquée par un paradigme d'activation cérébrale et celle issue de l'activité spontanée ou de « fond » lorsque le sujet est au repos (resting state). Les algorithmes que j'ai développés s'appuient pour une large partie sur une connaissance explicite du paradigme expérimental mis au point par l'expérimentateur mais aussi prennent place dans une moindre part au sein des méthodes exploratoires, qui n'exploitant pas ces informations issues du paradigme.<br /><br />Ce thème de recherche embrasse à la fois des problèmes bas niveau relatifs à la reconstruction d'images en IRM mais aussi des aspects plus haut niveau qui concernent l'estimation et la sélection de modèles hémodynamiques régionaux non-paramétriques, capables de prendre en compte la variabilité inter-individuelle de la réponse impulsionnelle du système neuro-vasculaire. Les problèmes de reconstruction sont traités à l'aide de méthodes classiques de régularisation dans l'espace image ou des méthodes plus évoluées opérant dans l'espace transformé des coefficients d'ondelette. Les aspects inférentiels haut niveau sont majoritairement abordés dans le cadre des statistiques bayésiennes.

L'imagerie par résonance magnétique (IRM) est, aujourd'hui, un outil puissant permettant l'observation in vivo de l'anatomie cérébrale. Utilisée en routine clinique, la multiplicité des pondérations d'acquisition permet aux médecins d'accéder à une information riche, abondante, et donc particulièrement adaptée au diagnostic de tumeurs cérébrales.<br /> <br />Cette thèse porte sur la problématique de segmentation des images IRM cérébrales pour l'aide au diagnostic des tumeurs cérébrales. Il s'agit donc de développer des méthodes de segmentation précises et fiables permettant la localisation des tumeurs cérébrales, en particulier infiltrantes dont les frontières ne sont pas nettes.<br />L'approche de segmentation adoptée est une approche multi-échos - donc multi-sources - fondée sur la théorie de l'évidence (ou théorie de Dempster-Shafer) apte à gérer l'incertitude des données à traiter et l'aspect multi-sources des informations manipulées. Dans un premier temps, nous nous attachons à montrer l'aptitude de la théorie de l'évidence à traiter les informations imprécises et incertaines que sont les images IRM au travers d'une démarche de type reconnaissance des formes crédibiliste. Dans un second temps, nous proposons une méthode d'intégration d'informations contextuelles fondée sur une combinaison pondérée de fonctions de croyance. La méthode de segmentation ainsi définie est appliquée à différents volumes cérébraux permettant une détection des zones tumorales. Des comparaisons avec des segmentations menées par des experts cliniciens et des méthodes de la littérature montrent l'intérêt des outils méthodologiques proposés à définir les volumes tumoraux recherchés. Enfin, nous nous sommes intéressées au conflit généré par le processus d'intégration des informations contextuelles. Nous montrons que le conflit est une information à part entière, représentative de la position des frontières entre les différentes structures anatomiques de la scène observée (le cerveau). Cette information frontière peut être utilisée en coopération avec la segmentation région initialement obtenue permettant ainsi d'obtenir un processus de segmentation complet reposant sur une approche de type "régions" et une approche de type "contours"

De nombreux domaines issus de l'industrie et des sciences appliquées ont été, au cours des dernières années, les témoins d'une révolution numérique. Cette tendance s'est accompagnée d'une croissance continue du volume des données--vidéos, musiques et images, dont le traitement est devenu un véritable défi technique. Par exemple, il est aujourd'hui fréquent de prendre des centaines de photographies de plusieurs millions de pixels, la moindre application de méthodes du traitement de l'image devenant alors une opération difficile. Dans ce contexte, la parcimonie est apparue comme un concept central en apprentissage statistique et traitement du signal. Il est en effet naturel de représenter, analyser et exploiter les données disponibles à travers un nombre réduit de paramètres. Par exemple, on peut imaginer effectuer de la reconnaissance d'objets sur des images de hautes résolutions en n'utilisant qu'un petit sous-ensemble pertinent de pixels. Alors que les approches générales favorisant la parcimonie ont déjà été l'objet de nombreux travaux--débouchant sur d'élégantes fondations théoriques, des outils algorithmiques efficaces et plusieurs succès pratiques--cette thèse se concentre sur une forme particulière et plus récente de parcimonie, nommée parcimonie structurée. Comme son nom l'indique, nous considérerons des situations où nous ne serons pas simplement intéréssés par la parcimonie, mais où nous