Made available in DSpace on 2014-06-11T19:29:51Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-02-26Bitstream added on 2014-06-13T19:18:29Z : No. of bitstreams: 1 lages_el_me_botfm.pdf: 285358 bytes, checksum: 43b1317997b0df835998ac263f0477a7 (MD5) / A resposta inflamatória é um processo ativo nas neoplasias de colo do útero, podendo atuar tanto na progressão quanto na regressão da lesão. No local da inflamação estão presentes macrófagos e neutrófilos, além de citocinas como o fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α) e o interferon-gama (IFN-γ). Este estudo visa avaliar a resposta inflamatória sérica em mulheres com lesões pré-invasoras e invasoras do colo uterino. Foram analisadas amostras de soro obtidas de mulheres sem evidência de doença (n=30 – grupo controle), com lesões pré invasoras do colo uterino (NIC) (n=30) e com carcinoma invasor de colo uterino (CCE) (n=30). O sangue das pacientes foi coletado, centrifugado e armazenado até análise laboratorial. A atividade das enzimas inflamatórias N-acetilglucosaminidase (NAG) e mieloperoxidase (MPO) foram obtidas por ensaio enzimático. Utilizou-se o método imunoenzimático de ELISA para obtenção dos níveis séricos do TNF-α e IFN-γ. As diferenças entre os grupos foram avaliadas pelo teste do qui-quadrado, Kruskal-Wallis ou Mann Whitney. A correlação entre os grupos foi realizada pelo teste Kendall's Tau. As diferenças com valor de p<0,05 foram consideradas significativas. No grupo de pacientes com lesões pré- invasoras do colo uterino, duas mulheres apresentavam NIC I (6,7%), oito pacientes NIC II (26,7%) e 20 casos apresentavam NIC III (66,7%). O estadiamento (FIGO) das pacientes com CCE invasor foi IA2 em três casos (10,0%), IB1 em 19 (63,3%), IB2 em dois (6,7%) e IIA em seis (20,0%) mulheres pertencentes a esse grupo. As atividades das enzimas NAG, MPO e níveis de TNF-α foram maiores no grupo de mulheres com NIC, quando comparado com o grupo com CCE. Os níveis de IFN-γ foram menores no grupo de mulheres com NIC, quando comparado com o grupo com CCE. Não houve uma associação significativa entre o grau do NIC e o estadiamento do CCE invasor... / Introduction: The inflammatory response is an active process in cervical cancer and may act in the progression and/or regression of the lesion. At the site of inflammation cells are present, among the most important macrophages and neutrophils and some cytokines such as TNF- and IFN- . This study aims to evaluate the inflammatory response levels in women with pre-invasive lesions and invasive cervical cancer. Methods: Were analyzed serum samples obtained from women without evidence of disease (n = 30 - control group), with pre-invasive lesions of the cervix (n = 30) and with carcinoma of the cervix (n = 30). The activity of inflammatory enzymes Nacetylglucosaminidase (NAG) and myeloperoxidase (MPO) were obtained by enzymatic assay. We used the ELISA assay method for obtaining serum levels of TNF- and IFN- . The blood of the patients was collected, centrifuged and stored until laboratory analysis. Differences between groups were evaluated by chi-square, Kruskal-Wallis and Mann Whitney. The correlation between the groups was performed using Kendall's Tau. Differences with p <0.05 were considered significant. Results: The women age ranged from 30 to 79 years. In the group of patients with preinvasive lesions of the cervix, two had CIN I (6.7%), eight patients with CIN II (26.7%) and 20 cases had CIN III (66.7%). Staging (FIGO) of patients with SCC was IA2 in three cases (10.0%), IB1 in 19 (63.3%), IB2 in two (6.7%) and IIA in six women (20.0%). The activities of enzymes NAG, and MPO and the levels of TNF- were higher in women with CIN compared with the group with SCC. The levels of IFN- were lower in the group of women with CIN compared with the group with SCC. There was not a significant association between the degree of the CIN and the staging of the SCC of the cervix with inflammation assessed by the levels of inflammatory markers used... (Complete abstract click electronic access below)

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Patologia Molecular, 2012. / Submitted by Alaíde Gonçalves dos Santos (alaide@unb.br) on 2013-04-08T15:22:25Z No. of bitstreams: 1 2012_MariaCarolinaCambraiaGuimaroDiniz.pdf: 3847057 bytes, checksum: 0125863da5f90bb3fcf083c0aadcc000 (MD5) / Approved for entry into archive by Guimaraes Jacqueline(jacqueline.guimaraes@bce.unb.br) on 2013-04-08T16:25:04Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2012_MariaCarolinaCambraiaGuimaroDiniz.pdf: 3847057 bytes, checksum: 0125863da5f90bb3fcf083c0aadcc000 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-04-08T16:25:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2012_MariaCarolinaCambraiaGuimaroDiniz.pdf: 3847057 bytes, checksum: 0125863da5f90bb3fcf083c0aadcc000 (MD5) / A base da teoria autoimune da doença de Chagas é a rejeição acelerada das células do coração pelos linfócitos efetores do sistema imune. Estudos do nosso Laboratório sugerem que uma transferência de minicírculos de kDNA de T. cruzi para o genoma do hospedeiro pode explicar a origem da patogênese da doença. Mas, como o hospedeiro mamífero retém a infecção chagásica ao longo da vida, decidimos empregar um modelo trans-filo que elimina a infecção e permite analisar com segurança a transferência do kDNA e sua possível relação com a rejeição autoimune do coração chagásico. Aves são refratárias ao Trypanosoma cruzi, mas a infecção pode ser estabelecida na primeira semana, antes do desenvolvimento do embrião. Pintos que eclodem de ovos inoculados com formas tripomastigotas de T. cruzi são livres da infecção, mas retêm DNA do cinetoplasto (kDNA) do parasita no genoma; os exames de PCR revelam positividade para kDNA na ausência de DNA nuclear (nDNA). O kDNA integrado no genoma das aves parentais foi transferido verticalmente para as progênies. A identificação das seqüências de minicírculos integradas no genoma das aves foi feita com auxilio da técnica tpTAIL PCR, e as quimeras kDNA-DNA hospedeiro foram mapeadas em vários cromossomos. Esses resultados também mostraram o kDNA integrado em retroelementos CR1 em 28% das sequências. As mutações foram localizadas em diversos loci, e as mutações nos genes CNNM2, tetraspaninas-18, e distrofina foram analisadas. As bandas desses genes nas hibridizações pelo Southern blot mostraram variações no padrão de migração, e este achado foi atribuído a recombinações e deleção na progênie. Ademais, as estruturas das seqüências nas regiões variáveis dos minicírculos de kDNA nos genes CNNM2 e distrofina dos parentais diferia daquelas presentes nas progênies. Tais diferenças, decorrentes da diversidade dos minicírculos, hitchhiking, recombinações, e mosaicismos sugerem um tipo de herança semiconservativa, não-Mendeliana. As aves kDNA-mutadas desenvolveram cardiomegalia e o exame histopatológico revelou lesão típica da doença de Chagas, com destruição de células cardíacas pelos linfócitos efetores do sistema imune. Aves controle não tinham lesão. Os resultados apresentados sugerem que as mutações de kDNA nos parentais são transferidas verticalmente e fixadas no genoma das progênies, podendo estar associadas às lesões autoimunes no coração do hospedeiro. A origem genética da patogênese da cardiopatia autoimune explica a variabilidade das manifestações clínicas semelhantes à doença de Chagas no modelo das aves sem o parasitismo. / The autoimmune theory suggests an accelerated rejection of heart cells by immune system effectors lymphocytes and Chagas heart disease. Studies of our Laboratory shows that transfer of Trypanosoma cruzi kDNA minicircles to the host genome may explain the origin of the autoimmunity. To eliminate any role played by parasite persistence in the chronic Chagas disease, we used the chicken model to shed light further on the origin of the autoimmune rejection of target cells in the heart. Birds are refractory to T. cruzi but the infection can be established in the early embryo. The inoculation of T. cruzi trypomastigotes into the air chamber of fertile egg generates parasite-free chickens at hatching: The exams revealed the presence of kDNA and absence of nuclear DNA (nDNA). Crossbreeding vertically transferred the kDNA mutations to progeny. The sequencing of minicircle kDNA was made by the tpTAIL PCR technique, and the chimera sequences showed kDNA conserved and variable regions at several chromosomes. These results also revealed that the kDNA integrated into retrotransposons CR1 in 28% of those sequences. The kDNA mutations were mapped to several loci, but the CNNM2, tetraspanin-18 and dystrophin genes were analised with more detail. Southern blot hybridization revealed bands with various migration patterns, possibly, due to recombination and deletion occurring over time. The kDNA mutations in CNNM2 and dystrophin loci showed structural differences in kDNA variable regions in parental and progeny. Additionally to mutation differences stemming from minicircle diversity, hitchhiking, recombination and mosaicisms also account for the semi-conservative, non-Mendelian, pattern observed. The kDNA-mutated birds showed cardiomegaly and the histopathology documented typical Chagas disease lesions, whereby parasite-free target heart cells were rejected by the immune system mononuclear cells. Control birds did not show these lesions. These findings highlight the association between the heart disease and genotype modifications, resulting from the kDNA integrations in the chicken genome. The genetically driven pathogenesis of Chagas-like heart disease explains a gamut of clinical manifestations in the parasite-free chicken model.

