Orientadora: Prof. Dr. Adair Roberto Soares dos Santos / Co-Orientadora : Profª Drª Maria Consuelo Andrade Marques / Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 06/04/2010 / Bibliografia: fls. 99-120 / Resumo: A b-glucana e um polissacarideo isolada do Pleurotus pulmonarius (Fr.) Quel., um cogumelo comestivel conhecido no Japao como gusuhiratake h. Uma variedade de efeitos biologicos tem sido atribuida a essas glucanas, como propriedades antitumoral, antioxidante, anti-inflamatoria e imunomodulatoria. O presente estudo avaliou a atividade antinociceptiva e anti-inflamatoria da (1 ¨3),(1 ¨6) b-glucana (GL), verificando seus possiveis mecanismos de acao. O GL administrado pela via oral (v.o.) e intraperitoneal (i.p.) reduziu de forma dependente da dose a nocicepcao induzida pelo acido acetico. Alem disso, o GL (i.p.) tambem reduziu a migracao de celulas e extravasamento plasmatico apos a injecao de acido acetico. A nocicepcao induzida pela formalina tambem foi diminuida com a administracao do GL (i.p.). O tratamento com o GL reduziu a migracao de leucocitos, neutrofilos e mononucleares induzidos pela carragenina, alem de aumentar os niveis de IL-10. Entretanto, a antinocicepcao provocada pela GL nao foi afetada pelo tratamento dos animais com o antagonista opioide (naloxona) e nem foi associada a uma acao sedativa ou relaxante muscular, observado no teste do campo aberto. A antinocicepcao causada pelo GL no teste do acido acetico foi parcialmente revertida pelo pre-tratamento dos animais com toxina pertussis (inativador da proteina Gi/o). O tratamento (i.p.) dos animais com o GL tambem preveniram a nocicepcao induzida pela injecao intraplantar (i.pl.) de capsaicina, cinamaldeido, mentol e salina acida, mas nao quando co-administrado na pata com esses agonistas. Alem disso, foi demonstrado que as fibras sensoriais do tipo C e AƒÂ sensiveis a capsaicina estao parcialmente envolvidas na atividade antinociceptiva promovida pela glucana. A nocicepcao induzida pelo glutamato i.pl., bem como, a nocicepcao induzida pela injecao intratecal (i.t.) de AEE para receptores ionotropicos e da citocina pro-inflamatoria, IL-1b foram reduzidas com a administracao do GL. O GL foi efetivo em inibir tanto a nocicepcao quanto a ativacao da PKCƒÃ (atraves da analise de Western blot) induzida pela injecao i.pl. de PMA (ativador da PKC). O tratamento dos animais com o GL tambem diminuiu a imunorreatividade para GFAP de astrocitos da medula espinhal apos a inducao da nocicepcao pela formalina. O GL inibiu a alodinia mecanica induzida pela constricao do nervo ciatico em camundongos. Coletivamente, o presente trabalho demonstrou que o GL possui um interessante efeito antinociceptivo quando avaliada em varios modelos de nocicepcao aguda quimica e cronica em camundongos. Alem disso, o GL apresentou marcada acao anti-inflamatoria no modelo de peritonite induzida por carragenina. Os mecanismos de acao antinociceptiva e anti-inflamatoria do GL ainda estao sob investigacao, contudo, neste trabalho pode-se demonstrar que a inibicao da PKC e da ativacao astrocitaria e o aumento dos niveis de IL-10 estao envolvidos na acao antinociceptiva e anti-inflamatoria do GL. / Abstract: b-glucan is a polysaccharide isolated from Pleurotus pulmonarius (Fr.) Quel., an edible mushroom known as gusuhiratake h in Japan. A variety of biological effects have been ascribed to b-glucans, namely antitumoral, antioxidant, antiinflammatory and immunomodulatory properties. The present study assessed the possible antinociceptive and anti-inflammatory action of the (1 ¨3),(1 ¨6) b- glucana (GL), evaluating its possible mechanisms of action. The oral (p.o.) and intraperitoneal (i.p.) administration of GL reduced in a dose-dependent manner the nociception induced by acetic acid. Besides, GL (i.p.) also reduced the cellular migration and plasmatic extravasation after acetic acid injection. The formalininduced nociception was inhibited by GL administration (i.p.). GL treatment reduced the leukocyte migration, neutrophils and mononuclears induced by carrageenan, and increased the IL-10 levels. However, the antinociception caused by the GL was not affected by intraperitoneal treatment of mice with naloxone (a non-selective opioid receptor antagonist) and was not associated with nonspecific effects such as muscle relaxation or sedation, observed in the open-field test. The antinociception caused by GL in the acetic acid test was partially reverted by Gi/o protein inactivation (pertussis toxin treatment). I.p. treatment of animals with GL also prevented the nociception induced by intraplantar (i.pl.) injection of capsaicin, cinnamaldehyde, menthol and acidified saline, but not when these agonists were co-administered with GL. Therefore, the capsaicin-sensitive C-fibers seem partially play a critical role in the antinociception caused by the glucan. The nociception induced by glutamate (i.pl.) and by NMDA, AMPA, kainate and IL-1ƒÀ intrathecal (i.t.) injections were reduced GL administration. the administration of GL reduced the nociception induced by i.pl. injection of PMA. Western blot analysis revealed that GL treatment fully prevented PKCƒÃ activation by PMA in mice hindpaw. The treatment with GL also reduced the GFAP immunoreactivity of astrocytes from spinal cord after the formalin-induced nociception. Finally, the GL also reduced mechanical allodynia evaluated by von Frey monofilament fibers, induced by partial sciatic nerve injury neuropathy. Collectively, this present study showed that GL has an interesting antinociceptive and anti-inflammatory effect. The precise mechanisms through which GL exerts its action are currently under investigation, but the present study showed that the inhibition of PKC and astrocytes activation and the increasing IL-10 levels are involved in the antinociceptive and antiinflammatory action of GL.