aurons également à disposition des connaissances a priori nous renseignant sur certaines propriétés structurelles. En continuant d'exploiter l'exemple de la reconnaissance d'objets mentioné ci-dessus, nous savons que des pixels voisins sur une image ont tendance à partager des propriétés similaires, telles que la classe de l'objet à laquelle ils appartiennent. Ainsi, une approche encourageant la parcimonie devrait tirer partie de cette information spatiale. L'objectif de cette thèse est de comprendre et analyser le concept de parcimonie structurée, en se basant sur des considérations statistiques, algorithmiques et appliquées. Nous commencerons par introduire une famille de normes structurées parcimonieuses dont les propriétés sont étudiées en détail. En particulier, nous montrerons à quel type d'information structurelle ces normes correspondent, et nous présenterons sous quelles conditions statistiques elles sont capables de produire une séléction consistente de variables. Nous étudierons ensuite l'apprentissage de dictionnaires parcimonieux et structurés, où nous exploiterons les normes introduites précédemment dans un cadre de factorisation de matrices. L'approche qui en résulte est fléxible et versatile, et nous montrerons que les éléments de dictionnaire appris exhibent une structure parcimonieuse adaptée à la classe de signaux considérée. Concernant l'optimisation, nous proposerons différents outils algorithmiques efficaces et capables de passer à l'échelle, tels que des stratégies à ensemble de variables actives ou encore des méthodes proximales. Grâce à ces outils algorithmiques, nous illustrerons sur de nombreuses applications issues de domaines variés, quand et pourquoi la parcimonie structurée peut être bénéfique. Ces illustrations contiennent par exemple, des tâches de restauration en traitement de l'image, la modélisation de documents textuels sous la forme d'une hiérarchie de thèmes, la prédiction de la taille d'objets à partir de signaux d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle, ou encore des problèmes de segmentation d'images en vision par ordinateur.

Succédant à une théorisation centrée sur le rôle des déficits des fonctions exécutives, les modèles contemporains du trouble déficit de l'attention / hyperactivité (TDAH) mettent en avant l’hétérogénéité d’une catégorie diagnostique impliquant des déficits neuropsychologiques, voies cérébrales et mécanismes étiopathogéniques multiples. En dépit de cette évolution, la majorité des études d'imagerie cérébrale des corrélats structurels du trouble menées à ce jour ont été conduites au niveau de la catégorie diagnostique, sans spécification supplémentaire. Cette approche comparant en moyenne un groupe de patients avec TDAH à un groupe de sujets sains a donné des résultats très variables d'une étude à l'autre, la comparaison inter-étude étant toutefois rendue difficile par la présence de facteurs confondants, tels que des différences en terme de régions d’intérêt examinées, de comorbidités acceptées chez les patients, de pourcentages de sujets masculins et féminins, de fenêtre d’âge sélectionnée, de méthodologie d'analyse ou encore de pourcentage de patients traités par méthylphénidate. Dans ce doctorat, nous nous sommes appuyés sur la morphométrie voxel-à-voxel pour isoler l’influence sur les volumes de matière grise de deux facteurs d’hétérogénéité intra-catégorielle dans le TDAH : le genre d’une part, et un polymorphisme génétique (Val158Met du gène Catéchol-O-méthyltransferase (COMT)) d’autre part ; ces deux facteurs présentant l’intérêt de moduler le risque associé de développer un trouble de type externalisé. Nous avons également comparé les volumes de matière grise d’enfants avec TDAH ayant reçu un traitement par méthylphénidate, de patients n'ayant jamais été exposé à la médication, et de sujet sains. Ces recherches expérimentales ont été inscrites dans une discussion plus générale de l’hétérogénéité des résultats de la littérature structurelle consacrée au TDAH et des sources neuropsychologiques de cette hétérogénéité. Dans notre étude des effets du genre sur les volumes de matière grise dans le TDAH, nous reportons pour la première fois une interaction entre genre et diagnostic, avec des corrélats structurels du trouble différents chez les garçons et les filles avec TDAH dans des régions de la ligne médiane du cerveau, impliquées à la fois dans la régulation émotionnelle et dans le fonctionnement du mode de réseau par défaut. Nous suggérons que ces différences structurelles pourraient contribuer aux différences de risque associé pour les troubles internalisés et externalisés présentées par les garçons et filles avec TDAH. Dans notre étude explorant l'influence du polymorphisme Val158Met sur les volumes de matière grise, nous mettons en évidence une