Submitted by Amanda Silva (amanda.osilva2@ufpe.br) on 2015-04-08T13:58:16Z No. of bitstreams: 2 TESE_completa_em_PDF.pdf: 1415623 bytes, checksum: 2b87aa820a2d8db28f2ec936e6a6d764 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-04-08T13:58:17Z (GMT). No. of bitstreams: 2 TESE_completa_em_PDF.pdf: 1415623 bytes, checksum: 2b87aa820a2d8db28f2ec936e6a6d764 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2012-02-27 / FACEPE / Entre os fármacos que são utilizados na terapêutica do lúpus eritematoso sistêmico (LES) e artrite reumatoide (AR) destacam-se os anti-maláricos como a cloroquina (CQ) e hidroxicloroquina (HCQ) e os glicocorticoides que exercem graves efeitos colaterais. Entre os efeitos biológicos da CQ e da HCQ que são descritos na literatura destaca-se à inibição de um número restrito de citocinas pró-inflamatórias como, por exemplo, IFNg, TNFa e IL-6. No entanto, ainda não está relatado o efeito desses compostos diante das citocinas pró-inflamatórias da via Th17, como IL-17 e IL-22. Também são estudadas as citocinas que inibem a via Th17 como, por exemplo, a IL-27 considerada como antiinflamatória, em alguns estudos. Porém existem poucos trabalhos da relação desta citocina com os níveis séricos em pacientes portadores de doenças autoimunes. A necessidade de novos fármacos anti-inflamatórios com menos efeitos adversos direcionam estudiosos à descoberta de novos compostos. As tiazolidinas-2,4-dionas são substâncias promissoras devido aos efeitos anti-inflamatórios via PPARg. Foram sintetizados dez novos compostos derivados da tiazolidina-2,4-diona para posterior avaliação anti-inflamatória in vitro, em células esplênicas, e in vivo, através do protocolo experimental de air-pouch. Partindo-se da tiazolidina-2,4-diona, os derivados sintetizados foram obtidos por reações de N-alquilação, na posição 3 da tiazolidina-2,4- diona, e por reações de Michael, na posição 5 do núcleo. As estruturas químicas dos compostos sintetizados foram devidamente comprovadas por RMN 1H, IV e EM. Os resultados da avaliação anti-inflamatória in vitro demonstraram que os compostos 3-(2- bromo-benzil)-5-(3-bromo-6-metóxi-benzilideno)-tiazoldina-2,4-diona (LPSF/GQ- 113B), 3-(2-bromo-benzil)-5-(4-metóxi-benzilideno)-tiazolidina-2,4-diona (LPSF/GQ- 92) e 3-(3-flúor-benzil)-5-(4-metil-sulfonil-benzilideno)-tiazoldina-2,4-diona (LPSF/GQ- 57) apresentaram atividade de inibição da síntese das citocinas pró-inflamatórias IFN-g e IL-17 em células esplênicas provenientes de camundongos BALB/c. Na avaliação da atividade anti-inflamatória in vivo, no modelo de air-pouch induzido por carragenina, os mesmos compostos apresentaram percentuais de inibição da migração celular superior a 50%, na dose de 3 mg/kg. Os compostos mencionados possuem ação inibitória da resposta inflamatória induzida por carragenina revelando a potencial ação antiinflamatória dos derivados das tiazolidinas-2,4-dionas 3,5-dissubstituídos. Em paralelo, o efeito da CQ e da HCQ foi avaliado em sobrenadantes de cultura de células esplênicas, em PBMCs de voluntários sadios e, em pacientes com LES ou AR. Os resultados indicaram que houve inibição da síntese de IL-17, em esplenócitos, assim como de IL-17 e IL-22 em PBMCs de voluntários sadios e de pacientes com LES ou AR. Também foi avaliada a correlação dos níveis de IL-27 em soro de pacientes portadores de LES com a atividade da doença (SLEDAI) e nefrite. Os resultados demonstraram que há níveis reduzidos de IL-27 nos pacientes com LES quando comparados ao grupo controle. No entanto, os resultados da correlação com SLEDAI e nefrite não foram significativos, quando comparados ao controle.