Resumo: O tamarillo (Solanum betaceum), conhecido também pelo nome popular de tomate de árvore, é um fruto tropical exótico nativo dos Andes, de alto valor nutricional e utilizado em diversas preparações culinárias. Na medicina popular existem relatos de seu uso principalmente como antinociceptivo e anti-inflamatório. Como não existem na literatura trabalhos que caracterizem a estrutura química dos polissacarídeos presentes no fruto e que os relacionem com propriedades biológicas, este trabalho teve como objetivo elucidar a estrutura química dos polissacarídeos presentes na polpa do fruto maduro do tamarillo, bem como verificar o efeito antinociceptivo de uma galactoarabinoglucuronoxilana purificada. Os frutos, descascados e sem sementes, foram liofilizados e moídos, e após a deslipidificação com clorofórmio-metanol (1:1), a polpa foi submetida à extrações aquosas e alcalinas (KOH 10%) sob refluxo. A partir do extrato aquoso foi isolada e caracterizada (a) uma arabinana linear (1?5) ligada (PTW-Amil), (b) uma fração péctica contendo uma homogalacturonana (HG) altamente metil esterificada (DE = 71%, e DA = 1,3%) (PPF), provavelmente com inserções de ramnogalacturonana tipo I (RG-I) contendo cadeias laterais constituídas principalmente por arabinogalactanas tipo I (AG-I), e (c) uma arabinogalactana do tipo I presente nas frações AG-I 50E e 50R, contendo uma cadeia principal formada por unidades de ?-D-Galp (1?4) ligadas, parcialmente substituídas em O-3 por unidades de ?-L-Araf. Já a partir do extrato alcalino foram purificadas e caracterizadas duas galactoarabinoglucuronoxilanas (STK-1000R e PF), contendo uma cadeia principal constituída por unidades de ?-D-Xylp (1?4) ligadas, exclusivamente ramificadas em O-2. Aquela presente em STK-1000R é menos ramificada que a encontrada na fração PF, com cadeias laterais formadas por unidades de ?-L-Araf (1?5) ligadas, ?-D-GlcpA (1?4) ligadas e terminais não redutores formados por ?-L-Araf, ?-Arap, ?-D-Galp, ?-D-GlcpA e 4-O-Me-?-D-GlcpA. A administração intraperitonial da fração STK-1000R mostrou redução significativa na contorção abdominal induzida por 0,6% de ácido acético e na fase inflamatória da nocicepção induzida por 2,5% de formalina em camunondongos, indicando que o efeito da galactoarabinoglucuronoxilana na dor é através de mecanismos anti-inflamatórios.