modulation génétique des corrélats structurels du trouble : les sujets homozygotes pour l'allèle Val158, identifiés dans la littérature comme à risque pour le développement d'un trouble des conduites, présentent des volumes de matière grise supérieurs dans le noyau caudé comparativement aux sujets sains, tandis que les patients avec TDAH porteurs d'un allèle Met158 présentent des volumes de matière grise plus faibles dans le cortex préfrontal inférieur droit, une région cruciale pour les processus de contrôle attentionnel. Enfin, dans notre étude des corrélats structurels de l'exposition au méthylphénidate, nous reportons un effet potentiellement normalisateur du traitement sur les volumes de matière grise de l'insula et du pole temporal, des volumes de matière grise plus faibles chez les patients traités comparativement aux sujets sains dans le gyrus frontal moyen et dans le gyrus précentral, et une association entre volume de matière grise dans le nucleus accumbens gauche et durée d'exposition au méthylphénidate chez les sujets traités. (...) / Previous models of Attention Deficit / Hyperactivity Disorder (ADHD) such as Barkley’s or Brown’s conceptualized ADHD as essentially a developmental impairment of executive function. Against this view, it is now recognized that ADHD is a heterogeneous disorder, involving multiple deficits and multiple neuronal pathways. Despite this current theoretical framework, most structural brain imaging studies in ADHD have compared groups of children with ADHD with typically developing children, without trying to identify subgroups within the diagnostic category. This approach has yielded heterogeneous findings, possibly due to inter-studies variations in the type and number of comorbidities, the percentage of medicated participants included, the number of girls included, and/or methodological and statistical differences. Patients participating in these studies were also often exposed to methylphenidate, and potential medication effects on grey matter volumes are still unclear in certain brain regions such as the frontal lobe, despite a therapeutic action involving the preferential activation of catecholamine neurotransmission within the prefrontal cortex. In this thesis, we used voxel-based morphometry to study the influence of two important risk factors for the development of comorbid conditions in ADHD. The first of these two factors was gender, and the second a genetic polymorphism of the Catechol-O-methyltransferase gene known to put children with ADHD at risk for developing a conduct disorder (Val158Met). We also compared grey matter volumes in children with ADHD exposed to methylphenidate, never-medicated children with ADHD and typically developing children. These experimental studies were part of a more general discussion of ADHD neuropsychological and neurobiological heterogeneity. In our study exploring the influence of gender on the structural correlates of ADHD, we report for the first time a gender-by-diagnosis interaction, with grey matter volume differences in boys and girls with ADHD in midline cortical structures, involved in emotional regulation and part of the default mode network. We propose that these differences may contribute to explain why girls with ADHD more often develop inattentive and internalizing symptoms, whereas externalizing symptoms are predominant in boys with ADHD. In our study investigating the effects of Val158Met in ADHD, we report the first evidence of a COMT-related genetic modulation of ADHD-related grey matter volume alterations. Indeed, children with ADHD at higher risk for developing a conduct disorder (children homozygotes for the Val158 allele) presented increased grey matter volumes in the caudate nucleus when compared with typically developing children, whereas children carrying a Met158 allele presented with decreased grey matter volumes in the right inferior frontal cortex, a region known for its key role in attention. Finally, we measured grey matter volumes in medicated children with ADHD, never-medicated children with ADHD and typically developing children using both whole-brain voxel-based morphometry and automated tracing procedures in chosen regions of interest. We document potential methylphenidate-related grey matter volume normalization and deviation in previously unexplored frontal and temporal regions, and report a positive association between treatment history and grey matter volume in the nucleus accumbens, a key region for reward processing. Our first two experimental studies therefore contribute to a better understanding of the influence of important sources of within-category heterogeneity, while the third helps clarifying the potential confounding effect of medication exposure in previous structural brain imaging studies in ADHD.