Made available in DSpace on 2014-06-12T15:55:07Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo9507_1.pdf: 1348818 bytes, checksum: 1efe8946b5b08b4de3c72895a7dc1735 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2012 / Chrysobalanus icaco L. (Chrysobalanaceae) é uma planta nativa das áreas costeiras do continente americano, sendo utilizada na medicina popular para o controle de diversas patologias, tais como hiperglicemia, hemorragias, inflamações e diarréia crônica. O presente estudo teve por objetivo avaliar os efeitos toxicológicos e farmacológicos (Atividades antiinflamatória e antinociceptiva) do extrato aquoso da entrecasca do caule de Chrysobalanus icaco (EACI). Foram usadas células tumorais para avaliação da citotoxicidade e camundongos albinos para avaliação das atividades farmacológicas. Para a avaliação da atividade anti-inflamatória foram usados os testes de edema de pata e bolsa de ar induzidos por carragenina e para a avaliação da atividade antinociceptiva foram usados os testes das contorções abdominais induzidas pelo ácido acético, placa quente e formalina. No ensaio da citotoxicidade pelo MTT, o EACI (50Og/mL) não apresentou citotoxicidade significativa frente às linhagens NCI-H292, HT-29, HEp-2 e K562. No teste de toxicidade aguda, os camundongos (5 fêmeas/ 5 machos) foram tratados com EACI (2000 mg/kg, v.o.) e observados parâmetros fisiológicos e comportamentais. Ambos os sexos não apresentaram sinais de toxicidade após a administração do EACI, bem como nenhum efeito tóxico foi observado durante os 14 dias seguintes. O EACI (400 mg/kg, v.o.) apresentou efeito antiinflamatório evidenciado pela redução do edema de pata induzido por carragenina a 1% (0,1 mL/pata), apresentando atividade na primeira hora após a indução com o agente flogístico. No modelo da bolsa de ar, o EACI (100, 200 e 400 mg/kg) inibiu significativamente a migração de polimorfonucleares para o local da inflamação. O exsudato da bolsa foi coletado para avaliação dos níveis de mediadores pró-inflamatórios. Os níveis de TNF-&#945; e IL-6 não foram alterados pelo EACI, porém uma redução significativa no nível de NO foi observada nas doses de 200 e 400 mg/kg (50,6% e 88,1 %, respectivamente). No teste de contorções induzidas por ácido acético, o EACI reduziu significativamente o número de contorções. O EACI aumentou o tempo de permanência dos animais na placa quente durante o tempo de 60 minutos, sugerindo que esse extrato possui efeito analgésico central. O teste da formalina revelou que o EACI possui atividade antinociceptiva na fase de dor neurogênica e na fase de dor inflamatória. Em conclusão, EACI não apresentou atividade citotóxica frente às linhagens testadas, nem efeitos tóxicos após a administração da dose de 2000 mg/kg. O EACI apresentou atividades anti-inflamatória e antinociceptiva. Estes resultados corroboram com o uso da entrecasca contra doenças anti-inflamátorias, porém mais estudos são necessários para a comprovação de seu uso etnofarmacológico como anti-inflamatório

Made available in DSpace on 2014-06-12T15:55:53Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo9638_1.pdf: 1415158 bytes, checksum: 99d72178b3b8199614795e307f81954f (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2012 / Entre os fármacos que são utilizados na terapêutica do lúpus eritematoso sistêmico (LES) e artrite reumatoide (AR) destacam-se os anti-maláricos como a cloroquina (CQ) e hidroxicloroquina (HCQ) e os glicocorticoides que exercem graves efeitos colaterais. Entre os efeitos biológicos da CQ e da HCQ que são descritos na literatura destaca-se à inibição de um número restrito de citocinas pró-inflamatórias como, por exemplo, IFNg, TNFa e IL-6. No entanto, ainda não está relatado o efeito desses compostos diante das citocinas pró-inflamatórias da via Th17, como IL-17 e IL-22. Também são estudadas as citocinas que inibem a via Th17 como, por exemplo, a IL-27 considerada como antiinflamatória, em alguns estudos. Porém existem poucos trabalhos da relação desta citocina com os níveis séricos em pacientes portadores de doenças autoimunes. A necessidade de novos fármacos anti-inflamatórios com menos efeitos adversos direcionam estudiosos à descoberta de novos compostos. As tiazolidinas-2,4-dionas são substâncias promissoras devido aos efeitos anti-inflamatórios via PPARg. Foram sintetizados dez novos compostos derivados da tiazolidina-2,4-diona para posterior avaliação anti-inflamatória in vitro, em células esplênicas, e in vivo, através do protocolo experimental de air-pouch. Partindo-se da tiazolidina-2,4-diona, os derivados sintetizados foram obtidos por reações de N-alquilação, na posição 3 da tiazolidina-2,4- diona, e por reações de Michael, na posição 5 do núcleo. As estruturas químicas dos compostos sintetizados foram devidamente comprovadas por RMN 1H, IV e EM. Os resultados da avaliação anti-inflamatória in vitro demonstraram que os compostos 3-(2- bromo-benzil)-5-(3-bromo-6-metóxi-benzilideno)-tiazoldina-2,4-diona (LPSF/GQ- 113B), 3-(2-bromo-benzil)-5-(4-metóxi-benzilideno)-tiazolidina-2,4-diona (LPSF/GQ- 92) e 3-(3-flúor-benzil)-5-(4-metil-sulfonil-benzilideno)-tiazoldina-2,4-diona (LPSF/GQ- 57) apresentaram atividade de inibição da síntese das citocinas pró-inflamatórias IFN-g e IL-17 em células esplênicas provenientes de camundongos BALB/c. Na avaliação da atividade anti-inflamatória in vivo, no modelo de air-pouch induzido por carragenina, os mesmos compostos apresentaram percentuais de inibição da migração celular superior a 50%, na dose de 3 