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:29:18Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo2111_1.pdf: 863614 bytes, checksum: c82f73f925215ec0264781b5cc07d3da (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2008 / O Sanativo® (SAN) é um medicamento fitoterápico constituído pela associação de extratos hidroalcoólicos do angico - Anadenanthera colubrina (Vell.) Brenan (20%), aroeira - Schinus terebinthifolius Raddi (20%), camapu - Physalis angulata Linné (1,7%) e mandacaru - Cereus peruvianus Miller (1,7%). Particularmente na região Nordeste do Brasil seus constituintes são empregados na medicina popular no tratamento de feridas, queimaduras, processos inflamatórios e infecciosos, gastrites e úlceras gastroduodenais e hemorragias. Em trabalhos anteriores foi demonstrada sua eficácia como cicatrizante em feridas abertas e a segurança de uso em roedores. O objetivo desse estudo foi validar as ações antiinflamatória, analgésica e antiulcerogênica do fitoterápico. Para tanto, os efeitos do SAN foram investigados em modelos de inflamação aguda (edema de pata induzido por carragenina, dextrana e histamina), algesia (contorções abdominais por ác. acético e placa quente) e de úlcera induzida por etanol. Os resultados mostram que no edema por carragenina foi observada uma inibição no pico máximo nos grupos SAN (200 e 400 mg/kg) e indometacina (10mg/kg) de respectivamente 37; 43 e 63%. No edema por dextrana, aos 30 e 60 minutos houve redução estatística que variou de 23 a 54% em todas as doses do SAN e a dose intermediária (200mg/kg) produziu diminuição que variou entre 41 e 52%. Enquanto que no edema por histamina, a menor dose (50mg/kg) produziu inibição que variou entre 47 e 66%. O estímulo nociceptivo (contorções abdominais) por ác. acético foi reduzido para 42, 32, 53% respectivamente para os grupos tratados com SAN (50, 100 e 200mg/kg). O tempo de resposta ao estímulo térmico foi aumentado no grupo SAN (200mg/kg) em 46, 48, 49 e 65% em relação ao grupo controle. A área da lesão gástrica induzida pelo etanol foi inibida em 68, 88, 93% respectivamente nos grupos tratados com SAN (50, 100 e 200mg/kg). Desta forma, conclui-se que o Sanativo® possui ação antiinflamatória, analgésica e antiulcerogênica

Submitted by Marcelo Andrade Silva (marcelo.andradesilva@ufpe.br) on 2015-03-09T13:25:26Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertação Fernanda Virginia Barreto Mota.pdf: 856070 bytes, checksum: 1e25fb967cfadcb559e18ffa1f870230 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-09T13:25:26Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertação Fernanda Virginia Barreto Mota.pdf: 856070 bytes, checksum: 1e25fb967cfadcb559e18ffa1f870230 (MD5) Previous issue date: 2013 / FACEPE / A inflamação é um processo complexo iniciado por vários fatores como patógenos, danos físicos, isquemia, injúrias tóxicas ou autoimunes, e tem como finalidade proteger o organismo. É um evento que envolve o reconhecimento do agente ou estímulo lesivo envolvendo a infiltração de leucócitos para a região, culminando com a remoção do estímulo e o retorno tecido ao estado de homeostase. Um dos sinais clínicos da inflamação é a dor decorrente da estimulação das fibras sensoriais, dando origem a dor inflamatória. Neste estudo, nos propomos a avaliar a atividade anti-inflamatória e antinociceptiva de novos derivados isoxazolina-acilhidrazonas e determinar as concentrações de NO no exsudato inflamatório de animais tratados com os compostos em estudo. Foram realizados testes para a verificação das atividades anti-inflamatória e antinociceptiva como: método do bolsão de ar subcutâneo; edema de pata induzida por vários agentes flogísticos; pleurisia induzida por carragenina; permeabilidade vascular induzida por ácido acético; determinação dos níveis de NO; nocicepção induzida por ácido acético e alodinia mecânica induzida por carragenina. Desta forma, pretende-se identificar uma alternativa eficaz para o tratamento da inflamação e da dor inflamatória, com provável diminuição dos efeitos adversos. No teste do bolsão de ar, os derivados R-99 e R-123 apresentaram resultados significativos em todas as doses testadas. O fármaco utilizado como padrão foi a Indometacina (10mg/kg e 63,3% de inibição). No teste da pleurisia induzida por carragenina as substâncias também inibiram a migração leucocitária, R-99 (81,9%) e R-123 (79,7%), em relação ao grupo controle. Em relação a determinação dos níveis de NO todas as doses testadas apresentaram significante inibição na concentração de óxido nítrico quando comparados com o grupo controle no modelo de bolsão de ar. No edema de pata o derivado R-99 apresentou atividade tanto sobre as prostaglandinas quanto a histamina, ao verificar a inibição do edema nos modelos induzidos por carragenina, dextrana e histamina, enquanto que o derivado R- 123 agiu sobre aminas vasoativas, pois apresentou inibição do edema nos modelos induzido por dextrana, histamina e serotonina. Na nocicepção induzida por ácido acético, as substâncias apresentaram inibição no número de contorções em relação ao grupo controle, R 99 (68,0%) e R 123 (69,4%); além de apresentaram atividade antinociceptiva no teste de alodinia mecânica. Desta forma, os resultados indicam que os derivados isoxazolina-acilhidrazona deste estudo apresentam atividades antiinflamatória e antinociceptiva promissoras.

