Made available in DSpace on 2014-06-12T15:55:22Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo6481_1.pdf: 1514285 bytes, checksum: 56c5b96bb183c44ccbc26f2b27f30c26 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / A reação inflamatória caracteriza-se como um mecanismo de defesa frente a agentes lesivos. No entanto, os processos de inflamação e reparo podem ser potencialmente danosos ao organismo quando sua intensidade ou duração ultrapassam o limite necessário para conter o agente agressor. O aumento na prevalência de doenças inflamatórias na população traz a necessidade contínua de novos e melhores fármacos que sejam tão potentes quanto os atuais e acarretem menos efeitos adversos, desta forma, inúmeros compostos tem sido alvo de estudo visando o desenvolvimento de novos fármacos. Sendo assim, este trabalho teve como objetivo avaliar as propriedades antiinflamatória e antinociceptiva de cinco derivados tiazolidinônicos 3,5-dissubstituídos: LPSF/GQ- 115 3-(2-bromo-benzil)-5-( 4-flúor-benzilideno)tiazolidina-2,4-diona, LPSF/GQ-120 3- (2-bromobenzil)- 5-(4-metilbenzilideno)tiazolidina-2,4-diona, LPSF/GQ-122 3-(2-bromo-benzil)-5-(2-cloro benzilideno)tiazolidina-2,4-diona, LPSF/GQ-125 3-(2-bromo-benzil)-5-(4-metilsufonilbenzilideno) tiazolidina-2,4-diona, LPSF/GQ-192 3-(2,6-difluor-benzil)-5-(4-metilsufonilbenzilideno)- tiazolidina-2,4-diona. Os derivados tiazolidinônicos 3,5-dissubstituídos foram testados por via oral na dose de 3mg/kg. Para o estudo da atividade anti-inflamatória foi avaliado o potencial destes compostos em inibir a o edema, migração celular e a produção de citocinas próinflamatórias, utilizando os testes de edema de pata, peritonite e bolsão de ar induzidos por carragenina. Os resultados obtidos no teste do edema de pata apresentaram-se entre 42% a 69%, para o teste do bolsão de ar a inibição da migração leucocitária variaram entre 70% a 60% e para o teste da peritonite induzida entre 51% a 67%. Os compostos que apresentaram melhores resultados quanto à inibição de TNF-α e IL-1β foram LSPF/GQ-125 e LPSF/GQ-192. No teste do bolsão de ar as concentrações de TNF-α no exsudato obtido foram às seguintes: controle (1096,47 pg/mL), LPSF/GQ-192 (239,88 pg/mL), LPSF/GQ-125 (416,86 pg/mL). A dosagem de IL-1ß indicou as seguintes concentrações: controle (870,96 pg/mL), LPSF/GQ-125 (691,83 pg/mL), LPSF/GQ-192 (338,84 pg/ml). Os exsudatos oriundos do teste da peritonite apresentaram os seguintes resultados referentes à concentração de TNF-α: controle (794,32 pg/mL), LPSF/GQ-192 (26,30 pg/mL), LPSF/GQ-125 (44,66 pg/mL). A dosagem de IL-1ß indicou as seguintes concentrações: controle (891,25 pg/mL), LPSF/GQ-125 (120,22 pg/mL), LPSF/GQ-192 (70,79 pg/mL). Para o estudo da atividade antinociceptiva realizou-se o teste de contorções abdominais induzidas por ácido acético (1%) e o teste da placa quente. O fármaco utilizado como padrão no teste de contorções abdominais foi o diclofenaco (10mg/Kg), enquanto que o fentanil (0,2 mg/Kg) foi utilizado no teste da placa quente. Os resultados para o teste das contorções abdominais induzidas por ácido acético foram: LPSF/GQ-115 (64%), LPSF/GQ-120 (58%), LPSF/GQ-122 (41%), LPSF/GQ-125 (58%) e LPSF/GQ-192 (51%). Os resultados obtidos no teste da placa quente indicaram que os compostos testados não apresentam ação central na inibição da dor. Desta forma, os resultados indicam que os derivados tiazolidinônicos testados apresentam atividades anti-inflamatória, e antinociceptiva promissoras, provavelmente através da modulação do sistema imune com a diminuição das principais citocinas pró-inflamatórias. Sugere-se que a atividade antinociceptiva dos derivados seja decorrente de mecanismos periféricos, atuando apenas na dor inflamatória

Made available in DSpace on 2014-06-12T23:13:13Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo2926_1.pdf: 1107682 bytes, checksum: 415c654211b59d782e8e45eded4938da (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / Faculdade de Amparo à Ciência e Tecnologia do Estado de Pernambuco / A inflamação é uma resposta vital provocada por patógenos, danos físicos, isquemia, injúrias tóxicas ou auto-imunes com o objetivo de proteger o organismo. É um processo complexo, incluindo atividades de vários tipos de células e dezenas de mediadores protéicos e lipídicos. A fase inicial da inflamação inclui mudanças no fluxo sanguíneo local e acumulação de várias células inflamatórias (neutrófilos, células dendríticas, monócitos, mastócitos e linfócitos). Posteriormente, patógenos, debris celulares e células inflamatórias precisam ser removidas e a integridade e funcionamento normal do tecido restaurado. Apesar do avanço no conhecimento da fisiopatologia da inflamação, os medicamentos atuais ainda apresentam sérios efeitos adversos. Neste estudo, nos propomos a avaliar a atividade anti-inflamatória e antinociceptiva de derivados