Il est généralement admis que la vision joue un rôle prépondérant dans la formation des représentations spatiales. Qu’advient-il alors lorsqu’un individu est atteint de cécité? Dans le premier volet de cette thèse, les habiletés spatiales des personnes aveugles ont été examinées à l’aide de différentes tâches et comparées à celles de personnes voyantes effectuant les mêmes tâches avec les yeux bandés. Dans une première étude, les capacités de rotation mentale ont été évaluées à l’aide d’une épreuve d’orientation topographique tactile. Les résultats obtenus montrent que les personnes aveugles parviennent généralement à développer des capacités de rotation mentale similaires à celles de personnes voyantes et ce, malgré l’absence d’information de nature visuelle. Dans une seconde étude, nous avons utilisé différentes tâches spatiales nécessitant l’utilisation de la locomotion. Les résultats obtenus montrent que les personnes aveugles font preuve d’habiletés supérieures à celles de voyants lorsqu’elles doivent apprendre de nouveaux trajets dans un labyrinthe. Elles parviennent également à mieux reconnaître une maquette représentant un environnement exploré précédemment. Ainsi, l’absence de vision ne semble pas entraver de manière significative la formation de concepts spatiaux. Le second volet de cette thèse s’inscrit dans la lignée des études sur la plasticité cérébrale chez les personnes aveugles. Dans le cas présent, nous nous sommes intéressés à l’hippocampe, une structure profonde du lobe temporal dont le rôle au plan spatial a été établi par de nombreuses études animales ainsi que par des études cliniques chez l’humain incluant l’imagerie cérébrale. L’hippocampe joue un rôle particulièrement important dans la navigation spatiale. De plus, des changements structuraux de l’hippocampe ont été documentés en relation avec l’expérience des individus. Par exemple, l’étude de Maguire et al. (2000) a mis en évidence de telles modifications structurelles de l’hippocampe chez des chauffeurs de taxi. À l’instar de ces derniers, les personnes aveugles doivent emmagasiner de nombreuses informations au sujet de leur environnement puisqu’elles ne peuvent bénéficier de la vision pour mettre à jour les informations sur celui-ci, sur leur position dans l’espace et sur la position des objets se trouvant hors de leur portée. Nous avons montré, pour la première fois, une augmentation du volume des hippocampes chez les personnes aveugles en comparaison avec les personnes voyantes. De plus, cette augmentation de volume était positivement corrélée à la performance à une tâche d’apprentissage de trajets. Les résultats présentés dans cette thèse permettent d’appuyer les études antérieures qui soutiennent que les personnes aveugles parviennent à compenser leur déficit et à développer des habiletés spatiales comparables, voire supérieures, à celles de personnes voyantes. Ils permettent également d’apporter un éclairage nouveau sur le concept de plasticité cérébrale présent chez cette population en montrant pour la première fois un lien entre le volume de l’hippocampe et les habiletés spatiales chez les personnes aveugles. / It is well known that the visual modality plays a key role in the development of spatial representations. Hence, one may wonder how complex spatial abilities develop and how the brain is able to adapt in the absence of this modality. In order to answer such questions we investigated the spatial abilities and cerebral plasticity of both early and late blind individuals in comparison to sighted blindfolded individuals. The first experiment was designed to assess mental rotation abilities. A tactile topographical orientation task was used. The results show that blind individuals are able to develop mental rotation abilities similar to those of sighted ones. In the second experiment, we used different spatial tasks requiring the use of locomotion and wayfinding. Results show that blind individuals are better than their sighted counterparts at learning new routes in a maze. They also perform better when having to recognize a small-scale model representing a real-size spatial layout they had previously explored. Thus, the absence of vision does not appear to significantly impede the formation of spatial concepts. The second part of this thesis is in line with studies on brain plasticity in blind individuals. We measured morphological changes in the hippocampus, a medial structure of the temporal lobe. Animal lesion-based and human brain imaging studies have shown that the hippocampus plays an important role in the processing of spatial information and in spatial navigation. Furthermore, structural changes in the hippocampus have been documented in relation to the ‘spatial’ experience of individuals. For instance, Maguire and colleagues (2000) have shown structural differences in the hippocampus of well-trained taxi drivers in comparison to individuals without extensive spatial training. Like taxi drivers, blind individuals require extensive storage of information regarding their environment. This is essentially because they cannot rely on visual cues to create a representation of the spatial organization of their environment, nor can they continuously visually update their position in space and the spatial coordinates of objects outside of their reach. Here we show for the first time an increase in the volume of the hippocampus in blind compared to sighted individuals. Moreover, this increase in hippocampal volume was positively correlated with performance on the route-learning task described above. Overall, the results not only support previous findings showing that blind individuals can develop spatial abilities similar or superior to those of sighted individuals, but also shed light on the concept of brain plasticity by showing for the fist time a correlation between hippocampal volume and spatial abilities in the blind.