Submitted by Luiza Maria Pereira de Oliveira (luiza.oliveira@ufpe.br) on 2015-05-20T15:52:20Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) TESE Eduardo Henrique da Silva Ramos.pdf: 1574789 bytes, checksum: 333d19e779056597e7d03fc2147aa26c (MD5) / Made available in DSpace on 2015-05-20T15:52:20Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) TESE Eduardo Henrique da Silva Ramos.pdf: 1574789 bytes, checksum: 333d19e779056597e7d03fc2147aa26c (MD5) Previous issue date: 2014-02-28 / Mangifera indica popularmante conhecida como mangueira é uma planta amplamente empregada na medicina popular como laxativa, antigripal, utilizada no combate à tosse, ao escorbuto, à anemia e diurética etc. Na literatura são descritas as atividades imunoestimulante, antiviral, antimicrobiana, anti-inflamatória, analgésica, antioxidante, citotóxica, antimutagênica, antiadipogênica, antidiarréica, hipolipidêmica, hipoglicemiante e antineoplásica. Dentre os produtos naturais empregados em abordagens terapêuticas, os óleos essenciais são descritos como produtos com grande potencial terapêutico e farmacológico. Portanto, este trabalho teve como objetivos a extração, caracterização química, avaliação da toxicidade aguda e das atividades biológicas do óleo essencial do látex de M. indica var. Rosa (OEMiR) e Espada (OEMiE). A toxicidade aguda foi realizada segundo as normas da ANVISA. A avalição do efeito citototóxico dos óleos essenciais em células tumorais (HEp-2, HT-29, NCI-H292 e HL-60) foi realizado através do teste do MTT (brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio). A ação leishmanicida foi determinada através da analise da ação de OEMiR e OEMiE sobre formas promastigotas. Para avaliação da atividade anti-inflamatória foram realizados os testes do bolsão de ar, peritonite, edema de pata induzidos por carragenina e permeabilidade vascular induzida por ácido acético. A quantificação de citocinas e NO foi feita no exsudato inflamatório do teste do bolsão de ar. Para avaliação do efeito antinociceptivo foram realizados os ensaios da nocicepção induzida por ácido acético, formalina e placa quente. No teste da toxicicidade aguda os óleos essenciais apresentaram baixa toxicidade oral aguda, com DL50 > 5.000 mg/kg. No teste de citotoxicidade, os óleos testados foram citotóxicos para todas as linhagens testadas, com valores de IC50 entre 3,6-38,9 μg/mL. No teste do bolsão de ar os melhores resultados foram obtidos nas doses de 12.5, 25 e 50 mg/kg para ambos os óleos essenciais em relação ao grupo controle. Na peritonite, OEMiR e OEMiE (25 mg/kg) inibiram a migração leucocitária em 86% e 85%, respectivamente. Os óleos testados diminuíram a permeabilidade vascular induzida por ácido acético, quando comparado ao grupo controle. Na nocicepção induzida por ácido acético, os óleos apresentaram diminuição no número de contorções abdominais em relação ao grupo controle, onde OEMiR inibiu a nocicepção em torno de 58% e OEMiE em torno de 59%. No teste da formalina, os óleos testados apresentaram efeitos em ambas as fases, sendo mais ativo na segunda. No teste da placa quente os óleos apresentaram inibição da nocicepção. Nossos resultados mostraram que OEMiR e OEMiE apresentaram baixa toxicidade aguda oral, mas foram citotóxicos para células tumorais. Os óleos essenciais apresentaram ação leishmanicida, com boa seletividade. Os óleos também demonstraram atividade anti-inflamatória relacionada à inibição da migração celular, diminuição da produção de citocinas pró-inflamatórias e NO. O efeito antinociceptivo parece estar relacionado a ambos, efeitos centrais e periféricos.