indolimidazolidínicos (LPSF/NN-52 e LPSF/NN-56) e determinar as concentrações do TNF- α e IL-1β no exsudato inflamatório de animais tratados com os compostos em estudo. Para a avaliação da atividade anti-inflamatória, foram utilizados testes da fase aguda como, bolsão de ar subcutâneo, peritonite e pleurisia induzidos por carragenina e permeabilidade vascular induzida por ácido acético. Para avaliação do efeito antinociceptivo foram realizados os ensaios da nocicepção induzida por ácido acético, formalina e placa quente. No teste do bolsão de ar os melhores resultados foram obtidos com o LPSF/NN-52 (10mg/kg) e LPSF/NN-56 (3mg/Kg) com inibição da migração leucocitária de 72 e 81%, respectivamente em relação ao grupo controle. A indometacina (10mg/kg; 87% de inibição) foi usada como fármaco de referência. Na peritonite, os compostos LPSF/NN-52 (10mg/kg) e LPSF/NN-56 (3mg/kg) inibiram a migração leucocitária em 56 e 55%, respectivamente, em relação ao controle. O fármaco padrão indometacina apresentou inibição de 58%. Em relação à avaliação das citocinas pró-inflamatórias em ambos os testes, as substâncias em estudo diminuíram a concentração de TNF-α e IL-1β. No teste da pleurisia, as substâncias também inibiram a migração leucocitária LPSF/NN-52 (49%) e LPSF/NN-56 (39%) em relação ao grupo controle, porém sua inibição foi inferior aos padrões dexametasona (71%) e indometacina (65%). Os compostos testados diminuíram a permeabilidade vascular induzida por ácido acético. Na nocicepção induzida por ácido acético, as substâncias apresentaram diminuição no número de contorções abdominais em relação ao grupo controle, onde o LPSF/NN-52 inibiu a nocicepção em 52% e LPSF/NN-56 inibiu 63%. O padrão para este teste foi o diclofenano (68%). No teste da formalina, os compostos testados apresentaram efeitos apenas na segunda fase. No teste da Placa quente nenhum dos derivados apresentou inibição da nocicepção. Desta forma, os resultados indicam que os derivados indol-imidazolidínicos testados apresentaram atividade antiinflamatória e antinociceptiva promissoras, provavelmente através da modulação do sistema imune. Sugere-se que a atividade antinociceptiva dos derivados indolimidazolidínicos seja decorrente de mecanismos periféricos, atuando apenas na dor inflamatória

Orientador: Luiz Claudio Di Stasi / Resumo: O termo Doença Inflamatória Intestinal (DII) compreende duas doenças, a Retocolite Ulcerativa (RCU) e a Doença de Crohn (DC), caracterizadas por inflamação crônica que compromete o trato gastrointestinal. Estudos mostram que o estresse oxidativo é um dos fatores determinantes para o desenvolvimento da DII. A terapêutica atual não proporciona cura permanente, demonstrando a necessidade de novas estratégias terapêuticas. A espécie Bertholletia excelsa (Lecythidaceae), popularmente conhecida como castanha-do-pará, é uma árvore nativa da Floresta Amazônica; de seu fruto retira-se a castanha, semente oleaginosa com alto teor de ácidos graxos, selênio e outros componentes como vitaminas e minerais, que podem apresentar atividade farmacológica associada a efeitos benéficos. Devido à sua composição, o objetivo do presente estudo foi avaliar a atividade anti-inflamatória da castanha-do-pará como potencial terapia adjuvante para o tratamento da DII. Ratos Wistar receberam por via oral cinco doses do óleo (18,75; 37,5; 75; 150 e 300 mg/kg) durante 5 dias consecutivos. Após o tratamento, foi feita indução do processo inflamatório por meio da administração via retal de 0,25 mL de solução contendo 10 mg de TNBS em etanol a 50% (v/v). Após 72h da indução do processo inflamatório, os animais foram mortos e os cólons retirados para análises macroscópicas (tamanho e escore da lesão, relação peso-comprimento colônico) e bioquímicas tais como atividade das enzimas mieloperoxidase (MPO) e fosfata... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Inflammatory Bowel Disease (IBD) is a term that comprises two disorders, Ulcerative Colitis (UC) and Crohn’s Disease (DC), which are chronic inflammation that compromise the gastrointestinal tract. Studies show that the oxidative stress is one of the many factors involved in DII pathogenesis. The pharmacological treatment doesn’t bring cure, highlighting the necessity of new therapeutical strategies. The species Bertholletia excelsa Bonpl. (Lecythidaceae), popularly known as Brazil nut, is a native tree from the amazon rainforest. From its fruit is removed a oilseed with high contents of fatty acids, selenium and another components such vitamins and minerals, that can produce pharmacological activity associated with beneficial effects. Due to its composition, the objective of this project was to evaluate the anti-infammatory activity of the Brazil nut oil as a potential adjuvant therapy for the treatment of IBD. Male wistar rats received orally five dosis of oil (18,75; 37,5; 75; 150 e 300 mg/kg) through five consecutive days. After treatment the inflammatory process was induced by rectally administration of 0,25 mL of a solution containing 10 mg of TNBS diluted in ethanol 50% (v/v). Seventy two hours after induction of the inflammatory process, the animals were killed and the colons removed for macroscopic (size and score of lesion, weight/length ratio) and biochemical analysis such as activity of the enzimes myeloperoxidase (MPO) and alkaline phosphatase (AP), and total lev... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Doenças inflamatórias intestinais (DII) em humanos são reações crônicas de etiologia complexa. Trata-se de uma reação imunológica exacerbada e depende da microbiota. O sistema nervoso interage com a imunidade do intestino de um modo bidirecional. Relatos clínicos e poucos achados experimentais apontam para uma ligação entre transtornos depressivos e doenças inflamatórias intestinais, sugerindo interação neuroimunológica na patogenia deste processo. Ainda, o tratamento de Doenças inflamatórias intestinais (DIIDoença de Crohn e Colite Ulcerativa) com antidepressivos em modelos murino de colite têm sugerido bons resultados na redução da inflamação. O mecanismo da inflamação na DII e a participação do sistema nervoso ou da modulação de tal processo pelo emprego de antidepressivos ainda não está totalmente elucidado. Este estudo teve como objetivo estudar o efeito do antidepressivo amitriptilina em um modelo murino de colite. A colite foi induzida em camundongos C57BL/6 por Dextrano Sulfato de Sódio (DSS) e a amitriptilina (AMT) foi administrada por via oral, em regime profilático ou terapêutico. Avaliamos a dose de AMT no teste de suspensão da cauda (TSC), o acúmulo de neutrófilos pela atividade de mieloperoxidase (MPO), burst oxidativo, curva de sobrevida, histopatologia do intestino, atividade da doença por sintomas clínicos, a depleção de muco intestinal, citocinas inflamatórias no cólon e no soro, fenotipagem de linfócitos T CD4+, T CD8+, e monócitos CD14+,. Resultados: A dose de AMT (200 μg/ml) e os regimes de tratamento utilizados aqui foram capazes de impedir ou diminuir a histopatologia da colite, os sinais clínicos (ganho de peso (%), comprimento e peso do cólon) e a mortalidade dos animais no modelo terapêutico do grupo inflamado e tratado com AMT. A atividade de MPO, níveis circulantes de IL- 1 β, IL- 6 e TNF- α foram reduzidas nos dois protocolos experimentais (profilático e terapêutico). Conclusões: Este estudo incluiu um período de tratamento prolongado, visto que os antidepressivos são conhecidos por serem eficazes em seres humanos depois de várias semanas a meses de prescrição, e confirmou a eficiência da via de administração oral, uma vez que os antidepressivos são geralmente administrados por via oral a seres humanos. Este regime de tratamento melhorou o potencial anti-inflamatório de AMT na redução DSS-colite em camundongos, com base nos parâmetros estudados / Inflammatory bowel disease (IBD) in humans is a complex etiology of chronic reactions. It is an exacerbated immune reaction and depends on the microflora. The nervous system interacts with the intestinal immunity of a bidirectional fashion. Clinical reports and few experimental findings point to a link between depressive disorders and inflammatory bowel disease, suggesting neuroimmunological interaction in the pathogenesis of this process. Also, treatment of inflammatory bowel diseases (Crohn\'s disease DII- and Ulcerative Colitis) with antidepressants in murine models of colitis have pointed to positive results in reducing inflammation. The mechanism of inflammation in IBD and the involvement of the nervous system or modulation of this process by the use of antidepressants is not yet fully elucidated. This study aimed to study the effect of amitriptyline in a murine model of colitis. Colitis was induced in C57BL / 6 mice by Dextran Sodium Sulfate (DSS) and amitriptyline (AMT) were orally administered in a prophylactic or therapeutic regimen. We evaluated the AMT dose in the tail suspension test (TST), the accumulation of neutrophils by myeloperoxidase activity (MPO), oxidative burst, survival curve, bowel histopathology, disease activity by clinical symptoms, depletion of intestinal mucus, colon and inflammatory cytokines in the serum phenotype of CD4+ T lymphocytes, CD8+ and CD14+ monocytes. Results: The dose of AMT (200 μg / ml) and treatment regimens used herein are able to prevent or decrease the pathology of colitis, clinical signs (weight gain (%), colon weight and length) and mortality animals in the therapeutic model inflamed group and treated with AMT. MPO activity, circulating levels of IL- 1 β, IL- 6 and TNF- α were reduced in both experimental protocols (prophylactic and therapeutic). Conclusions: This study included a prolonged period of treatment, as antidepressants are known to be effective in humans after several weeks or months of limitation, and confirmed the effectiveness of oral administration route, since antidepressants are generally administered orally to humans. This treatment scheme has improved potential anti-inflammatory AMT in reducing DSS colitis in mice based on the study parameters