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L’objet de ce travail est de mieux comprendre les modifications cognitives et cérébrales liées à la sclérose en plaques (SEP) et les facteurs pouvant les affecter afin de contribuer à améliorer la prise en charge cognitive des personnes vivant avec une SEP. Nous avons orienté nos travaux selon 2 axes. Le premier visait à optimiser les évaluations cognitives. Nous avons montré une diminution de la qualité de vie (QdV) liée à l’atteinte cognitive et à son retentissement sur le statut professionnel, ainsi que l’intérêt d’utiliser l’Echelle d’Humeur Dépressive version auto-questionnaire que nous avons validée et dont la dimension « perte de contrôle émotionnel » était particulièrement associée à la QdV. Nous avons aussi élaboré des tâches « écologiques » en environnement virtuel et montré leur potentiel à évaluer plusieurs composantes cognitives, voire leurs interactions, suggérant leur intérêt pour évaluer l’impact des troubles cognitifs dans les activités quotidiennes. Le second, pour lequel nous avons présenté les bases théoriques, la méthodologie et les résultats préliminaires, consistait à améliorer la prise en charge cognitive grâce à son évaluation et à la réhabilitation (étude REACTIV, en cours). Nous avons créé des paradigmes en IRMf et un programme de réhabilitation spécifique visant à guider les phénomènes de plasticité cérébrale afin d’optimiser le transfert des acquis dans la vie quotidienne et améliorer la QdV. Lors des résultats préliminaires, nous avons identifié en imagerie multimodale des mesures IRM de deux structures prédictives de la progression de certaines performances cognitives au cours de nos thérapies : le thalamus et le corps calleux. / The purpose of this work is to better understand the cognitive and brain changes associated with multiple sclerosis and the influencing factors to help improve cognitive support for people living with MS. We organized our work according to two axes. The first one was to optimize cognitive assessments. We have shown i) a decrease in quality of life (QoL) linked to cognitive impairment and its impact on the professional status and ii) interest in the use of Depressed Mood Scale self-questionnaire that we validated and whose lack of emotional control dimension was particularly associated with QoL. We also developed ecological tasks in virtual environment and showed their potential to evaluate several cognitive components or their interactions, suggesting an interest in evaluating the functional impact of cognitive impairment in daily activities of PwMS. The second, for which we presented the theoretical basis, methodology and preliminary results, was to improve cognitive care through its assessment and rehabilitation (REACTIV study in progress). We created fMRI paradigms and a specific rehabilitation program to guide brain plasticity phenomena in order to optimize the transfer of training in daily life and improve QoL. Preliminary results in multimodal imaging revealed MRI measures of two structures, the thalamus and the corpus callosum, which would be predictive of progression of certain cognitive performance during our therapies.

La prévalence de changements cérébraux pathologiques dans la population âgée est très élevée, même chez des individus en bonne santé et pleinement autonomes. L’accumulation anormale de la protéine bêta-amyloïde (A), un biomarqueur-clé de la maladie d’Alzheimer (MA), et les hypersignaux de la substance blanche (HSB), qui sont des lésions des petits vaisseaux cérébraux de la substance blanche, sont parmi les pathologies cérébrales liées à l’âge les plus répandues. Un ensemble de preuves scientifiques s’appuyant sur des données neuropathologiques, neuropsychologiques et d’imagerie cérébrale suggère que les personnes âgées cognitivement normales ayant une charge lésionnelle cérébrale importante présentent un déclin cognitif accentué. Ainsi, les changements neuropathologiques chez les aînés en bonne santé sont particulièrement intéressants, car ils constituent des cibles thérapeutiques prometteuses et pourraient contribuer au dépistage précoce de la MA. Cette thèse avait pour but d’examiner les associations entre la charge A, les HSB et l’épaisseur corticale à travers différents domaines de la cognition dans une cohorte de 104 personnes âgées cognitivement normales, en tenant compte de l’âge, du sexe et du niveau d’éducation. Tous les participants ont été soumis à une évaluation neuropsychologique détaillée, ainsi qu’à des examens en résonance magnétique (IRM) structurelle et en tomographie par émission de positons (TEP) avec le Pittsburgh Compound B (PIB). La sévérité des HSB a été quantifiée avec l’échelle Age-Related White Matter Changes (ARWMC). Mis ensemble, les résultats des deux articles empiriques composant cette thèse font ressortir des effets indépendants et additifs de la charge A et du volume de l’hippocampe droit sur la mémoire épisodique, de sorte qu’une pathologie A élevée et un volume plus faible prédisaient des