Made available in DSpace on 2014-06-12T15:55:22Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo6481_1.pdf: 1514285 bytes, checksum: 56c5b96bb183c44ccbc26f2b27f30c26 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / A reação inflamatória caracteriza-se como um mecanismo de defesa frente a agentes lesivos. No entanto, os processos de inflamação e reparo podem ser potencialmente danosos ao organismo quando sua intensidade ou duração ultrapassam o limite necessário para conter o agente agressor. O aumento na prevalência de doenças inflamatórias na população traz a necessidade contínua de novos e melhores fármacos que sejam tão potentes quanto os atuais e acarretem menos efeitos adversos, desta forma, inúmeros compostos tem sido alvo de estudo visando o desenvolvimento de novos fármacos. Sendo assim, este trabalho teve como objetivo avaliar as propriedades antiinflamatória e antinociceptiva de cinco derivados tiazolidinônicos 3,5-dissubstituídos: LPSF/GQ- 115 3-(2-bromo-benzil)-5-( 4-flúor-benzilideno)tiazolidina-2,4-diona, LPSF/GQ-120 3- (2-bromobenzil)- 5-(4-metilbenzilideno)tiazolidina-2,4-diona, LPSF/GQ-122 3-(2-bromo-benzil)-5-(2-cloro benzilideno)tiazolidina-2,4-diona, LPSF/GQ-125 3-(2-bromo-benzil)-5-(4-metilsufonilbenzilideno) tiazolidina-2,4-diona, LPSF/GQ-192 3-(2,6-difluor-benzil)-5-(4-metilsufonilbenzilideno)- tiazolidina-2,4-diona. Os derivados tiazolidinônicos 3,5-dissubstituídos foram testados por via oral na dose de 3mg/kg. Para o estudo da atividade anti-inflamatória foi avaliado o potencial destes compostos em inibir a o edema, migração celular e a produção de citocinas próinflamatórias, utilizando os testes de edema de pata, peritonite e bolsão de ar induzidos por carragenina. Os resultados obtidos no teste do edema de pata apresentaram-se entre 42% a 69%, para o teste do bolsão de ar a inibição da migração leucocitária variaram entre 70% a 60% e para o teste da peritonite induzida entre 51% a 67%. Os compostos que apresentaram melhores resultados quanto à inibição de TNF-α e IL-1β foram LSPF/GQ-125 e LPSF/GQ-192. No teste do bolsão de ar as concentrações de TNF-α no exsudato obtido foram às seguintes: controle (1096,47 pg/mL), LPSF/GQ-192 (239,88 pg/mL), LPSF/GQ-125 (416,86 pg/mL). A dosagem de IL-1ß indicou as seguintes concentrações: controle (870,96 pg/mL), LPSF/GQ-125 (691,83 pg/mL), LPSF/GQ-192 (338,84 pg/ml). Os exsudatos oriundos do teste da peritonite apresentaram os seguintes resultados referentes à concentração de TNF-α: controle (794,32 pg/mL), LPSF/GQ-192 (26,30 pg/mL), LPSF/GQ-125 (44,66 pg/mL). A dosagem de IL-1ß indicou as seguintes concentrações: controle (891,25 pg/mL), LPSF/GQ-125 (120,22 pg/mL), LPSF/GQ-192 (70,79 pg/mL). Para o estudo da atividade antinociceptiva realizou-se o teste de contorções abdominais induzidas por ácido acético (1%) e o teste da placa quente. O fármaco utilizado como padrão no teste de contorções abdominais foi o diclofenaco (10mg/Kg), enquanto que o fentanil (0,2 mg/Kg) foi utilizado no teste da placa quente. Os resultados para o teste das contorções abdominais induzidas por ácido acético foram: LPSF/GQ-115 (64%), LPSF/GQ-120 (58%), LPSF/GQ-122 (41%), LPSF/GQ-125 (58%) e LPSF/GQ-192 (51%). Os resultados obtidos no teste da placa quente indicaram que os compostos testados não apresentam ação central na inibição da dor. Desta forma, os resultados indicam que os derivados tiazolidinônicos testados apresentam atividades anti-inflamatória, e antinociceptiva promissoras, provavelmente através da modulação do sistema imune com a diminuição das principais citocinas pró-inflamatórias. Sugere-se que a atividade antinociceptiva dos derivados seja decorrente de mecanismos periféricos, atuando apenas na dor inflamatória

Made available in DSpace on 2014-06-12T23:13:13Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo2926_1.pdf: 1107682 bytes, checksum: 415c654211b59d782e8e45eded4938da (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / Faculdade de Amparo à Ciência e Tecnologia do Estado de Pernambuco / A inflamação é uma resposta vital provocada por patógenos, danos físicos, isquemia, injúrias tóxicas ou auto-imunes com o objetivo de proteger o organismo. É um processo complexo, incluindo atividades de vários tipos de células e dezenas de mediadores protéicos e lipídicos. A fase inicial da inflamação inclui mudanças no fluxo sanguíneo local e acumulação de várias células inflamatórias (neutrófilos, células dendríticas, monócitos, mastócitos e linfócitos). Posteriormente, patógenos, debris celulares e células inflamatórias precisam ser removidas e a integridade e funcionamento normal do tecido restaurado. Apesar do avanço no conhecimento da fisiopatologia da inflamação, os medicamentos atuais ainda apresentam sérios efeitos adversos. Neste estudo, nos propomos a avaliar a atividade anti-inflamatória e antinociceptiva de derivados indolimidazolidínicos (LPSF/NN-52 e LPSF/NN-56) e determinar as concentrações do TNF- α e IL-1β no exsudato inflamatório de animais tratados com os compostos em estudo. Para a avaliação da atividade anti-inflamatória, foram utilizados testes da fase aguda como, bolsão de ar subcutâneo, peritonite e pleurisia induzidos por carragenina