Le procédé d’imprégnation par voie CO2 supercritique est une solution prometteuse pour préparer des implants polymère à libération contrôlée de médicaments.Ce travail a permis de comprendre l’influence des paramètres gouvernant ce procédé et de préciser dans quelle mesure ce procédé peut être utilisé pour préparer des implants polymères chargés en médicament. Pour ce faire, nous avons combiné les informations obtenues grâce aux techniques classiques de caractérisation de polymères et à un dispositif que nous avons développé basé sur la micro-spectroscopie FTIR haute pression in situ.Dans cette étude, des fils de suture de PLLA, PP and PET ont été imprégné avec deux anti-inflammatoires (aspirine et kétoprofène).Tout d’abord, l’évolution du comportement des systèmes binaires médicament/CO2 (solubilité et spéciation) et polymère/CO2 (quantité de CO2 adsorbé, gonflement de la matrice, évolution de la microstructure et des propriétés de tension du polymère) a été déterminé en fonction de la pression et de la température. Ensuite, le procédé d’imprégnation a été étudié. L’influence des conditions expérimentales sur le taux d’imprégnation a été déterminée et expliquée par la quantité de CO2 adsorbé, le gonflement de la matrice, la solubilité du médicament, l’évolution de la microstructure du polymère et aussi l’affinité médicament/polymère. La matrice de PLLA a pu être plus largement imprégnée (jusqu’à 32%) que celles de PP et PET (5% max). Enfin, l’influence des conditions d’imprégnation et de dépressurisation sur le relargage a été démontrée sur le système PLLA/Kétoprofène, la durée de relargage variant de 3jours à 3mois. / The scCO2 impregnation process is a promising alternative to other manufacturing process to prepare drug-eluting polymer implants.This work enabled to rationalize the influence of the key parameters governing this process and to determine in which extent this process can be used to prepare drug-eluting implants. We have combined the information obtained with traditional polymer characterization techniques and a newly characterization set-up we have developed that is based on in situ FTIR micro-spectroscopy. We have worked on the impregnation of sutures made of PLLA, PP and PET with two anti-inflammatory drugs namely ketoprofen and aspirin.Firstly, the thermodynamic behaviors of the systems drug/CO2 (solubility and speciation of the drug) and polymer/CO2 (CO2 sorption, polymer swelling, evolution of the polymer microstructure and of the tensile properties) were studied as a function of pressure and temperature. Then, the scCO2 impregnation process was investigated. The impact of the operational conditions on the drug loading (contact time, pressure, temperature and depressurization conditions) was explored and accounted regarding to the CO2 sorption, the2swelling, the drug solubility as well as the changes in the polymer microstructure with the experimental conditions and the presence of the drug. The drug/polymer affinity was also explored. The tensile properties of the impregnated fibers were also evaluated. PLLA was more impregnated (up to 32%) than PP and PET (up to 5%) in the investigated conditions. Finally, we have shown that the drug release can be tuned from 3 days to 3 months by varying the impregnation and depressurization conditions on the system PLLA/Ketoprofen.

Ce travail de thèse s'attache à identifier des plantes et/ou molécules à activités cytotoxique, antioxydante, anti-inflammatoire et antivirale ciblant le virus du chikungunya (CHIKV) dans le but de trouver des alternatives thérapeutiques vis-à-vis du stress oxydatif et de l'inflammation, mécanismes impliqués dans les maladies chroniques non transmissibles (diabète, obésité…), et de la maladie du chikungunya, maladie vectorielle réémergente. La première partie de ces travaux présente les résultats obtenus lors d'un criblage d'activités biologiques réalisé sur une sélection de dix-huit plantes endémiques et indigènes de La Réunion. Les activités ciblées ont été les activités cytotoxiques sur une lignée cellulaire humaine (cellules THP-1), les activités antioxydantes évaluées par un test in cellulo d'hémolyse et par quatre tests chimiques (TEAC/DPPH/FRAP/ORAC) ainsi qu'une évaluation de la teneur en composés phénoliques (test FOLIN) et les activités anti-inflammatoires testées sur des macrophages murins (cellules RAW-BlueTM). Les résultats obtenus ont permis de mettre, plus particulièrement, en évidence les activités de différents extraits : cytotoxique pour Carissa spinarum, antioxydantes pour Agarista buxifolia et Dryopteris wallichiana et anti-inflammatoire pour Stillingia lineata et Indigofera ammoxylum. La deuxième partie du travail est consacrée à l'étude phytochimique d'une espèce indigène de La Réunion, Stillingia lineata, choisie en raison des résultats obtenus lors de ce criblage biologique préliminaire et de ceux du programme Phytochik. Un fractionnement bioguidé par un test antiviral, réalisé sur des cellules Vero (cellules rénales de singe vert Cercopithecus aethiops) contaminées par le CHIKV, a conduit à l'isolement de trois macrocycles diterpéniques rares de type tonantzitlolone dont l'un présente une structure non caractérisée jusque-là, et d'un pimarane de structure nouvelle. La 4'-acétoxytonantzitlolone a été identifiée comme molécule candidate contre le CHIKV (CE50 = 7 μM). Des relations structure-activité ont pu être définies ; la présence d'un groupement oxygéné sur la chaîne latérale des tonantzitlolones semble jouer un rôle important sur la réponse antivirale de ces squelettes diterpéniques. / The aims of this PhD work were to identify plants and/or molecules with cytotoxic, antioxidant, anti-inflammatory or antiviral (chikungunya virus , CHIKV) activities in order to find therapeutic