performances moindres. La charge A et les HSB contribuaient de façon additive à une mémoire de travail diminuée et exerçaient des effets délétères synergiques sur la flexibilité mentale et l’attention. Les HSB étaient négativement associés au langage, dont ils étaient le plus important prédicteur. À l’inverse, ni les dépôts A ni les HSB n’étaient corrélés à la mémoire sémantique, la vitesse de traitement de l’information et les fonctions visuospatiales. Dans l’article 1, nous avons démontré que le déclin lié à l’âge au niveau de la mémoire épisodique, la mémoire de travail, la flexibilité mentale et le langage était entièrement médié par le degré de pathologie cérébrale. Dans l’article 2, nous avons démontré qu’il n’y avait pas d’association positive entre les cartes d’épaisseur corticale et les fonctions cognitives, à l’exception de la mémoire sémantique. En outre, la charge A, les HSB et les mesures d’IRM structurelle étaient indépendants les uns des autres, appuyant plutôt la notion de trajectoires physiopathologiques distinctes. Un résultat important de l’article 2 était la relation positive entre la mémoire sémantique et l’épaisseur corticale dans le lobe temporal antérieur (LTA), une région connue pour son rôle unique dans l’intégration des connaissances sémantiques à un niveau transmodal. Les résultats de cette thèse mettent en lumière le rôle médiateur de pathologies cérébrales prévalentes, soit la charge A et les HSB, dans le vieillissement cognitif, et suggèrent que celles-ci induisent des changements cognitifs par le biais de mécanismes physiopathologiques autres que l’atrophie cérébrale. Sur le plan clinique, nos travaux soulignent la pertinence de diversifier les outils d’évaluation utilisés pour le dépistage des troubles cognitifs chez la personne âgée, avec un accent particulier sur la mémoire sémantique. / Compelling evidence shows that pathological changes are highly prevalent in the aging brain, even in otherwise healthy individuals who remain fully functional. Among the most common age-related brain lesions are the abnormal deposition of beta-amyloid (A) peptide, a well-known hallmark of Alzheimer’s disease (AD), and white matter hyperintensities (WMH), which are regarded as a radiological marker of cerebral small vessel disease. Converging evidence from neuropathological, neuropsychological and neuroimaging data suggests that normal older adults harboring high levels of brain pathology exhibit exacerbated cognitive decline. Thus, neuropathological changes in healthy elderly people deserve particular attention as they are potential targets for early intervention and might contribute to the early identification of AD. This thesis sought to examine the associations between Aβ burden, WMH, cortical thickness and cognitive performances across multiple domains in a cohort of 104 cognitively normal older adults, while accounting for age, sex and years of formal education. All participants underwent an extensive neuropsychological assessment along with structural magnetic resonance imaging (MRI) and positron emission tomography (PET) with Pittsburgh Compound B (PIB). WMH severity was assessed using the age-related white matter changes (ARWMC) scale. Combined findings from the two empirical articles making up this thesis demonstrate independent, additive effects of A burden and right hippocampal volume on episodic memory whereby increased A deposition and reduced volume predict decreased performance. A burden and WMH contributed additively to poorer working memory and exerted deleterious synergistic effects on mental flexibility and attention. WMH was the most important predictor of linguistic abilities with higher lesion severity being associated with worse performances on language tasks. Conversely, neither A deposition nor WMH were correlated with semantic memory, processing speed and visuospatial abilities. In article 1, we demonstrated that age-dependent decline in episodic memory, working memory, mental flexibility and language was fully mediated by the extent of brain pathology. In article 2, cognition was not found to be positively associated with cortical thickness in the vertex-wise analyses, except for the domain of semantic memory. Furthermore, A burden, WMH and structural MRI measures were independent of one another, supporting the notion of distinct pathophysiological pathways. A notable finding of article 2 was that thinner cortical thickness in the left anterior temporal lobe (ATL) predicted poorer semantic memory, which is coherent with the role of the ATL in heteromodal semantic processing. The results presented in this thesis shed light on the role of prevalent brain pathologies, namely A burden and WMH, in driving age-related cognitive changes, and suggest that these changes can occur through pathways that are distinct from brain atrophy. Clinically speaking, this work lends support for the inclusion of a wider array of measures to routine screening for cognitive impairment in older adults, with an emphasis on semantic memory.