e permeabilidade vascular induzida por ácido acético. Para avaliação do efeito antinociceptivo foram realizados os ensaios da nocicepção induzida por ácido acético, formalina e placa quente. No teste do bolsão de ar os melhores resultados foram obtidos com o LPSF/NN-52 (10mg/kg) e LPSF/NN-56 (3mg/Kg) com inibição da migração leucocitária de 72 e 81%, respectivamente em relação ao grupo controle. A indometacina (10mg/kg; 87% de inibição) foi usada como fármaco de referência. Na peritonite, os compostos LPSF/NN-52 (10mg/kg) e LPSF/NN-56 (3mg/kg) inibiram a migração leucocitária em 56 e 55%, respectivamente, em relação ao controle. O fármaco padrão indometacina apresentou inibição de 58%. Em relação à avaliação das citocinas pró-inflamatórias em ambos os testes, as substâncias em estudo diminuíram a concentração de TNF-α e IL-1β. No teste da pleurisia, as substâncias também inibiram a migração leucocitária LPSF/NN-52 (49%) e LPSF/NN-56 (39%) em relação ao grupo controle, porém sua inibição foi inferior aos padrões dexametasona (71%) e indometacina (65%). Os compostos testados diminuíram a permeabilidade vascular induzida por ácido acético. Na nocicepção induzida por ácido acético, as substâncias apresentaram diminuição no número de contorções abdominais em relação ao grupo controle, onde o LPSF/NN-52 inibiu a nocicepção em 52% e LPSF/NN-56 inibiu 63%. O padrão para este teste foi o diclofenano (68%). No teste da formalina, os compostos testados apresentaram efeitos apenas na segunda fase. No teste da Placa quente nenhum dos derivados apresentou inibição da nocicepção. Desta forma, os resultados indicam que os derivados indol-imidazolidínicos testados apresentaram atividade antiinflamatória e antinociceptiva promissoras, provavelmente através da modulação do sistema imune. Sugere-se que a atividade antinociceptiva dos derivados indolimidazolidínicos seja decorrente de mecanismos periféricos, atuando apenas na dor inflamatória

Submitted by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2013-12-04T17:47:46Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 22974 bytes, checksum: 99c771d9f0b9c46790009b9874d49253 (MD5) Dissertacao_AnaliseNutricionalAtividade.pdf: 1607565 bytes, checksum: 47205f542ed2d3fd9384ef4481f3661a (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva(arosa@ufpa.br) on 2013-12-06T16:02:33Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 22974 bytes, checksum: 99c771d9f0b9c46790009b9874d49253 (MD5) Dissertacao_AnaliseNutricionalAtividade.pdf: 1607565 bytes, checksum: 47205f542ed2d3fd9384ef4481f3661a (MD5) / Made available in DSpace on 2013-12-06T16:02:33Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 22974 bytes, checksum: 99c771d9f0b9c46790009b9874d49253 (MD5) Dissertacao_AnaliseNutricionalAtividade.pdf: 1607565 bytes, checksum: 47205f542ed2d3fd9384ef4481f3661a (MD5) Previous issue date: 2013 / Este estudo investigou os efeitos nutricionais resultantes da administração crônica via oral do óleo de Plukenetia polyadenia em ratos sobre o peso, a ingesta de ração, a composição lipídica do sangue, e a histologia dos órgãos, além de investigar a toxicidade e a atividade antinociceptiva após administração de diferentes dosagens via oral em camundongos. A análise nutricional de peso e ingesta de ração mostrou que a administração crônica do óleo não interferiu nutricionalmente na homeostasia destas variáveis, independente das dosagens utilizadas (100 e 200mg/kg). As frações lipídicas do sangue como colesterol total, LDL, HDL e triglicerídeos também não sofreram alterações nos animais suplementados. Não foi encontrado edema, morte celular ou resposta inflamatória nas células hepáticas, cardíacas, pulmonares, gástricas, intestinais, pancreáticas e renais após a suplementação crônica em ambas as dosagens. No teste de contorções abdominais induzidas por ácido acético, o óleo administrado via oral (25, 50 e 100mg/kg) reduziu significantemente o número de contorções em comparação com o controle. No teste da placa quente, o tratamento com o óleo na dosagem de 200mg.kg/peso não induziu alterações no tempo de latência ao estímulo térmico, quando comparado com o controle. No teste da formalina, o tratamento oral nas doses de 50 e 100mg.kg/peso, mostrou um efeito antinociceptivo significativo, reduzindo o tempo de lambida somente na segunda fase (inflamatória). O óleo na dosagem de 200mg/kg não afetou a atividade comportamental dos ratos submetidos ao teste de campo aberto e não apresentou efeitos tóxicos. Nossos resultados demonstram que o óleo de Plukenetia polyadenia, apresentou atividade antinociceptiva sem promover toxicidade. / This study investigated the nutritional effects resulting from chronic oral administration of oil Plukenetia polyadenia in rats on weight, feed intake, blood lipid composition, and histology of the organs, and to investigate the toxicity and antinociceptive activity after administration of different dosages orally in mice. The nutritional analysis of food intake and weight showed that chronic administration of this oil did not interfere nutritionally in the homeostasis of these variables, regardless of the dosages used (100 and 200mg.kg/weight). The lipid fractions of blood