alternatives towards oxidative stress and inflammation, mechanisms involved in chronic noncommunicable diseases (diabetes, obesity ...), and chikungunya disease, reemerging vector-borne disease. The first part of this work presents the results obtained from a biological screening carried out on a selection of eighteen endemic and indigenous plants of La Réunion. The targeted activities were cytotoxicity on a human cell line (THP-1), antioxidant activities evaluated using an in cellulo hemolysis assay and four chemical tests (TEAC / DPPH / FRAP / ORAC) together with an evaluation of the content of phenolic compounds (FOLIN test) and anti-inflammatory activity tested in murine macrophages (RAW cells-BlueTM). The results allowed to highlight activities of different extracts in particular : cytotoxic for Carissa spinarum, antioxidant for Dryopteris wallichiana and Agarista buxifolia and anti-inflammatory for Stillingia lineata and Indigofera ammoxylum.The second part of this work is devoted to the phytochemical study of Stillingia lineata, an indigenous species of La Réunion chosen because of the results obtained in this preliminary biological screening and those carried out in Phytochik programme. Bioassay-guided fractionation performed on Vero cells (green monkey kidney cells Cercopithecus aethiops) infected with CHIKV led to the isolation of three rare macrocycle-type diterpenes called tonantzitlolone and a new pimarane. The 4'-acetoxytonantzitlolone was identified as a candidate molecule against CHIKV (EC50 = 7 μM). Structure-activity relationships have been defined, the presence of an oxygenated group on the side chain of tonantzitlolones seems to play an important role in the antiviral response of the diterpene skeleton.

Les plantes médicinales constituent une source inexhaustible de composés (des produits naturels - PN) utilisé en médecine pour la prévention et le traitement de diverses maladies. L'introduction de nouvelles technologies et méthodes dans le domaine de la chimie des produits naturels a permis le développement de méthodes ‘high throughput’ pour la détermination de la composition chimique des extraits de plantes, l'évaluation de leurs propriétés et l'exploration de leur potentiel en tant que candidats médicaments. Dernièrement, la métabolomique, une approche intégrée incorporant les avantages des technologies d'analyse moderne et la puissance de la bioinformatique s’est révélé un outil efficace dans la biologie des systèmes. En particulier, l'application de la métabolomique pour la découverte de nouveaux composés bioactifs constitue un domaine émergent dans la chimie des produits naturels. Dans ce contexte, le genre Acronychia de la famille des Rutaceae a été choisi sur la base de son usage en médecine traditionnelle pour ses propriétés antimicrobienne, antipyrétique, antispasmodique et anti-inflammatoire. Nombre de méthodes chromatographiques modernes, spectrométriques et spectroscopiques sont utilisées pour l'exploration de leur contenu en métabolites suivant trois axes principaux constituant les trois chapitres de cette thèse. En bref, le premier chapitre décrit l’étude phytochimique d’Acronychia pedunculata, l’identification des métabolites secondaires contenus dans cette espèce et l'évaluation de leurs propriétés biologiques. Le deuxième chapitre vise au développement de méthodes analytiques pour l'identification des dimères d’acétophénones (marqueurs chimiotaxonomiques du genre) et aux stratégies utilisées pour la déréplication de ces différents extraits et la caractérisation chimique des composés par UHPLC-HRMSn. Le troisième chapitre se concentre sur l'application de méthodologies métabolomique (RMN et LC-MS) pour l'analyse comparative (entre les différentes espèces, origines, organes), pour des études chimiotaxonomiques (entre les espèces) et pour la corrélation des composés contenus avec une activité pharmacologique. / Medicinal plants constitute an unfailing source of compounds (natural products – NPs) utilised in medicine for the prevention and treatment of various deceases. The introduction of new technologies and methods in the field of natural products chemistry enabled the development of high throughput methodologies for the chemical composition determination of plant extracts, evaluation of their properties and the exploration of their potentials as drug candidates. Lately, metabolomics, an integrated approach incorporating the advantages of modern analytical technologies and the power of bioinformatics has been proven an efficient tool in systems biology. In particular, the application of metabolomics for the discovery of new bioactive compounds constitutes an emerging field in natural products chemistry. In this context, Acronychia genus of Rutaceae family was selected based on its well-known traditional use as antimicrobial, antipyretic, antispasmodic and anti-inflammatory therapeutic agent. Modern chromatographic, spectrometric and spectroscopic methods were utilised for the exploration of their metabolite content following three basic axes constituting the three chapters of this thesis. Briefly, the first chapter describes the phytochemical investigation of Acronychia pedunculata, the identification of secondary metabolites contained in this species and evaluation of their biological properties. The second chapter refers to the development of analytical methods for the identification of acetophenones (chemotaxonomic markers of the genus) and to the dereplication strategies for the chemical characterisation of extracts by UHPLC-HRMSn. The third chapter focuses on the application of metabolomic methodologies (LC-MS & NMR) for comparative analysis (between different species, origins, organs), chemotaxonomic studies (between species) and compound-activity correlations.