Les cauchemars sont des rêves très dysphoriques, bien remémorés au réveil, dont le contenu est souvent caractérisé par la présence de menace à la survie, la sécurité ou l’intégrité physique. Les cauchemars surviendraient surtout durant le sommeil paradoxal. Bien qu’il s’agisse pour la plupart des gens d’une expérience rare et bénigne, il est de plus en plus apparent que les cauchemars entretiennent des liens avec la psychopathologie. Plusieurs populations psychiatriques ont une fréquence des cauchemars supérieure à la population générale. Au-delà d’être simplement associés à la psychopathologie, les cauchemars peuvent par exemple prédire le développement du trouble de stress post-traumatique, constituer un facteur de risque pour le suicide, ou amplifier des difficultés de régulation émotionnelle. Ainsi, les cauchemars peuvent être pertinents pour la clinique. Malgré cela, leur pathophysiologie demeure un sujet peu exploré. Plus spécifiquement, il existe peu de recherche portant sur leurs corrélats neuronaux. Selon le modèle neurocognitif des cauchemars, les cauchemars constitueraient un échec de la fonction normale des rêves, qui serait d’aider à la régulation émotionnelle en mêlant le contenu de mémoires émotionnellement négatives à celui d’autres mémoires plus neutres, permettant ainsi l’extinction de ces mémoires négatives. La fonction du rêve, et donc la présence de cauchemars, reposerait sur un réseau limbique-préfrontal composé du cortex préfrontal médian et cingulaire antérieur, de l’hippocampe et de l’amygdale. L’objectif de cette thèse est d’étudier les mécanismes cérébraux potentiellement impliqués dans les cauchemars de manière à tester le modèle neurocognitif des cauchemars. Dans une première étude, nous avons utilisé l’analyse spectrale pour comparer l’activité EEG à l’éveil et durant le sommeil entre 18 participants rapportant des cauchemars fréquents et 15 participants contrôles. Les résultats démontrent davantage d’activité 2-5Hz à l’éveil, en sommeil lent et en sommeil paradoxal, principalement aux électrodes centrales et frontales, chez les participants avec cauchemars comparativement aux participants contrôles. Ces résultats étaient plus apparents en sommeil paradoxal. Ces résultats répliquent partiellement une étude antérieure démontrant une activité 3-4Hz plus importante pour des participants avec cauchemars que des contrôles. L’apport original de l’étude réside surtout dans sa démonstration d’altérations de l’activité EEG visibles autant durant l’éveil que durant le sommeil, ce qui constitue un appui à la continuité éveil-sommeil avancée par le modèle neurocognitif des cauchemars. Dans une deuxième étude, nous avons utilisé la tomographie par émission monophotonique pour enregistrer le flux sanguin cérébral régional (une mesure indirecte de l’activité neuronale) de 18 participants avec cauchemars fréquents durant le visionnement d’images émotionnellement négatives ou neutres. Les résultats démontrent que la sévérité des cauchemars est associée négativement au FSCr de régions inclues dans le modèle neurocognitif (cortex cingulaire antérieur et préfrontal médian), mais aussi d’autres régions corticales (frontales, temporales, insula). En résumé, cette thèse apporte un appui partiel au modèle neurocognitif des cauchemars, mais souligne également certaines limites du modèle et propose de nouvelles avenues de recherche pour comprendre les mécanismes neuronaux des cauchemars. Cette thèse souligne aussi des implications cliniques à l’étude des corrélats neuronaux des cauchemars, notamment par rapport à la compréhension des traitements (pharmacologiques ou non-pharmacologiques). / Nightmares are defined as highly dysphoric dreams that are well-remembered upon awakening, frequently involving threats to survival, security or physical integrity. They are thought to happen most frequently during rapid eye movement sleep. For most people, nightmares are a rare occurrence and are mostly benign. However, research shows that nightmares are linked to psychopathology. Many psychiatric populations have an elevated nightmare frequency compared to the general population. In addition to being associated with psychopathology, nightmares can for example predict the development of post-traumatic stress disorder, be a risk factor for suicide, or diminish emotional regulation capabilities. Therefore, nightmares can be relevant to clinical practice. However, research about their pathophysiology is lacking. More specifically, there is a lack of research on the neural correlates of nightmares. According to the neurocognitive model of nightmares, nightmares are a breakdown of the normal function of dreams. Dreams are thought to help emotional regulation by combining emotionally negative memories with more neutral memories, thereby extinguishing these negative memories. The function of dreams, and therefore the occurrence of nightmares, is thought to be supported by a limbic-prefrontal circuit comprising medial prefrontal and anterior cingulate cortices, hippocampus, and amygdala. The aim of this dissertation is to study brain mechanisms involved in nightmares, thereby testing the neurocognitive model of nightmares. In study 1, we used spectral analysis to compare EEG activity in wake and sleep between 18 frequent nightmare recallers and 15 control participants. The results show higher 2-5Hz activity during wake, non-REM and REM sleep, mainly for central and frontal derivations, for frequent nightmare recallers compared to controls. Differences were most apparent for REM sleep. These results partly replicate past work showing heightened 3-4Hz activity in frequent nightmare recallers compared to controls. It improves upon past work by demonstrating cross-state alterations of EEG activity, thereby supporting the cross-state continuity assumption of the neurocognitive model of nightmares. In study 2, we used single photon emission tomography to obtain regional cerebral blood flow (an indirect measure of neuronal activity) from 18 frequent nightmare recallers while they were viewing pictures with a negative or neutral emotional valence. Results demonstrate that the severity of nightmares is negatively associated with brain regions included (medial prefrontal and anterior cingulate cortices) and not included (frontal, temporal and insular regions) in the neurocognitive model of nightmares. In sum, this dissertation offers partial support to the neurocognitive model of nightmares, while also highlighting limits of the model and proposing ideas for future investigations on the neural correlates of nightmares. This dissertation also discusses some clinical implications of the study of the neural correlates of nightmares, most importantly providing a better understanding of nightmare-reducing treatments (pharmacological or non-pharmacological).