Sabe-se que a desnutrição modifica a resposta imune específica e inespecífica do organismo frente a agentes infecciosos comprometendo a produção e a função de células linfo-hemopoéticas, estando associada a modificações da resposta imune, resultando em maior suscetibilidade à infecções, porém os mecanismos exatos que comprometem o sistema imune em estados de desnutrição ainda estão para serem esclarecidos. A literatura relata que aproximadamente 60% das infecções que evoluem para sepse são adquiridas no ambiente hospitalar, envolvendo geralmente bactérias Gram negativas e incidindo especialmente em indivíduos com nutrição inadequada. Considerando tais aspectos e em função da complexidade da interação do estado nutricional e resposta do organismo frente a agentes patogênicos, envolvendo controles celulares e moleculares múltiplos ainda pouco conhecidos, propusemo-nos a estudar alguns aspectos da resposta inflamatória em desnutrição. Camundongos Swiss machos adultos, submetidos a desnutrição protéica-energética, após perda de aproximadamente 25% do peso corpóreo, foram inoculados com lipopolissacarideo de Escherichia coli: Hemograma, mielograma, esplenograma e dosagens sistêmicas de citocinas, foram realizadas. Células coletadas da cavidade peritonial de animais que não foram estimulados com LPS foram utilizadas para as determinações de citocinas e NO in vitro, bem como para quantificação dos receptores CD14 e TLR-4/MD-2 e do fator de transcrição NFκB. Células da cavidade peritonial foram usadas, também, para realização dos testes de espraiamento, fagocitose e atividade cida com Candida albicans. Animais desnutridos apresentaram anemia, leucopenia; severa redução na celularidade da medula óssea, do baço e da cavidade peritonial. A capacidade de espraiamento, fagocitose, atividade cida e síntese de citocinas e NO foram significativamente menores nos animais dos grupo desnutrido. O número de receptores de CD14 e TLR-4/MD-2 e do fator de transrição NFκB, também foram significativamente menores nos animais desnutridos. Estes achados sugerem que. animais desnutridos apresentam resposta deficiente frente ao LPS. A menor expressão de receptores CD14 e TLR-4/MD-2 pode ser responsável, em parte pela imunodepressão observada. Os dados nos levam a inferir que o estado nutricional interfere no estado de ativação de macrófagos e na capacidade de resposta dos animais. / Malnutrition modifies the specific and non-specific immune response of the organism to infectious agents, hampering the production and function of Iympho-hemopoietic cells leading to a higher susceptibility of the orgonism to infections. However, the exact mechanisms by which the immune system is undermined has not yet been fully elucidated. Approximately 60% of infections that evolve to bacteremia are nosocomial, and usually involve Gram negative bacteria in individuais that have inadequate nutrition. Taking this into consideration, and in view of the complexity of the interaction between nutritional state and the organism\' s response to infection, which involves poorly known multiple cellular and molecular controls, we proposed to study a few aspects of the inflammatory response in protein malnutrition. Male, outbred Swiss mice were sumbitted to protein malnutrition and after the loss of about 25% of total body weight they were inoculad whith lipopolissacharide of Escherichia coli: Hemogram, mielogram, splenogram and the determination of systemic production of cytokines were used to evaluate. Cells from the peritoneal cavity of animais who were not inoculated were collected for determination of cytokines and NO production in vitro and to evaluate the expression of NFκB and CD14 and TLR-4/MD-2 receptors. Cells from the peritoneal cavity were used too for the spreading, phagocytosis and killing tests with Candida albicans. Malnourished animais presented anemia, leucopenia a severe reduction on bone marrow, spleen and peritoneal cavity cellularity. The spreading, phagocytosis, killing and the production of cytokines and NO was significantly lower in malnourished animais. The number of CD14 and TLR-4/MD-2 receptors and NFκB was found to be significantly lower in malnourished animais. These findings suggest that malnourished mice present a deficient response to LPS. The smaller expression of CD14 and TLR-4/MD-2 receptors may be partly responsible for the immunodeficiency observed. These data lead us to infer that the nutritional state interferes in the activation of macrophages and in the immune response capacity.