as total cholesterol, LDL, HDL and triglycerides also are unchanged in the supplemented animals. Not found edema, cell death or cell inflammatory response in the liver, heart, lung, stomach, intestines, pancreas and chronic renal after supplementation in both dosages. In the writhing test induced by acetic acid, the oil administered orally (25, 50 and 100mg.kg/ weight) significantly reduced the number of writhes compared to the control. In the hot plate test, the treatment with oil at a dosage of 200mg.kg/weight induced no change in latency to thermal stimulus compared to the control. In the formalin test, oral treatment at doses of 50 and 100mg.kg/ weight showed a significant antinociceptive effect, reducing the time to lick only in the second phase (inflammatory). The oil in 200mg.kg/ weight dosage did not affect the behavioral activity of rats submitted to the open field test and showed no toxic effects. Our results demonstrated that Plukenetia polyadenia present antinociceptive activity without toxicicity.

Orientador : Profª. Drª. Luana Fischer / Coorientador : Profª. Drª. Carolina Arruda de Oliveira Freire / Dissetação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Fisiologia. Defesa: Curitiba, 29/06/2015 / Inclui referências : f. 41-47 / Área de concentração / Resumo: A percepção da dor pode ser modulada em diferentes níveis, desde sua entrada no sistema nervoso central até seu processamento pelas estruturas encefálicas superiores. A Substância Cinzenta Periaquedutal (PAG) é o principal núcleo de controle do mais conhecido sistema endógeno de modulação da dor, a via descendente. A neurotransmissão opioidérgica na PAG tem um papel central no controle dessa via. Dados recentes sugerem que a dopamina desempenha um papel na analgesia mediada por opióides na PAG. Este estudo teve como objetivo contribuir para a melhor compreensão da relação entre opióides e dopamina nos mecanismos antinociceptivos mediados pela PAG. Para isso, avaliamos a habilidade de antagonistas seletivos para receptores D1-like (SCH23390) ou D2-like (raclopride) em reduzir o efeito antinociceptivo induzido pela administração de agonista seletivo para receptores ?-opióide (DAMGO) na PAG. Também avaliamos o efeito da administração de agonista dopaminérgico D2-like (piribedil) na PAG sobre a resposta nociceptiva e a habilidade de antagonista opióide (naloxona) em reduzir esse efeito. Como a antinocicepção mediada por opióides, e possivelmente pela dopamina, na PAG se dá, ao menos em parte, pela inibição de mecanismos GABAérgicos, avaliamos a habilidade de antagonista de receptores GABAA (bicuculina) em induzir analgesia em ratos despertos quando administrado na PAG. O efeito antinociceptivo induzido pela administração de DAMGO na PAG foi bloqueado pela coadministração de SCH23390 ou raclopride. A administração de piribedil na PAG induziu significativo efeito antinociceptivo, que foi bloqueado pela coadministração de raclopride ou naloxona. Finalmente, bicuculina na PAG não induziu antinocicepção em ratos despertos. Estes dados indicam que opióides e dopamina induzem antinocicepção na PAG de maneira codependente, e que não o fazem exclusivamente pela inibição de mecanismos GABAérgicos. Palavras-chave: Substância Cinzenta Periaquedutal, Nocicepção, Dor, Dopamina, Opióide, GABA. / Abstract: Pain perception can be modulated at different levels, from entering the central nervous system to its processing by the higher brain structures. The periaqueductal gray (PAG) is the major component of the best known endogenous pain modulation system, the descending pathway, where the opioidergic neurotransmission plays an important role. Recent data suggest that dopamine plays a role in opioid-mediated analgesia in the PAG. This study aimed to contribute to understanding the relationship between opioid and dopamine in the PAG-mediated antinociception. For this, we evaluated the ability of selective D1-like (SCH23390) or D2-like (raclopride) receptor antagonists to reduce the analgesic effect induced by administration of the selective ?-opioid receptor agonist (DAMGO) within the PAG. We also evaluated the effect of the administration of dopaminergic D2-like agonist (piribedil) within the PAG on the nociceptive response and the ability of opioid antagonist (naloxone) to reduce this effect. As the antinociception mediated by opioid and possibly by dopamine in the PAG occurs at least in part by inhibition of GABAergic mechanisms, we evaluated the ability of GABAA receptor antagonist (bicuculline) administered within the PAG to induce analgesia in awake rats. The antinociceptive effect induced by DAMGO administration within the PAG was blocked by SCH23390 or raclopride co-administration. The administration of piribedil within the PAG induced a significant antinociceptive effect, which was blocked by co-administration of naloxone or raclopride. Finally, bicuculline within the PAG did not induce antinociception in awake rats. These data indicate that dopamine and opioids within the PAG induce antinociception in a co-dependent manner, and that do not exclusively by inhibit of GABAergic mechanisms. Keywords: Periaqueductal Gray, Nociception, Pain, Dopamine, Opioid, GABA.