mg/kg. Os compostos mencionados possuem ação inibitória da resposta inflamatória induzida por carragenina revelando a potencial ação antiinflamatória dos derivados das tiazolidinas-2,4-dionas 3,5-dissubstituídos. Em paralelo, o efeito da CQ e da HCQ foi avaliado em sobrenadantes de cultura de células esplênicas, em PBMCs de voluntários sadios e, em pacientes com LES ou AR. Os resultados indicaram que houve inibição da síntese de IL-17, em esplenócitos, assim como de IL-17 e IL-22 em PBMCs de voluntários sadios e de pacientes com LES ou AR. Também foi avaliada a correlação dos níveis de IL-27 em soro de pacientes portadores de LES com a atividade da doença (SLEDAI) e nefrite. Os resultados demonstraram que há níveis reduzidos de IL-27 nos pacientes com LES quando comparados ao grupo controle. No entanto, os resultados da correlação com SLEDAI e nefrite não foram significativos, quando comparados ao controle

A Doença de Crohn (CD) e a Colite Ulcerativa (UC) são as principais enfermidades componentes das Doenças Inflamatórias Intestinais (DII). Embora existam vários medicamentos atualmente empregados para atenuar a inflamação descontrolada no intestino, tratar as complicações ou prolongar os períodos de remissão clínica, não há, ainda, uma terapia que seja totalmente efetiva para estas doenças. Os glicocorticoides (GCs), anti-inflamatórios comumente usados nas DII, possuem eficácia limitada e mais da metade dos pacientes se tornam refratários ou dependentes da medicação. Por outro lado, as estatinas são conhecidas por possuírem propriedades pleiotrópicas e seu uso concomitante com os GCs tem gerado boas perspectivas em várias doenças autoimunes e inflamatórias, inclusive nas DII. Apesar de já existirem indicativos de melhora de pacientes com DII pela utilização combinada destas drogas, ainda há escassez de dados que mostrem as alterações causadas no sistema imunológico. Assim, o objetivo desse trabalho foi avaliar os efeitos imunomoduladores do uso concomitante de GCs e estatinas na colite experimental induzida por dextran sulfato de sódio (DSS) em camundongos C57BL/6. Os resultados mostraram que o uso contínuo de GCs (dexametasona - DX), associados ou não a estatinas (atorvastatina - ATO), não alterou o curso da doença e antecipou a morte dos camundongos, enquanto que o oposto foi observado com o uso isolado de ATO. Tratamentos em curto prazo (3 doses) contendo ATO (isolada ou associada à DX) causaram melhora clínica e histológica dos animais doentes, diminuíram o número de leucócitos circulantes (principalmente monócitos) e de células mononucleares na lâmina própria (LP), a frequência de células CD11b+ na LP, a frequência de células dendríticas (DCs) CD11b+CD11c+ e CD11b-CD11c+ no baço e a frequência de células CD4+ produtoras de IFN- nos linfonodos mesentéricos (LNM). Entretanto, ambos os esquemas terapêuticos aumentaram a frequência de linfócitos T CD8+ no baço e LNM. Ainda, as terapias inibiram a proliferação de esplenócitos tratados in vitro, diminuíram a síntese de IL-6 e, quando em baixas concentrações, aumentaram a produção de IL-10. Diferencialmente, o tratamento combinado pareceu exercer os efeitos acima descritos de modo mais pronunciado do que o uso isolado de estatina. Adicionalmente, diminuiu os níveis de expressão de RNAm das citocinas IL-1, IL-17 e IFN- no local da inflamação, reduziu o número de linfócitos circulantes, de leucócitos no baço e LNM e de linfócitos T CD4+ nos LNM, além de ter aumentado a frequência de DCs CD11b-CD11c+ na LP e a concentração de Fas-L no intestino grosso. Considerando o uso em curto prazo com ATO isolada, foi observado aumento da frequência de DCs CD11b-CD11c+ nos LNM e de células Natural killer (NK) no baço dos camundongos doentes e diminuição dos níveis de expressão de RNAm de PPAR- no intestino grosso. O uso isolado de DX em curto prazo melhorou os aspectos histológicos, diminuiu o número de macrófagos e os níveis de IFN- no cólon, diminuiu o número de leucócitos circulantes (principalmente linfócitos), aumentou a frequência de células CD11b+ no baço e a síntese de IL-10 por esplenócitos ex vivo. Apesar da frequência de células T reguladoras (Treg) e da susceptibilidade dos esplenócitos à sinais reguladores não terem sido modificados após os diferentes tratamentos, nossos resultados sugerem que as estatinas usadas isoladamente preservaram a resposta inflamatória do organismo de modo eficiente e controlado, enquanto que o uso associado das drogas causou a imunossupressão dos animais doentes, contribuindo para as complicações clínicas decorrentes da colite experimental induzida por DSS. / Crohn\'s disease (CD) and Ulcerative colitis (UC) are the main conditions that comprise the Inflammatory Bowel Diseases (IBD). The conventional drug therapies for IBD aim to attenuate the uncontrolled inflammation in the intestinal mucosa, to treat the complications and to extend clinical remission. However, all available drugs have unpredictable or limited effects. Glucocorticoids (GCs) are commonly anti-inflammatory drugs, which are associated to refractoriness and/or dependence in over half of IBD patients. On the other hand, statins have pleiotropic properties and the concomitant use with GCs has shown good prospects in several autoimmune and inflammatory diseases, including IBD. Despite the putative clinical improvement after combined use of GCs and statins in IBD, there is a lack of data indicating their additive effects on the immune system. Therefore, the purpose of this study was to evaluate the immune modulatory