A periodontite é uma doença multifatorial, iniciada pela presença de biofilme bacteriano que interage com os mecanismos de defesa do hospedeiro e ocasiona resposta inflamatória quantificável exibindo destruição tecidual. As evidências indicam que a doença periodontal tem estados dinâmicos de exacerbação e remissão. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar a dinâmica da resposta inflamatória ao longo de 45 dias, desde a indução da perda óssea experimental até a crônificação do processo, em modelo de doença periodontal induzido por ligadura. Cinquenta ratos receberam ligadura no 1º molar inferior e foram sacrificados nos seguintes tempos: 1, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 30 e 45 dias. Após obtenção das amostras da mandíbula, as peças e as biópsias de gengiva foram processadas para obteção das medidas histomorfométricas e análises microtomográficas e de expressão gênica. Os resultados confirmaram perda óssea progressiva e infiltrado inflamátorio até o tempo de 20 dias (p<0.05). Após 21 dias, observou-se a estabilização da perda óssea. Nos períodos inicias, observou-se predominante expressão de genes pró-inflamatórios, relacionados com a destruição tecidual como: CCL2, CCL3, CCL4, IL1B, IL6, MMP-8, MMP-9 e, nos momentos tardios, uma maior expressão de genes anti-inflamatórios como IL4 e IL10. Através da análise de regressão linear observou-se que a MMP-8 está correlacionada com a expressão de IL1&beta;, TNFa, IL17, MCP1, MIP1a e MIP1b. A MIP1a está correlacionada com MMP2 e RANKL está correlacionada com IL1&beta;, IL17, IL-6, e MIP1b MIP1a. Correlações que mostram uma maior associação a perda óssea nos períodos ativos da doença induzida. Assim, conclui-se que a periodontite experimental, por um período de até 45 dias, passa pelas fazes de exacerbação e remissão. Esse processo dinâmico pode ser monitorado por marcadores moleculares e morfométricos e contribuir para o melhor entendimento da patogênese da doença, contribuindo para a determinação do melhor momento para se avaliar cada biomarcador ou processo biológico. / Periodontitis is a multifactorial disease initiated by the presence of bacterial biofilms hat interacts with the defense mechanisms of the host and causes intense inflammatory response and tissue destruction. Evidence suggests that periodontal disease has dynamic states of exacerbation and remission. Fifty rats received ligation in 1 molar and were sacrificed at the following times: 1, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 30 and 45 days, 6 rats per time evaluation. After obtaining the jaw samples, parts and biopsies gum form processed for histomorphometric measures analysis with microtomography and gene expression. Histological results showed microtromograficos and progressive bone loss and inflammation to the influx time of 20 days (p <0.05). After this time it was observed stabilization of bone loss. In the initial periods observed expression of pro-inflammatory genes associated with tissue destruction as CCL2, CCL3, CCL4, IL1B, IL6, MMP8, MMP9 and late times greater expression of anti-inflammatory genes such as IL4 and IL10. Linear regression analysis was used to investigate the possible correlation between levels of MMP expression, FOXP3 and RANKL. MMP8 is correlated with IL1&beta;, TNFa, IL17, MCP1, MIP1a and MIP1b. MIP1a is also correlated with MMP2. RANKL is correlated with IL1&beta;, IL17, IL-6, and MIP1b MIP1a. Correlations that show a greater association with bone loss in active periods of induced disease. Experimental periodontitis, in a period of 45 days, passes through periods of exacerbation and remission. This dynamic process can be monitored by molecular and morphometric markers and contribute to a better understanding of the pathogenesis of the disease, helping to etermine the best time to evaluate each biomarker, or biological process.