Le diagnostic de mort cérébrale est une étape complexe et chronophage lors de l'évaluation des patients en soins intensifs soupçonnés d'être en décès neurologique. Bien que les critères neurologiques cliniques qui déterminent la mort cérébrale soient largement acceptés dans le monde, le diagnostic reste imparfait et l'utilisation de tests auxiliaires tels que la perfusion tomographique cérébrale (CTP) est souvent nécessaire pour le confirmer. L'objectif principal de ce travail était d'explorer la faisabilité de classer la mort cérébrale à partir de scans CTP par le traitement automatique de l’image. Les scans CTP de l'étude prospective canadienne multicentrique de validation du CTP pour le diagnostic de décès neurologique ont été regroupées à partir de 11 sites participants (INDex-CTP, ClinicalTrials.gov, NCT03098511). Des caractéristiques spatiales et temporelles ont été extraites en utilisant une combinaison de deux modules de convolution et utilisées pour prédire la mort neurologique. Les performances du modèle ont également été évaluées sur différentes catégories de blessures cérébrales. Les études de 217 patients ont été utilisées pour entraîner le modèle. Nous rapportons une AUC de 0,79 (IC95 % 0,76-0,82), un score F1 de 0,82 (IC95 % 0,80-0,83), une précision de 0,92 (IC95 % 0,91-0,93), un rappel de 0,76 (CI95 % 0,72-0,79) ainsi qu'une valeur prédictive négative de 0,49 (CI95 % 0,45-0,53). En raison de la petite taille d'échantillon, nous n'avons pas effectué de tests statistiques sur des sous-ensembles de lésions cérébrales, mais avons signalé une valeur prédictive négative du modèle présumé plus élevée sur des blessures cérébrales anoxiques avec 0,82 (CI95 % 0,77-0,87). Ce modèle montre des preuves préliminaires soutenant la faisabilité de développer un réseau neuronal profond pour classer les patients comateux comme étant neurologiquement décédés ou non. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour valider et améliorer le modèle en utilisant des ensembles de données plus vastes et diversifiés. / The diagnostic of brain death is a complex and chronophage step when evaluating patients in critical care suspected of being neurologically deceased. Although the clinical neurological criteria that determine brain death are mostly accepted worldwide, the diagnosis remains imperfect and often the use of ancillary tests such as brain computed tomography perfusion (CTP) are required to confirm it. The main objective of this work was to explore the feasibility of classifying brain death from CTP scans using deep learning. CTP studies from a multicenter prospective diagnostic cohort study with the primary objective of evaluating the diagnostic accuracy of neurological death using CTP were pooled from 11 participating sites (INDex-CTP, ClinicalTrials.gov, NCT03098511). Spatial and temporal features were extracted using a combination of two convolution modules and used to predict neurological death. The performance of the model was also evaluated on subsets of cerebral injuries. 217 patients' studies were used to train the model. We report an AUC of 0.79 (IC95% 0.76-0.82), a F1 score of 0.82 (IC95% 0.80-0.83), a precision of 0.92 (IC95% 0.91-0.93), a recall of 0.76 (CI95% 0.72-0.79) as well as a negative predictive value of 0.49 (CI95% 0.45-0.53). Due to a lack of sample size, we did not perform statistical tests on subsets of cerebral injury, but report suspected higher model negative predictive value on anoxic cerebral injury with 0.82 (CI95% 0.77-0.87). This model shows preliminary evidence supporting the feasibility of developing a deep neural network to classify comatose patients as neurologically deceased or not. Additional research is needed to validate and refine the model by employing larger and more diverse datasets.