effects of the concomitant use of statins and GCs in experimental colitis induced by dextran sulfate sodium (DSS). The results showed that long-term use of GCs (dexamethasone - DX), alone or associated to statins (atorvastatin - ATO), did not improve the clinical signs and increased the death rates of C57BL/6 mice exposed to DSS, while the opposite was observed after treatment with statins alone. Short-term use of ATO (3 doses), alone or associated to DX, improved the clinical signs and histological parameters in DSS-exposed mice, decreased the number of white blood cells (mainly monocytes), the number of mononuclear cells in the lamina propria (LP), the frequency of CD11b+ cells in the LP, the frequency of CD11b+CD11c+ and CD11b-CD11c+ dendritic cells (DCs) in the spleen and the frequency of IFN--producing CD4+ T cells in the mesenteric lymph nodes (MLN). However, ATO alone or associated to DX lead to increased CD8+ T lymphocytes in the spleen and MLN. Moreover, both therapies containing ATO inhibited the proliferation of in vitro-treated splenocytes, besides decreasing IL-6 and increasing IL-10 synthesis. Differentially, the association of drugs led to a more pronounced effects over the changes mentioned above than the single use of statin and additionally decreased IL-1, IL-17 and IFN- mRNA expression levels at the intestinal tissue, the number of circulating lymphocytes, the number of leukocytes in spleen and MLN and the frequency of CD4+ T lymphocytes in the MLN. In addition, statins and GCs increased the frequency of CD11b-CD11c+ DCs in LP and the Fas-L concentrations in the large intestine. Considering the short-term use of ATO there was increased frequency of CD11b-CD11c+ DCs in MLN, increased frequency of natural killer (NK) cells in the spleen and decreased mRNA expression of PPAR- in the large intestine. The short-term use of DX improved the histology parameters, decreased the number of macrophages and IFN- levels in the colon, reduced the number of circulating leukocytes (mainly lymphocytes), and increased the frequency of CD11b+ cells in spleen and IL-10 synthesis by ex vivo splenocytes. Finally, since both regulatory T cells (Treg) frequency and the splenocytes susceptibility to regulatory signals have not been modified after the different treatments, our findings suggest that single use of statins preserved an efficient and controlled inflammatory response, while the combined use of GCs and statins led to immunosuppression, which probably contributed to long-term clinical complications of DSS-induced colitis.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2017-07-24T14:09:20Z No. of bitstreams: 1 deboragaburri.pdf: 395486 bytes, checksum: c8e82a348e86db1af2b14e68de58fe53 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-08-09T13:36:42Z (GMT) No. of bitstreams: 1 deboragaburri.pdf: 395486 bytes, checksum: c8e82a348e86db1af2b14e68de58fe53 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-08-09T13:36:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 deboragaburri.pdf: 395486 bytes, checksum: c8e82a348e86db1af2b14e68de58fe53 (MD5) Previous issue date: 2007-09-28 / As doenças inflamatórias intestinais (Dll) são representadas por duas principais entidades, a retocolite ulcerativa inespecífica (RCUI) e a doença de Crohn. Admite-se que fatores ambientais e distúrbios imunológicos associados à predisposição genética sejam a base do aparecimento das Dll. Os imunomoduladores têm se mostrado úteis no tratamento de pacientes que se tomam dependentes ou se mostram refratários aos esteróides. As onicomicoses compreendem infecções fúngicas crônicas do aparelho ungueal. Os principais fungos responsáveis por esta infecção incluem dermatófitos, leveduras e fungos filamentosos não dermatófitos. A onicomicose pode se desenvolver como conseqüência de imunossupressão. Tendo em vista os distúrbios imunológicos documentados nas DII, aliado ao uso freqüente de imunossupressores no tratamento destes doentes, nós conjecturamos que os pacientes com DII sejam mais susceptíveis a estas infecções ungueais. Nenhum estudo, até presente momento, examinou a prevalência das onicomicoses nos pacientes portadores de DII. Objetivo: Determinar a prevalência e identificar os possíveis fatores de risco para as onicomicoses nos pacientes com DII. Material e Métodos: Estudo caso-controle longitudinal realizado a partir de exames micológico direto e cultura para fungos. Foram registrados dados sócio-demográficos, clínicos e laboratoriais de todos os pacientes. Amostras ungueais suspeitas foram coletadas durante 15 meses em 141 pacientes com DII (61 homens e 80 mulheres) e de um grupo controle de 100 pacientes sem DII (41 homens e 59 mulheres). Exames micológico direto e cultura para fungos foram realizadas em cada unha suspeita para diagnóstico diferencial das onicomicoses com demais onicodistrofias. A análise estatística foi realizada através dos testes do qui-quadrado e t de Student, considerando-se como diferença significativa o valor de p<0,05. Este estudo foi submetido à apreciação e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa Humana da Universidade Federal de Juiz de Fora. Resultados: Os 141 pacientes com DII incluíram 61 (43,3%) homens e 80 (56,7%) mulheres com média de idade 40 ±13 anos. O grupo controle incluiu 100 pacientes com média de idade of 45,7 ±11 anos sendo 41 (41%) homens e 59 (59%) mulheres. A média de idade do grupo controle foi significantemente superior ao grupo com DII (45,7 ± 11,5 vs. 40 ± 13,1 respectivamente, P= 0,001). Por outro