A periodontite é uma doença multifatorial, iniciada pela presença de biofilme bacteriano que interage com os mecanismos de defesa do hospedeiro e ocasiona resposta inflamatória quantificável exibindo destruição tecidual. As evidências indicam que a doença periodontal tem estados dinâmicos de exacerbação e remissão. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar a dinâmica da resposta inflamatória ao longo de 45 dias, desde a indução da perda óssea experimental até a crônificação do processo, em modelo de doença periodontal induzido por ligadura. Cinquenta ratos receberam ligadura no 1º molar inferior e foram sacrificados nos seguintes tempos: 1, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 30 e 45 dias. Após obtenção das amostras da mandíbula, as peças e as biópsias de gengiva foram processadas para obteção das medidas histomorfométricas e análises microtomográficas e de expressão gênica. Os resultados confirmaram perda óssea progressiva e infiltrado inflamátorio até o tempo de 20 dias (p<0.05). Após 21 dias, observou-se a estabilização da perda óssea. Nos períodos inicias, observou-se predominante expressão de genes pró-inflamatórios, relacionados com a destruição tecidual como: CCL2, CCL3, CCL4, IL1B, IL6, MMP-8, MMP-9 e, nos momentos tardios, uma maior expressão de genes anti-inflamatórios como IL4 e IL10. Através da análise de regressão linear observou-se que a MMP-8 está correlacionada com a expressão de IL1&beta;, TNFa, IL17, MCP1, MIP1a e MIP1b. A MIP1a está correlacionada com MMP2 e RANKL está correlacionada com IL1&beta;, IL17, IL-6, e MIP1b MIP1a. Correlações que mostram uma maior associação a perda óssea nos períodos ativos da doença induzida. Assim, conclui-se que a periodontite experimental, por um período de até 45 dias, passa pelas fazes de exacerbação e remissão. Esse processo dinâmico pode ser monitorado por marcadores moleculares e morfométricos e contribuir para o melhor entendimento da patogênese da doença, contribuindo para a determinação do melhor momento para se avaliar cada biomarcador ou processo biológico. / Periodontitis is a multifactorial disease initiated by the presence of bacterial biofilms hat interacts with the defense mechanisms of the host and causes intense inflammatory response and tissue destruction. Evidence suggests that periodontal disease has dynamic states of exacerbation and remission. Fifty rats received ligation in 1 molar and were sacrificed at the following times: 1, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 30 and 45 days, 6 rats per time evaluation. After obtaining the jaw samples, parts and biopsies gum form processed for histomorphometric measures analysis with microtomography and gene expression. Histological results showed microtromograficos and progressive bone loss and inflammation to the influx time of 20 days (p <0.05). After this time it was observed stabilization of bone loss. In the initial periods observed expression of pro-inflammatory genes associated with tissue destruction as CCL2, CCL3, CCL4, IL1B, IL6, MMP8, MMP9 and late times greater expression of anti-inflammatory genes such as IL4 and IL10. Linear regression analysis was used to investigate the possible correlation between levels of MMP expression, FOXP3 and RANKL. MMP8 is correlated with IL1&beta;, TNFa, IL17, MCP1, MIP1a and MIP1b. MIP1a is also correlated with MMP2. RANKL is correlated with IL1&beta;, IL17, IL-6, and MIP1b MIP1a. Correlations that show a greater association with bone loss in active periods of induced disease. Experimental periodontitis, in a period of 45 days, passes through periods of exacerbation and remission. This dynamic process can be monitored by molecular and morphometric markers and contribute to a better understanding of the pathogenesis of the disease, helping to etermine the best time to evaluate each biomarker, or biological process.

A Doença de Crohn (CD) e a Colite Ulcerativa (UC) são as principais enfermidades componentes das Doenças Inflamatórias Intestinais (DII). Embora existam vários medicamentos atualmente empregados para atenuar a inflamação descontrolada no intestino, tratar as complicações ou prolongar os períodos de remissão clínica, não há, ainda, uma terapia que seja totalmente efetiva para estas doenças. Os glicocorticoides (GCs), anti-inflamatórios comumente usados nas DII, possuem eficácia limitada e mais da metade dos pacientes se tornam refratários ou dependentes da medicação. Por outro lado, as estatinas são conhecidas por possuírem propriedades pleiotrópicas e seu uso concomitante com os GCs tem gerado boas perspectivas em várias doenças autoimunes e inflamatórias, inclusive nas DII. Apesar de já existirem indicativos de melhora de pacientes com DII pela utilização combinada destas drogas, ainda há escassez de dados que mostrem as alterações causadas no sistema imunológico. Assim, o objetivo desse trabalho foi avaliar os efeitos imunomoduladores do uso concomitante de GCs e estatinas na colite experimental induzida por dextran sulfato de sódio (DSS) em camundongos C57BL/6. Os resultados mostraram que o uso contínuo de GCs (dexametasona - DX), associados ou não a estatinas (atorvastatina - ATO), não alterou o curso da doença e antecipou a morte dos camundongos, enquanto que o oposto foi observado com o uso isolado de ATO. Tratamentos em curto prazo (3 doses) contendo ATO (isolada ou associada à DX) causaram melhora clínica e histológica dos animais doentes, diminuíram o número de leucócitos circulantes (principalmente monócitos) e de células