Submitted by Etelvina Domingos (etelvina.domingos@ufpe.br) on 2015-03-11T17:19:21Z No. of bitstreams: 2 Dissertação junta Augusto.pdf: 2569384 bytes, checksum: 3010cd1fb8cf6169beb55459eee44a0f (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-11T17:19:21Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação junta Augusto.pdf: 2569384 bytes, checksum: 3010cd1fb8cf6169beb55459eee44a0f (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2012-09 / CNPq PRONEX-FACEPE INCT (INAMI) / Recentemente, dos Anjos e colaboradores publicaram um trabalho [dos Anjos et al, Molecules, 2012, 17 (809-819)] em que descreveram a síntese e a atividade antinociceptiva de uma série de nove pirimidinonas. Utilizando estes dados, foi criado um modelo QSAR para esta série. Em seguida buscou-se, através da química combinatória teórica, prever a estrutura de uma substância com atividade antinociceptiva maximizada, ao mesmo tempo em que apresentava boas propriedades previstas de absorção, distribuição, metabolismo e excreção (ADME), e baixas toxicidades. A melhor substância prevista foi a 6-oxo-2-fenil-4-p-toluil-1,6-diidro-pirimidina-5-carbonitrila (59c), que os modelos teóricos também indicaram que deveria apresentar uma toxicidade aceitável, semelhante àquela observada em fármacos analgésicos presentes na terapêutica. Além desta, foram sintetizados mais 19 derivados pirimidínicos utilizando uma inovadora metodologia multicomponente em micro-ondas, usando água como solvente, na qual a reação acontece mais rapidamente, levando em média 30 minutos. Metodologias usuais para a síntese destes compostos levam 16 a 24 horas de síntese e são realizadas em duas etapas. Esta metodologia sintética inovadora obedece inclusive alguns preceitos de química verde, pois não faz uso de solventes e catalisadores nocivos - apenas água e carbonato de potássio. A atividade antinociceptiva foi avaliada usando o modelo das contorções abdominais em camundongos induzidas pelo ácido acético. A atividade medida para 59c foi de 99,5%, corroborando com a predita pelo nosso modelo QSAR que foi de 99,6%. Nossos modelos teóricos prediziam também uma alta probabilidade de que 59c deveria apresentar atividade por via oral, com apenas uma dificuldade, a solubilidade do mesmo foi prevista como pequena. Preparou-se então o sal sódico de 59c e este foi administrado por via oral, na forma de solução em salina, aos camundongos e foi realizado o teste de antinocicepção. Constatou-se que a atividade antinociceptiva foi de 42%, o que se deve à diferença de biodisponibilidade da droga. Este é um resultado encorajador, pois comprovou o previsto pelo modelo computacional, que 59c seria também ativa por via oral. Para saber se esta droga atua inibindo a dor de origem central (neurogênica) ou periférica (inflamatória), realizou-se o teste de nocicepção induzida pela formalina por via oral. Como resultado, observou-se que 59c novamente atuou na inibição da nocicepção por via oral e apresentou uma forte atividade na prevenção da dor de origem neurogênica, além de exibir atividade analgésica na via inflamatória. Concluiu-se assim que o design molecular teórico levou a um composto protótipo promissor para o desenvolvimento de novos fármacos com atividades analgésicas central e periférica, com farmacocinética e toxicidade teorica aceitavel vii comparável àquela exibida por medicamentos clássicos usados para o combate à dor disponíveis na terapêutica.