lado, os pacientes com DII eram mais freqüentemente de zona rural que os controles (P= 0,003). As demais variáveis sócio-demográficas foram similares em ambos os grupos. Em comparação aos controles, os pacientes com DII possuíram uma maior proporção de onicomicoses (16,3% vs. 6%, respectivamente, P <0,05). Os fatores de risco predisponentes nos pacientes com DII para onicomicose foram maior idade (P =0,02) e menor contagem de leucócitos durante o tratamento com azatioprina (AZA) (P=0,04). Quando consideramos os patógenos de maior prevalência, os dermatófitos (76,2%) predominaram amplamente sobre leveduras (19%) e fungos filamentosos não dermatófitos. Conclusões: A prevalência das onicomicoses nos pacientes com DII foi relativamente alta (16.3%). Os fatores de risco associados com infecções ungueais incluíram, idade mais avançada e menores níveis de leucócitos durante terapia com AZA. Desta forma, DII deve ser incluída nos fatores de risco predisponentes para onicomciose. / -

Sabe-se que a desnutrição modifica a resposta imune específica e inespecífica do organismo frente a agentes infecciosos comprometendo a produção e a função de células linfo-hemopoéticas, estando associada a modificações da resposta imune, resultando em maior suscetibilidade à infecções, porém os mecanismos exatos que comprometem o sistema imune em estados de desnutrição ainda estão para serem esclarecidos. A literatura relata que aproximadamente 60% das infecções que evoluem para sepse são adquiridas no ambiente hospitalar, envolvendo geralmente bactérias Gram negativas e incidindo especialmente em indivíduos com nutrição inadequada. Considerando tais aspectos e em função da complexidade da interação do estado nutricional e resposta do organismo frente a agentes patogênicos, envolvendo controles celulares e moleculares múltiplos ainda pouco conhecidos, propusemo-nos a estudar alguns aspectos da resposta inflamatória em desnutrição. Camundongos Swiss machos adultos, submetidos a desnutrição protéica-energética, após perda de aproximadamente 25% do peso corpóreo, foram inoculados com lipopolissacarideo de Escherichia coli: Hemograma, mielograma, esplenograma e dosagens sistêmicas de citocinas, foram realizadas. Células coletadas da cavidade peritonial de animais que não foram estimulados com LPS foram utilizadas para as determinações de citocinas e NO in vitro, bem como para quantificação dos receptores CD14 e TLR-4/MD-2 e do fator de transcrição NF&#954;B. Células da cavidade peritonial foram usadas, também, para realização dos testes de espraiamento, fagocitose e atividade cida com Candida albicans. Animais desnutridos apresentaram anemia, leucopenia; severa redução na celularidade da medula óssea, do baço e da cavidade peritonial. A capacidade de espraiamento, fagocitose, atividade cida e síntese de citocinas e NO foram significativamente menores nos animais dos grupo desnutrido. O número de receptores de CD14 e TLR-4/MD-2 e do fator de transrição NF&#954;B, também foram significativamente menores nos animais desnutridos. Estes achados sugerem que. animais desnutridos apresentam resposta deficiente frente ao LPS. A menor expressão de receptores CD14 e TLR-4/MD-2 pode ser responsável, em parte pela imunodepressão observada. Os dados nos levam a inferir que o estado nutricional interfere no estado de ativação de macrófagos e na capacidade de resposta dos animais. / Malnutrition modifies the specific and non-specific immune response of the organism to infectious agents, hampering the production and function of Iympho-hemopoietic cells leading to a higher susceptibility of the orgonism to infections. However, the exact mechanisms by which the immune system is undermined has not yet been fully elucidated. Approximately 60% of infections that evolve to bacteremia are nosocomial, and usually involve Gram negative bacteria in individuais that have inadequate nutrition. Taking this into consideration, and in view of the complexity of the interaction between nutritional state and the organism\' s response to infection, which involves poorly known multiple cellular and molecular controls, we proposed to study a few aspects of the inflammatory response in protein malnutrition. Male, outbred Swiss mice were sumbitted to protein malnutrition and after the loss of about 25% of total body weight they were inoculad whith lipopolissacharide of Escherichia coli: Hemogram, mielogram, splenogram and the determination of systemic production of cytokines were used to evaluate. Cells from the peritoneal cavity of animais who were not inoculated were collected for determination of cytokines and NO production in vitro and to evaluate the expression of NF&#954;B and CD14 and TLR-4/MD-2 receptors. Cells from the peritoneal cavity were used too for the spreading, phagocytosis and killing tests with Candida albicans. Malnourished animais presented anemia, leucopenia a severe reduction on bone marrow, spleen and peritoneal cavity cellularity. The spreading, phagocytosis, killing and the production of cytokines and NO was significantly lower in malnourished animais. The number of CD14 and TLR-4/MD-2 receptors and NF&#954;B was found to be significantly lower in malnourished animais. These findings suggest that malnourished mice present a deficient response to LPS. The smaller expression of CD14 and TLR-4/MD-2 receptors may be partly responsible for the immunodeficiency observed. These data lead us to infer that the nutritional state interferes in the activation of macrophages and in the immune response capacity.