mononucleares na lâmina própria (LP), a frequência de células CD11b+ na LP, a frequência de células dendríticas (DCs) CD11b+CD11c+ e CD11b-CD11c+ no baço e a frequência de células CD4+ produtoras de IFN- nos linfonodos mesentéricos (LNM). Entretanto, ambos os esquemas terapêuticos aumentaram a frequência de linfócitos T CD8+ no baço e LNM. Ainda, as terapias inibiram a proliferação de esplenócitos tratados in vitro, diminuíram a síntese de IL-6 e, quando em baixas concentrações, aumentaram a produção de IL-10. Diferencialmente, o tratamento combinado pareceu exercer os efeitos acima descritos de modo mais pronunciado do que o uso isolado de estatina. Adicionalmente, diminuiu os níveis de expressão de RNAm das citocinas IL-1, IL-17 e IFN- no local da inflamação, reduziu o número de linfócitos circulantes, de leucócitos no baço e LNM e de linfócitos T CD4+ nos LNM, além de ter aumentado a frequência de DCs CD11b-CD11c+ na LP e a concentração de Fas-L no intestino grosso. Considerando o uso em curto prazo com ATO isolada, foi observado aumento da frequência de DCs CD11b-CD11c+ nos LNM e de células Natural killer (NK) no baço dos camundongos doentes e diminuição dos níveis de expressão de RNAm de PPAR- no intestino grosso. O uso isolado de DX em curto prazo melhorou os aspectos histológicos, diminuiu o número de macrófagos e os níveis de IFN- no cólon, diminuiu o número de leucócitos circulantes (principalmente linfócitos), aumentou a frequência de células CD11b+ no baço e a síntese de IL-10 por esplenócitos ex vivo. Apesar da frequência de células T reguladoras (Treg) e da susceptibilidade dos esplenócitos à sinais reguladores não terem sido modificados após os diferentes tratamentos, nossos resultados sugerem que as estatinas usadas isoladamente preservaram a resposta inflamatória do organismo de modo eficiente e controlado, enquanto que o uso associado das drogas causou a imunossupressão dos animais doentes, contribuindo para as complicações clínicas decorrentes da colite experimental induzida por DSS. / Crohn\'s disease (CD) and Ulcerative colitis (UC) are the main conditions that comprise the Inflammatory Bowel Diseases (IBD). The conventional drug therapies for IBD aim to attenuate the uncontrolled inflammation in the intestinal mucosa, to treat the complications and to extend clinical remission. However, all available drugs have unpredictable or limited effects. Glucocorticoids (GCs) are commonly anti-inflammatory drugs, which are associated to refractoriness and/or dependence in over half of IBD patients. On the other hand, statins have pleiotropic properties and the concomitant use with GCs has shown good prospects in several autoimmune and inflammatory diseases, including IBD. Despite the putative clinical improvement after combined use of GCs and statins in IBD, there is a lack of data indicating their additive effects on the immune system. Therefore, the purpose of this study was to evaluate the immune modulatory effects of the concomitant use of statins and GCs in experimental colitis induced by dextran sulfate sodium (DSS). The results showed that long-term use of GCs (dexamethasone - DX), alone or associated to statins (atorvastatin - ATO), did not improve the clinical signs and increased the death rates of C57BL/6 mice exposed to DSS, while the opposite was observed after treatment with statins alone. Short-term use of ATO (3 doses), alone or associated to DX, improved the clinical signs and histological parameters in DSS-exposed mice, decreased the number of white blood cells (mainly monocytes), the number of mononuclear cells in the lamina propria (LP), the frequency of CD11b+ cells in the LP, the frequency of CD11b+CD11c+ and CD11b-CD11c+ dendritic cells (DCs) in the spleen and the frequency of IFN--producing CD4+ T cells in the mesenteric lymph nodes (MLN). However, ATO alone or associated to DX lead to increased CD8+ T lymphocytes in the spleen and MLN. Moreover, both therapies containing ATO inhibited the proliferation of in vitro-treated splenocytes, besides decreasing IL-6 and increasing IL-10 synthesis. Differentially, the association of drugs led to a more pronounced effects over the changes mentioned above than the single use of statin and additionally decreased IL-1, IL-17 and IFN- mRNA expression levels at the intestinal tissue, the number of circulating lymphocytes, the number of leukocytes in spleen and MLN and the frequency of CD4+ T lymphocytes in the MLN. In addition, statins and GCs increased the frequency of CD11b-CD11c+ DCs in LP and the Fas-L concentrations in the large intestine. Considering the short-term use of ATO there was increased frequency of CD11b-CD11c+ DCs in MLN, increased frequency of natural killer (NK) cells in the spleen and decreased mRNA expression of PPAR- in the large intestine. The short-term use of DX improved the histology parameters, decreased the number of macrophages and IFN- levels in the colon, reduced the number of circulating leukocytes (mainly lymphocytes), and increased the frequency of CD11b+ cells in spleen and IL-10 synthesis by ex vivo splenocytes. Finally, since both regulatory T cells (Treg) frequency and the splenocytes susceptibility to regulatory signals have not been modified after the different treatments, our findings suggest that single use of statins preserved an efficient and controlled inflammatory response, while the combined use of GCs and statins led to immunosuppression, which probably contributed to long-term clinical complications of DSS-induced colitis.

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Doenças inflamatórias intestinais (DII) em humanos são reações crônicas de etiologia complexa. Trata-se de uma reação imunológica exacerbada e depende da microbiota. O sistema nervoso interage com a imunidade do intestino de um modo bidirecional. Relatos clínicos e poucos achados experimentais apontam para uma ligação entre transtornos depressivos e doenças inflamatórias intestinais, sugerindo interação neuroimunológica na patogenia deste processo. Ainda, o tratamento de Doenças inflamatórias intestinais (DIIDoença de Crohn e Colite Ulcerativa) com antidepressivos em modelos murino de colite têm sugerido bons resultados na redução da inflamação. O mecanismo da inflamação na DII e a participação do sistema nervoso ou da modulação de tal processo pelo emprego de antidepressivos ainda não está totalmente elucidado. Este estudo teve como objetivo estudar o efeito do antidepressivo amitriptilina em um modelo murino de colite. A colite foi induzida em camundongos C57BL/6 por Dextrano Sulfato de Sódio (DSS) e a amitriptilina (AMT) foi administrada por via oral, em regime profilático ou terapêutico. Avaliamos a dose de AMT no teste de suspensão da cauda (TSC), o acúmulo de neutrófilos pela atividade de mieloperoxidase (MPO), burst oxidativo, curva de sobrevida, histopatologia do intestino, atividade da doença por sintomas clínicos, a depleção de muco intestinal, citocinas inflamatórias no cólon e no soro, fenotipagem de linfócitos T CD4+, T CD8+, e monócitos CD14+,. Resultados: A dose de AMT (200 &mu;g/ml) e os regimes de tratamento utilizados aqui foram capazes de impedir ou diminuir a histopatologia da colite, os sinais clínicos (ganho de peso (%), comprimento e peso do cólon) e a mortalidade dos animais no modelo terapêutico do grupo inflamado e tratado com AMT. A atividade de MPO, níveis circulantes de IL- 1 &beta;, IL- 6 e TNF- &alpha; foram reduzidas nos dois protocolos experimentais (profilático e terapêutico). Conclusões: Este estudo incluiu um período de tratamento prolongado, visto que os antidepressivos são conhecidos por serem eficazes em seres humanos depois de várias semanas a meses de prescrição, e confirmou a eficiência da via de administração oral, uma vez que os antidepressivos são geralmente administrados por via oral a seres humanos. Este regime de tratamento melhorou o potencial anti-inflamatório de AMT na redução DSS-colite em camundongos, com base nos parâmetros estudados / Inflammatory bowel disease (IBD) in humans is a complex etiology of chronic reactions. It is an exacerbated immune reaction and depends on the microflora. The nervous system interacts with the intestinal immunity of a bidirectional fashion. Clinical reports and few experimental findings point to a link between depressive disorders and inflammatory bowel disease, suggesting neuroimmunological interaction in the pathogenesis of this process. Also, treatment of inflammatory bowel diseases (Crohn\'s disease DII- and Ulcerative Colitis) with antidepressants in murine models of colitis have pointed to positive results in reducing inflammation. The mechanism of inflammation in IBD and the involvement of the nervous system or modulation of this process by the use of antidepressants is not yet fully elucidated. This study aimed to study the effect of amitriptyline in a murine model of colitis. Colitis was induced in C57BL / 6 mice by Dextran Sodium Sulfate (DSS) and amitriptyline (AMT) were orally administered in a prophylactic or therapeutic regimen. We evaluated the AMT dose in the tail suspension test (TST), the accumulation of neutrophils by myeloperoxidase activity (MPO), oxidative burst, survival curve, bowel histopathology, disease activity by clinical symptoms, depletion of intestinal mucus, colon and inflammatory cytokines in the serum phenotype of CD4+ T lymphocytes, CD8+ and CD14+ monocytes. Results: The dose of AMT (200 &mu;g / ml) and treatment regimens used herein are able to prevent or decrease the pathology of colitis, clinical signs (weight gain (%), colon weight and length) and mortality animals in the therapeutic model inflamed group and treated with AMT. MPO activity, circulating levels of IL- 1 &beta;, IL- 6 and TNF- &alpha; were reduced in both experimental protocols (prophylactic and therapeutic). Conclusions: This study included a prolonged period of treatment, as antidepressants are known to be effective in humans after several weeks or months of limitation, and confirmed the effectiveness of oral administration route, since antidepressants are generally administered orally to humans. This treatment scheme has improved potential anti-inflammatory AMT in reducing DSS colitis in mice based on the study parameters