Orientador: Luiz Claudio Di Stasi / Resumo: A Doença Inflamatória Intestinal é uma doença considerada multifatorial com etiologia ainda pouco elucidada que compreende duas principais formas clinicas, denominadas como Retocolite Ulcerativa e a Doença de Crohn que induzem quadros crônicos de inflamação em diferentes regiões do trato gastrointestinal, com períodos de exacerbação e remissão dos sintomas. Os tratamentos farmacológicos disponíveis para a doença apresentam sérios efeitos colaterais e alto custo, o que faz com que o desenvolvimento de estratégias complementares de prevenção e tratamento seja uma importante meta na terapia da DII. A busca por estratégias complementares de prevenção e tratamento, como o uso de alimentos funcionais ricos em fibras e compostos bioativos, é uma perspectiva promissora, visto que as fibras têm sido associadas à promoção de efeitos prebióticos com consequente proteção ao processo inflamatório intestinal. Coix lacryma-jobi L., é uma planta cuja semente é rica em fibras e são amplamente utilizadas tanto na culinária quanto na medicina tradicional chinesa onde são indicadas para o tratamento de diversas doenças. Este trabalho tem como objetivo avaliar os efeitos da dieta enriquecida com farinha das sementes inteiras C. lachryma-jobi. no modelo de inflamação intestinal induzida por ácido trinitrobenzenosulfônico em ratos. Para tanto foram testadas três dietas com ração enriquecida de farinha de C. lachryma-jobi nas proporções de 5%, 10% e 20%, onde foram avaliados parâmetros clínicos (con... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Inflammatory Bowel Disease is a multifactorial disease with a not fully elucidated etiology that comprises two main clinical forms designate as Ulcerative Colitis and Crohn's Disease, which present chronic inflammation in different regions of the gastrointestinal tract, with periods of exacerbation and remission of the symptoms. The pharmacological treatments available for the disease have serious side effects and high cost, which makes the development of complementary prevention and treatment strategies an important goal in IBD therapy. The search for complementary treatment and prevention strategies, such as the use of functional foods rich in fiber and bioactive compounds, are a promising prospect, since the fibers have been associated with the promotion of prebiotic effects with consequent protection of the inflammatory bowel process. Coix lacryma-jobi L., is a plant containing seed rich in fiber and are widely used both in cooking and traditional Chinese medicine for the treatment of several diseases. This work aims to evaluate the effects of the diet enriched with flour of the whole seeds of C. lachryma-jobi in the experimental model of intestinal inflammation induced by trinitrobenzenesulfonic acid in rats. Three diets enriched with C. lachryma-jobi flour were tested in the proportions of 5%, 10% and 20% and were evaluated in the clinical parameters (daily food intake, body weight, diarrhea), macroscopic damage (score, lesion extension, weight/length ratio, adherence),... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Orientador: Marlus Chorilli / Resumo: RESUMO A inflamação cutânea envolve a liberação de vários mediadores inflamatórios, os quais quando em excesso podem ser nocivos e causar o desenvolvimento de doenças inflamatórias e crônicas de pele. O fator nuclear kappa B (NF-κB) exerce um papel fundamental na produção de citocinas e outras proteínas pró-inflamatórias, portanto, o desequilíbrio dessa via celular está associado à patogênese dos distúrbios inflamatórios na pele. O ácido ursólico é um triterpenóide de ocorrência natural com propriedades anti-inflamatórias que resultam na supressão de mediadores inflamatóriosvia inibição da ativação doNF-κB, sendo um candidato para o tratamento de inflamações cutâneas. Entretanto, essa molécula apresenta baixa solubilidade em água o quelimita sua aplicação terapêutica.Neste contexto, o desenvolvimento de dispersões sólidas (DS)constituídas de polivinilpirrolidona k-30 e tensoativos, como poloxamer 407 ou D-α-tocoferol polietilenoglicol 1000 succinato (TPGS) representa uma estratégiapara aumentar a sua solubilidade.Além disso, a veiculação das DS em um hidrogel à base de poloxamer pode viabilizara administração tópica do fármaco. O objetivo deste trabalho foi desenvolver e caracterizar DS de ácido ursólico constituídas por PVP K-30 e TPGS/P407 incorporadas em um hidrogel, além de avaliar a citotoxicidadein vitro e a atividade anti-inflamatória in vivo desses sistemas. Os resutados obtidos revelaram que ambas as DS aumentaram significativamente a solubilidade aquosa do fármaco. ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Mestre